黃世敬　張　穎　王聯(lián)生

(中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院中藥研發(fā)中心，北京，100053)

?

思路與方法

基于神經(jīng)血管單元的中醫(yī)藥抗抑郁靶向思考

黃世敬張穎王聯(lián)生

(中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院中藥研發(fā)中心，北京，100053)

摘要文章旨在探討抑郁癥神經(jīng)血管單元穩(wěn)態(tài)失衡的中醫(yī)藥干預思路。通過對抑郁癥神經(jīng)血管單元(NVU)穩(wěn)態(tài)變化的發(fā)病機制分析，將中醫(yī)理論和現(xiàn)代醫(yī)學研究成果相結合，提出氣血并治，神經(jīng)與血管兼顧；培元開郁，靶向神經(jīng)血管單元的總體思路。重點論述了抑郁癥神經(jīng)血管單元穩(wěn)態(tài)變化的關鍵環(huán)節(jié)，從而提出益氣化痰解郁，調血腦屏障，維護NVU微環(huán)境；培元活血治郁，建神經(jīng)血管耦聯(lián)，復NVU基本結構；固本解毒開郁，抗神經(jīng)炎癥反應，保護NVU組成元件。總之，靶向神經(jīng)血管單元，應充分體現(xiàn)中醫(yī)整體觀和辨證論治原則。

關鍵詞抑郁癥；神經(jīng)血管單元；中醫(yī)治法

抑郁癥是導致全球殘疾生活時間最長的第二大原因，大約1/3的抑郁癥患者在第一年內(nèi)嘗試兩個或兩個以上的常規(guī)抗抑郁藥物治療失敗。目前的證據(jù)表明，抑郁癥的病理生理機制是多因素的，包括遺傳、免疫、神經(jīng)遞質、氧化、炎癥及其相互作用等機制[1]。這些致病因素引起的情感神經(jīng)網(wǎng)絡結構與功能改變是其共同的病理環(huán)節(jié)。在這一病理環(huán)節(jié)中，神經(jīng)血管單元(Neurovascular Unit，NVU)失穩(wěn)態(tài)是其病理生理的關鍵[2]。NVU由神經(jīng)元、神經(jīng)膠質細胞(星形膠質細胞、小膠質細胞、少突膠質細胞)、腦微血管(內(nèi)皮細胞、周細胞[3]等)及細胞外基質組成。NVU是神經(jīng)膠質細胞和神經(jīng)元之間嚴控的、動態(tài)的、復雜的相互作用，以及內(nèi)皮依賴性腦血流量相關的神經(jīng)元活性耦合中心[4]。

抑郁癥在中醫(yī)學中屬情志疾病，相當于“郁證”“癲狂”“臟燥”“百合病”等病證。本病發(fā)病與體虛不足、氣血虧耗，氣機郁滯、痰瘀阻滯密切相關。病位在腦，分屬五臟。中醫(yī)藥治療抑郁癥強調整體調節(jié)和辨證論治。因此中醫(yī)藥抗抑郁療效機理亦多涉及多靶網(wǎng)絡調控。隨著抑郁癥NVU失穩(wěn)態(tài)發(fā)病機制研究的深入，為這種多靶網(wǎng)絡調控機制的中醫(yī)藥干預研究提供了可借鑒的模式。

1氣血并治，神經(jīng)與血管兼顧

大量流行病學數(shù)據(jù)表明，抑郁癥和血管疾病相互影響，密切相關[5]。如一項前瞻性隊列研究表明，重度抑郁癥或輕度抑郁障礙患者平均肱動脈血流量的相對攝取率顯著降低于非抑郁組，該參數(shù)降低表示血管內(nèi)皮功能較差。一項評估內(nèi)皮凋亡的研究，發(fā)現(xiàn)抑郁癥組比非抑郁組臍靜脈內(nèi)皮細胞的凋亡細胞核百分比顯著增加。血管內(nèi)皮功能障礙與抑郁癥關聯(lián)的流行學研究顯示，抑郁癥和血管內(nèi)皮細胞病理狀態(tài)之間呈強雙向關聯(lián)。一個涉及16 221例抑郁癥的最新薈萃分析發(fā)現(xiàn)，有血管疾病如伴糖尿病、心血管疾病和中風者，抑郁癥風險顯著高于沒有心血管疾病者；存在兩個或兩個以上經(jīng)典的血管疾病危險因素者中，比只有單個或沒有危險因素者更易發(fā)生抑郁癥。從相反方向評估這種相關性的薈萃分析結果表明，抑郁癥不僅是心血管疾病的獨立危險因素，而且引起心血管疾病的死亡率增加3倍[4,6]。

中醫(yī)認為，神以氣御，脈以血充，神(神經(jīng)所發(fā)揮的精神心理活動)與脈(脈管系統(tǒng))、氣與血在生理上依存互用，病理上相互影響，故云：“氣為血帥，血為氣母”。抑郁癥的發(fā)病與氣血神脈密切相關。因此，治療抑郁癥，用藥當氣血并治，神脈兼顧。1)益氣不忘養(yǎng)血，開郁寧神不忘活血通脈：因血液是維持正常情志疏泄功能的物質基礎，血虛是導致氣機郁滯的重要因素，氣機郁滯形成后又可加重血虛，二者相互影響。因此，培元益氣需助以補血調血，理氣開郁需輔以行血通滯。如逍遙散中配伍當歸、白芍。2)活血通絡當配益氣解郁：活血通絡是抑郁癥(尤其是血管性抑郁)的重要治法。抑郁癥患者多因血管疾病等病理而有血瘀阻滯，而長期的憂愁、郁悶，除了會引起氣機不暢外，又會加重血瘀的形成。因此活血通絡須配理氣寧神之品，即所謂治血先治氣。補陽還五湯、當歸補血湯重用黃芪、血府逐瘀湯用柴胡、桔梗即是此意[7]。

2培元開郁，靶向神血管單元

2.1益氣化痰解郁，調血腦屏障，維護NVU微環(huán)境血腦屏障是構成神經(jīng)血管單元的關鍵結構，具有保護大腦，限制有害的外周炎癥遞質(例如細胞因子、抗體)等的進入[8-9]。抑郁癥患者由于氧化應激、內(nèi)皮型一氧化氮合酶脫耦聯(lián)、內(nèi)皮細胞一氧化氮水平減少，出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能障礙。抑郁癥患者血腦屏障通透性過高，表現(xiàn)為腦脊液血清白蛋白比值升高以及P-糖蛋白改變，患者的血清、腦脊液與病理標本中，S100B蛋白(膠質細胞活化的標志物)和中炎性細胞因子水平升高。白蛋白和尿酸的腦脊液血清比值增加、腦電圖放緩，與抑郁癥自殺率呈正相關。抑郁癥患者P-糖蛋白(多藥外排轉運)功能或表達降低可增加血腦屏障對神經(jīng)毒性物質的通透性。慢性應激暴露和給予抗抑郁藥，可分別抑制和增強P-糖蛋白功能[4]。

因此，血腦屏障高滲透性是抑郁癥神經(jīng)血管單元功能障礙的主要特征之一，中藥靶向血腦屏障，應益氣固澀防治其固攝無力，化痰開郁杜絕其滲漏產(chǎn)生的病理產(chǎn)物形成的二次至損。因此，益氣固攝首選參芪之品，化痰可用遠志、茯苓、菖蒲之屬，成方如開心散、開心解郁方[10]等治療抑郁癥益氣化痰解郁均可參考。

2.2培元活血治郁，抗氧化應激，保護神經(jīng)血管耦聯(lián)神經(jīng)血管耦聯(lián)是神經(jīng)血管單元的主要結構，神經(jīng)血管功能障礙既可發(fā)生于原發(fā)性抑郁癥，又是血管性抑郁的主要病理特征。氧化應激是抑郁癥神經(jīng)血管解耦聯(lián)的主要原因，其形成機制主要與內(nèi)皮型一氧化氮合酶(Endothelial Nitric Oxide Synthase，eNOS)偶聯(lián)機制有關。一氧化氮(Nitric Oxide，NO)對血管內(nèi)皮細胞功能的保護和損害雙重作用，主要取決于是否內(nèi)皮細胞來源和濃度高低。腦內(nèi)NO合成由一氧化氮合酶亞型調節(jié)。在內(nèi)皮細胞和星形膠質細胞內(nèi)結構性表達的eNOS調節(jié)血管平滑肌張力，在神經(jīng)元內(nèi)表達的神經(jīng)型一氧化氮合酶(Neuronal Nitric Oxide Synthase，nNOS)調節(jié)神經(jīng)傳遞。發(fā)生在膠質細胞和炎癥細胞的誘導型一氧化氮合酶(Inducible Nitric Oxide Synthase，iNOS)通過病理性炎癥狀態(tài)如創(chuàng)傷后誘導。當由非內(nèi)皮細胞來源(如受nNOS，iNOS調節(jié)的)產(chǎn)生的O-2、NO，可損害血管內(nèi)皮細胞和破壞血腦屏障完整性。由eNOS調節(jié)的內(nèi)皮細胞NO，增加環(huán)磷酸鳥苷的細胞水平，能通過與內(nèi)皮依賴性血管擴張和抑制血小板聚集的機制，增加腦血流量。內(nèi)皮源性NO還可通過清除自由基，限制內(nèi)皮血管氧化應激損傷。內(nèi)皮細胞eNOS通過L-精氨酸氧化轉化為L-瓜氨酸，介導NO合成。eNOS的活性受多種因素包括Ca2+，精氨酸(eNOS基板)以及四氫生物蝶呤(Tetrahydrobiopterin，BH4)(eNOS輔因子)的內(nèi)皮水平調控。eNOS活性的下調能降低內(nèi)皮細胞NO水平，潛在造成腦血流量的降低，血小板聚集增加，這可能導致抑郁癥患者心血管疾病風險增加、氧化應激的增加和血管反應降低。在抑郁相關條件下，由于BH4氧化轉化成二氫生物蝶呤(Dihydrobiopterin，BH2)增加，BH4內(nèi)皮水平下降，導致eNOS脫偶聯(lián)，從而促進O-合成而非NO；O-與殘余NO反應形成過氧亞硝酸鹽陰離子(Peroxynitrite Anion，ONOO-)；ONOO-又進而氧化BH4，從而進一步降低其在正反饋循環(huán)的水平。因此，nNOS和iNOS表達上調和eNOS表達下調可加重神經(jīng)元損傷[4]。

神經(jīng)血管解耦聯(lián)是抑郁癥神經(jīng)血管單元失穩(wěn)態(tài)的又一病機關鍵。中藥靶向神經(jīng)血管耦聯(lián)，應培腎元、益精氣以充腦復神，養(yǎng)血活血，通絡復脈，一方面以提高抗氧化損傷能力，另一方面促進神經(jīng)血管再生和修復；同時，還應當通滯治郁防其損，促進自由基及代謝性產(chǎn)物的及時清除。培腎元，益精氣之品如黃精、生地、枸杞子、人參、黃芪等，養(yǎng)血通絡常用當歸、赤芍、丹參、地龍、葛根、川芎之品。成方可選地黃飲子、腎氣丸等培元補腎之方[8,11]，合用當歸補血湯、歸脾丸等[12]養(yǎng)血活血之劑治療抑郁癥，以期培元活血，通滯治郁。

2.3固本解毒開郁，抗炎癥反應，維護NVU組成元件在抑郁癥神經(jīng)源性炎癥反應會損傷神經(jīng)血管功能，增加血腦屏障通透性。抑郁癥患者的功能相關腦區(qū)(前額葉和扣帶皮層、杏仁核、海馬)星形膠質細胞減少，前額皮層的灰質星形膠質細胞足突水通道蛋白4(Aquaporin4，AQP4)的表達降低，持續(xù)性小膠質細胞激活和增殖(Microglial Activation and Proliferation，MAP)(有害的表型)。在最近的一項薈萃分析證實抑郁癥患者血清促炎細胞因子如白細胞介素6(Interleukin 6，IL-6)和腫瘤壞死因子α水平升高。MAP可以激活iNOS，增加活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)自由基的合成。MAP和炎性細胞因子可釋放和激活基質金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinases，MMPs)，破壞血腦屏障內(nèi)皮緊密連接蛋白和增加血腦屏障開放[13-14]。促炎性細胞因子如腫瘤壞死因子α(Tumor Necrosis Factor，TNFα)、IL-1β、干擾素γ(Interferon-gamma，IFNγ)，可通過誘導血腦屏障內(nèi)皮細胞管腔表面的細胞間黏附分子1(Intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)表達引起血腦屏障通透性增加。另外，在抑郁癥患者緩激肽發(fā)生變化。LPS誘導小鼠抑郁樣行為與緩激肽活性、緩激肽B1受體表達上調相關；選擇性緩激肽B1受體拮抗劑改善抑郁樣行為。緩激肽及其可誘導性B1和結構表達性B2受體的激活誘導炎癥反應，緩激肽激活可以增加星形膠質細胞核因子(Nuclear Factor，NF)-κB通路介導的IL-6的產(chǎn)生，增加ROS的產(chǎn)生，增加血腦屏障通透性。抑郁患者大腦和腦脊液研究發(fā)現(xiàn)其谷氨酸能亢進。肥大細胞含有高濃度的組胺和肝素，在下丘腦區(qū)肥大細胞豐富，肥大細胞的激活與抑郁癥相關。肥大細胞可引起炎性反應，釋放炎性物質，增加血腦屏障的通透性，促進門冬氨酸(N Methyl D Aspartate，NMDA)受體誘導的神經(jīng)元興奮性毒性[4,15]。

神經(jīng)炎癥反應是抑郁癥神經(jīng)血管單元失穩(wěn)態(tài)的重要病理環(huán)節(jié)。中藥靶向神經(jīng)炎癥反應，應補脾腎以固其本，提高神經(jīng)血管單元自穩(wěn)調節(jié)能力，解毒以防炎癥因子及代謝物之積聚，使毒化為形，通絡解郁，使炎癥因子及其代謝產(chǎn)物(痰、瘀、毒)去之有路。培補脾腎如黃芪、人參、浮小麥、大棗，解毒常用黃連、黃芩、梔子、牡丹皮、連翹、首烏藤等，配以理氣開郁之品，如柴胡、香附、枳實、厚樸、蘇葉、忍冬藤、合歡皮。成方如合甘麥大棗湯合黃連阿膠湯治療抑郁癥，其期固本解毒，活血通滯開郁[16]。

3結語

抑郁癥神經(jīng)血管單元失穩(wěn)態(tài)主要以血腦屏障通透性增高、神經(jīng)血管解耦聯(lián)及神經(jīng)炎癥反應等為特征。中藥治療抑郁癥強調辨證論治，以培元通滯為其基本治則。結合現(xiàn)代研究，針對抑郁癥不同的病理環(huán)節(jié)，合理用藥可提高療效。但是，抑郁癥中血腦屏障通透性過高和神經(jīng)血管解耦聯(lián)，引起的神經(jīng)血管單元功能障礙不僅涉及神經(jīng)元信號通路異常，更涉及神經(jīng)血管功能網(wǎng)絡的復雜調控[17-18]，因此中藥針對神經(jīng)血管單元的抗抑郁策略，不僅還需結合靶向經(jīng)典抗抑郁機制如單胺遞質、HPA軸及神經(jīng)免疫內(nèi)分泌的研究成果，還應結合神經(jīng)血管再生、自噬與凋亡調控、表觀遺傳干預等的最新研究進展，充分體現(xiàn)中醫(yī)整體觀與辨證論治特色。

參考文獻

[1]M?e M，Armulik A，Betsholtz C.Getting to know the cast-cellular interactions and signaling at the neurovascular unit[J].Curr Pharm Des，2011,17(26):2750-2754.

[2]Del ZGJ.Toward the neurovascular unit.A journey in clinical translation：2012 Thomas Willis Lecture[J].Stroke，2013,44(1):263-269.

[3]Sá-Pereira I，Brites D，Brito MA.Neurovascular unit：a focus on pericytes[J].Mol Neurobiol，2012,45(2):327-347.

[4]Najjar S，Pearlman D M，Devinsky O，et al.Neurovascular unit dysfunction with blood-brain barrier hyperpermeability contributes to major depressive disorder：a review of clinical and experimental evidence[J].Journal of Neuroinflammation，2013(10):142.

[5]黃世敬,張穎,陳宇霞.老年抑郁癥的干預方法進展[J].中國老年學雜志,2014,34(14):4071-4072.

[6]譚賽，雷小明，王彥云，等.基于慢性缺血應激建立血管性抑郁癥動物模型[J].首都醫(yī)科大學學報,2016,37(2):196-202.

[7]黃世敬,王永炎.培元開郁法治療血管性抑郁癥用藥規(guī)律探討[J].中國實驗方劑學雜志,2012,18(10):313-315.

[8]Vandenhaute E，Dehouck L，Boucau MC，et al.Modelling the neurovascular unit and the blood-brain barrier with the unique function of pericytes[J].Curr Neurovasc Res，2011,8(4):258-269.

[9]Willis CL.Glia-induced reversible disruption of blood-brain barrier integrity and neuropathological response of the neurovascular unit[J].Toxicol Pathol，2011，39(1):172-185.

[10] Huang SJ,Zhang XH,Wang YY,et al.Effect of Kaixin Jieyu Decoction on the Behavior and Monoamines Neurotransmitter and 5-HT Receptor subtypes expression in the Brain of Rats with Depression[J].Chinese Journal of Integrative Medicine,2014,20(4)：280-285.

[11]黃宏敏.地黃飲子合四逆散治療中風后抑郁癥38例[J].遼寧中醫(yī)雜志,2008,35(6):890-891.

[12]胡杰一,胡藝楊.歸脾丸對抑郁癥的輔助治療作用臨床研究[J].中國民康醫(yī)學,2010,22(2):142.

[13]Drewes LR.Making connexons in the neurovascular unit[J].J Cereb Blood Flow Metab,2012,32(8):1455-1456.

[14]Vivien D，Gauberti M，Montagne A，et al.Impact of tissue plasminogen activator on the neurovascular unit：from clinical data to experimental evidence[J].J Cereb Blood Flow Metab，2011,31(11):2119-2134.

[15]Xing C，Hayakawa K，Lok J，et al.Injury and repair in the neurovascular unit[J].Neurol Res，2012,34(4):325-330.

[16]徐國祥.黃連阿膠湯加減治療抑郁癥38例小結[J].時珍國醫(yī)國藥,2000,11(1):74.

[17]Murugesan N，Demarest TG，Madri JA，et al.Brain regional angiogenic potential at the neurovascular unit during normal aging[J].Neurobiol Aging，2012,33(5):1004.e1-16.

[18]Sestini S，Castagnoli A，Mansi L.The new FDG brain revolution：the neurovascular unit and the default network[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging，2010，37(5):913-916.

(2015-11-13收稿責任編輯：張文婷)

Discussion on the Anti-depression Target of TCM Herbs Based on Neurovascular Unit

Huang Shijing,Zhang Ying,Wang Liansheng

(Guang'anmenHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100053,China)

AbstractThis paper aims to investigate the TCM intervention in the imbalance of neurovascular unit (NVU) homeostasis in depression patients.Through the analysis of the pathogenesis of homeostasis changes of the NVU in depression and combination of TCM theory and modern medical researches,this paper proposed the general intervention ideas:simultaneous treatment of qi and blood,simultaneous consideration of both nerves and blood vessels and benefiting the original qi and relieving stagnation then target to the NVU.Focused on the key links of the NVU homeostasis changes in depression,this paper suggested to tonify qi and reduce phlegm to treat depression,adjust the blood brain barrier to maintain the NVU micro-environment,reinforce the vital essence and activate blood to treat depression,build the neural vascular coupling to reconstruct NVU basic structure,consolidate the constitution and detoxicate to relieve depression,resist nerve inflammation to protect the NVU components.In conclusion,the target to the NVU should sufficiently manifest the principle of the holistic and differential treatment of TCM.

Key WordsDepression; Neurovascular unit; TCM therapy

基金項目：國家自然科學基金項目(編號：81573790;81072801)；北京市科技計劃(編號：Z141100002214014、Z161100001816013)；中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務費專項(編號：ZZ0708076)

通信作者：黃世敬(1964.10—)，男，博士，主任醫(yī)師，研究員，博士研究生導師，中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院中藥研發(fā)中心主任，研究方向：中醫(yī)腦病、心腦血管疾病及抑郁癥的臨床與基礎研究，E-mail:gamhsj@126.com

中圖分類號：R2-03

文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.06.043