解放軍第三零二醫(yī)院（100039）謝進(jìn) 馮飛飛 于珊珊 潘一敏 何惠芳

藥品說明書包含藥品有效性、安全性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、信息和結(jié)論，在臨床藥物治療過程中發(fā)揮著不可或缺的作用，是指導(dǎo)臨床醫(yī)師開具處方、安全合理使用藥物的重要依據(jù)。

美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會將超藥品說明書用藥(unlicensed uses, off-label uses,unlabeled uses)定義為臨床使用藥品的適應(yīng)證、給藥方法或用藥劑量不在具有法律效力的說明書之內(nèi)，包括年齡、給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證或給藥途徑等與藥品說明書中的用法不符的情況，又稱超范圍用藥、藥品未注冊用藥或藥品說明書之外的用法[1]。超藥品說明書用藥通常是經(jīng)過廣泛研究、已有大量文獻(xiàn)報道的用法。

目前在臨床治療中常常出現(xiàn)醫(yī)師所開具處方超出藥品說明書中規(guī)定的適應(yīng)證、用法用量等現(xiàn)象，由此引發(fā)了一系列問題。本文擬就我院超說明書用藥情況進(jìn)行分析，以促進(jìn)合理用藥。

1 資料與方法

從我院臨床藥學(xué)工作站系統(tǒng)收集2014年1月～6月住院患者的不合理用藥醫(yī)囑，結(jié)合醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）和臨床實際情況，對超說明書用藥情況進(jìn)行分析。

2 超說明書用藥情況分析

2.1 葡萄糖酸鋅片用法用量超常規(guī)劑量 葡萄糖酸鋅片（75mg）用法用量：說明書為每次1片，每日3次，醫(yī)囑為每次5片，每日2次。治療肝豆?fàn)詈俗冃裕罁?jù)2012歐洲肝臟研究會肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson病)的診治指南，以鋅元素計，成人150mg，每日3次。兒童（體重小于50kg）75mg，每日3次。

肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson disease，WD)是一種與銅代謝障礙相關(guān)的常染色體隱性遺傳病，常見表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)損害、慢性肝病、和精神障礙。成年人多數(shù)以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)，且以神經(jīng)精神癥狀為主要表現(xiàn)者的平均發(fā)病年齡高于以肝損害為主要表現(xiàn)者。兒童期發(fā)病者較常見的是肝臟損傷。

目前青霉胺仍被認(rèn)為是治療WD最有效的口服藥物，有研究表明小劑量青霉胺與大劑量鋅制劑聯(lián)合應(yīng)用，解決了青霉胺不宜用于治療以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)的患者的難題[2]。

鋅制劑可誘導(dǎo)腸道黏膜上皮細(xì)胞和肝臟金屬硫蛋白合成增加，金屬硫蛋白對銅有較高的親和力，腸道上皮細(xì)胞金屬硫蛋白增加可阻止腸道黏膜絨毛上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)銅入血。肝臟中增加的金屬硫蛋白可與銅結(jié)合成為非毒性狀態(tài)。鋅鹽與青霉胺相比，其不良反應(yīng)較少，因長期治療首選鋅制劑。近年來鋅鹽治療本病的報道日漸增多?？傮w的特點(diǎn)是發(fā)揮作用慢，大概需要6個月，但不良反應(yīng)相對較少[3]。

2.2 維生素B6片大劑量口服用于回乳 維生素B6片說明書用法用量成人一日10～20mg，兒童5～10mg。醫(yī)囑為每次200mg，每天3次，用于產(chǎn)婦回乳。

對于引產(chǎn)后、要求中止哺乳及產(chǎn)后不宜哺乳的婦女，傳統(tǒng)的方法是口服或肌肉注射雌激素回乳，但是由于該藥副作用多，患者不易接受。對220例要求斷乳及產(chǎn)后不宜哺乳、引產(chǎn)后婦女采用維生素B6片口服，每次口服200mg，每片10mg，每天3次，效果明顯，3d后乳汁即停止分泌，回乳成功率達(dá)100%[4]。

維生素B6回乳的作用機(jī)制可能是在氨基轉(zhuǎn)移及脫羧中起著輔酶作用，增加下丘腦多巴向多巴胺的轉(zhuǎn)化率，多巴胺可能是催乳素抑制因子[5]。

2.3 注射用胸腺法新的用法用量超常規(guī)劑量 注射用胸腺法新說明書用法用量每次1.6mg，每周2次，3～4d一次。醫(yī)囑為每次1.6mg，隔日一次，用于成人免疫力低。醫(yī)囑用藥頻率高于說明書用法。

胸腺法新是一種細(xì)胞免疫增強(qiáng)劑，可促進(jìn)T細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的分化與成熟，并可促進(jìn)病毒感染細(xì)胞表達(dá)病毒抗原，有利于HBV感染的清除[6]。張宇明[6]等應(yīng)用胸腺法新聯(lián)合重組人干擾素α-2b治療慢性乙型肝炎，胸腺法新1.6mg，前4d，1次/d，皮下注射，之后每周2次，連續(xù)用6個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)重組人干擾素α-2b聯(lián)合胸腺法新治療慢性乙型肝炎具有抑制乙肝病毒復(fù)制和改善肝功能等功效，兩者聯(lián)合應(yīng)用可作為治療慢性乙型肝炎的一種治療方案，值得在臨床推廣。

2.4 鹽酸氨溴索注射液用法用量超常規(guī)劑量 鹽酸氨溴索注射液說明書用法用量是成人及12歲以上兒童，每天2～3次，每次15mg，慢速靜脈輸注，嚴(yán)重病例可以增至每次30mg。醫(yī)囑為每次30mg，每日4次，用于手術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)防性治療。

鹽酸氨溴索屬于多糖纖維分解劑，能分解糖蛋白的多糖纖維部分，使其斷裂致痰液黏稠度降低，并可增加支氣管腺體的分泌，刺激肺泡表面活性物質(zhì)生成，增加漿液腺的分泌，以利于支氣管上皮的修復(fù)，改善纖毛上皮黏液層的運(yùn)輸功能，同時可使抗菌藥物進(jìn)一步滲入痰液中，使痰液稀釋，易于咳出。

近年來，大劑量鹽酸氨溴索的主要研究開始集中于大型手術(shù)前、后預(yù)防肺部的并發(fā)癥。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，對需行上腹部或胸部手術(shù)的高?；颊?，術(shù)前給予大劑量氨溴索（1g?d－1）干預(yù)的確能減少急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和其他肺部并發(fā)癥的發(fā)生。因此，鹽酸氨溴索有望成為高危患者外科術(shù)前常規(guī)用藥[7]。

鹽酸氨溴索的促進(jìn)肺部活性物質(zhì)生成及抗氧化的作用必須要達(dá)到一定的血藥濃度（50～100μmol?L－1）[8]后才能顯現(xiàn)，并且呈劑量依賴性，大劑量鹽酸氨溴索還可以通過阻斷磷脂酶抑制巨噬細(xì)胞膜的鈣離子通道減輕肺氧化損傷。這可能是大劑量應(yīng)用鹽酸氨溴索時可以發(fā)揮明顯肺保護(hù)功能的主要原因，但具體作用的分子生理機(jī)制仍不清楚，仍需要進(jìn)一步研究闡明。

另外，鹽酸氨溴索應(yīng)用于預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥時的使用劑量及給藥時間無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，給藥劑量從30mg?d－1到1000mg?d－1不等，使用依據(jù)不充分。國內(nèi)外關(guān)于鹽酸氨溴索使用劑量的研究結(jié)果并不統(tǒng)一，也有許多大劑量應(yīng)用鹽酸氨溴索時并未顯示出更好治療結(jié)果的相反報道。因此鹽酸氨溴索超說明書用法用量以外的使用需慎重對待，在無規(guī)范指南指導(dǎo)下的應(yīng)用更應(yīng)參照大量的權(quán)威文獻(xiàn)報道并密切關(guān)注、嚴(yán)格論證[9]。

2.5 云南白藥膠囊用法用量超常規(guī)劑量云南白藥膠囊說明書推薦用法用量每次0.25～0.5g，每日4次，醫(yī)囑為每次0.5g，每日6次，用于上消化道出血。

上消化道出血是門脈高壓的常見并發(fā)癥，病死率達(dá)22%～84%[10]。當(dāng)門靜脈壓力增高后，使食管下端靜脈及胃底靜脈曲張，又由于有肝功能損害導(dǎo)致凝血機(jī)能障礙，出血多不易停止，臨床表現(xiàn)常為嘔血和柏油樣便等上消化道出血癥狀。上消化道出血是肝炎肝硬化患者致死的主要原因之一。積極的內(nèi)科治療是極其關(guān)鍵的。

云南白藥對于多種出血性癥狀有明顯的治療效果，能夠加速止血、縮短病程。其藥理作用主要是縮短凝血時間和出血時間，云南白藥能使凝血酶原時間縮短，增加凝血酶原的含量，并能誘導(dǎo)血小板的聚集和釋放[11]。

吳裕文[12]等采用云南白藥聯(lián)合生長抑素治療上消化道大出血。根據(jù)患者的實際情況，每間隔4～6小時將劑量為0.1g的云南白藥粉加水調(diào)制為稠糊狀，口服，如患者口服有困難則通過胃管注入給藥，直到出血停止。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對急性上消化道大出血患者使用生長抑素聯(lián)合云南白藥進(jìn)行治療有著突出的臨床效果，值得臨床推廣。

許秋霞[13]等采用云南白藥混合冰生理鹽水輔助治療上消化道出血。取云南白藥膠囊10粒，棄去膠囊外衣，與冰生理鹽水100ml充分溶解后由胃管內(nèi)注入。一般每1～2h一次，每次30ml，直至出血停止。胃管內(nèi)注入云南白藥冰生理鹽水，止血迅速，療效確切，可縮短出血時間，減少出血量，且在臨床應(yīng)用過程中，未發(fā)現(xiàn)有副作用，是治療消化道出血簡單、方便、安全、有效的方法和藥物之一。

2.6 利可君片用法用量超常規(guī)劑量 利可君片說明書推薦用法用量每次20mg，每日3次，醫(yī)囑為每次40mg，每日3次，用于降低外周血細(xì)胞分布異常的不良反應(yīng)。

張鴻飛[14]等研究慢乙肝患者使用聚乙二醇a干擾素和a干擾素治療期間應(yīng)用利可君治療是否降低外周血細(xì)胞分布異常及提高患者的抗病毒的應(yīng)答率。加用利可君片20～60mg/次，1～3次/d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用利可君后可減少干擾素治療過程中出現(xiàn)的血小板下降的趨勢。

利可君為半胱氨酸的衍生物，口服后在十二指腸與蛋白結(jié)合成可溶性物質(zhì)迅速被腸所吸收。利可君是促進(jìn)白細(xì)胞增生良藥，在預(yù)防和治療白細(xì)胞和血小板減少癥有一定的療效。

3 結(jié)論

藥物的應(yīng)用在臨床實踐中不斷發(fā)展，新的用藥指南和專家共識不斷出現(xiàn)，但是由于藥品說明書更新較慢，無法反映最新的學(xué)術(shù)進(jìn)展，使臨床超說明書用藥已經(jīng)不可避免。對此，我國目前尚無明確立法和統(tǒng)一的管理。僅廣東藥學(xué)會于2010年3月發(fā)布了《藥品未注冊用法專家共識》，但學(xué)會發(fā)布的專家共識或治療指南仍然不具備法律效力。

FDA于1982年表明了“藥品說明書之外用法”的立場，表示“不強(qiáng)迫醫(yī)師必須完全遵守官方批準(zhǔn)的藥品說明書用法”，若為了患者利益，無欺騙行為，有專家意見或臨床對照研究支持，那么“藥品說明書之外的用法”則是合理的。美國醫(yī)院藥師協(xié)會于1992年也發(fā)表了聲明，指出“說明書之外的用法”在很多情況下代表了患者最需要的治療方式，認(rèn)為“醫(yī)生治療措施的決定應(yīng)與患者需要一致”，否則，患者獲得治療的權(quán)利將被限制。

為了規(guī)范我院超說明書用藥行為，本文結(jié)合我院2014年上半年超說明書用藥情況，查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料和指南，進(jìn)行用藥合理性分析，為我院規(guī)范化管理超說明書用藥提供參考。醫(yī)師在使用超藥品說明書用法時，應(yīng)告知患者治療步驟、預(yù)后情況及可能出現(xiàn)的危險，此時應(yīng)該讓患者簽署知情同意書。