李曉勇　劉易林　陽時桃（粵北人民醫(yī)院韶關(guān)512026）

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頭孢哌酮鈉舒巴坦聯(lián)合多西環(huán)素治療醫(yī)院獲得性泛耐藥鮑曼不動桿菌肺炎臨床對照試驗

李曉勇劉易林陽時桃（粵北人民醫(yī)院韶關(guān)512026）

摘要：目的：評價頭孢哌酮鈉舒巴坦聯(lián)合多西環(huán)素治療醫(yī)院獲得性泛耐藥鮑曼不動桿菌（XDRAB）肺炎的安全性及有效性。方法：采用前瞻性隨機對照研究，將符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機分為兩組：對照組沿用原抗感染方案繼續(xù)治療，實驗組改用頭孢哌酮鈉舒巴坦及多西環(huán)素聯(lián)合方案抗感染。收集治療中及結(jié)束時資料。評價臨床療效及微生物學(xué)療效，記錄不良反應(yīng)。結(jié)果：31例患者納入研究，年齡（65.3±13.3）歲，男性19例，女性12例，基線APACHEⅡ評分（16.5±4.7）分，實驗組與對照組治療XDRAB肺炎有效率為68.8%和53.3%，細(xì)菌清除率為56.3%和46.7%。結(jié)論：頭孢哌酮鈉舒巴坦聯(lián)合多西環(huán)素治療XDRAB肺炎有一定的臨床療效，對感染較輕的患者，不更改抗生素加強支持治療也有一定療效。

關(guān)鍵詞：鮑曼不動桿菌院內(nèi)感染頭孢哌酮鈉舒巴坦多西環(huán)素

1　對象與方法

1.1研究對象

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)納入2014年1～12月粵北人民醫(yī)院icu診斷為泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染患者，滿足以下條件：①機械通氣患者；②痰培養(yǎng)鮑曼不動桿菌陽性藥敏實驗結(jié)果顯示僅對多粘菌素及替加環(huán)素敏感；③根據(jù)醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南[1]，診斷醫(yī)院獲得性肺炎；④臨床肺感染評分（CPRS）≥6分；⑤降鈣素原＞0.5pg/L；⑥伴有全身炎癥反應(yīng)綜合征；⑦所有患者正在進(jìn)行抗感染治療。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①β內(nèi)酰胺類藥物過敏者；②年齡小于18周歲；③妊娠；④免疫功能低下:例如接受激素沖擊治療，化療者非感染因素，導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏等；⑤合并真菌感染正在使用抗真菌藥物治療。

1.1.3本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者家屬知情同意。

1.2實驗方法

1.2.1設(shè)計方案：對于納入研究的病例進(jìn)行隨機分組，實驗組采取頭孢哌酮鈉舒巴坦+多西環(huán)素治療（應(yīng)用劑量頭孢哌酮鈉舒巴坦3g，tid，患者伴有腎功能不全根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。多西環(huán)素0.2g qd）。對照組繼續(xù)原抗感染方案不做調(diào)整，實驗組及對照組均同時進(jìn)行輔助治療，例如維持水電解質(zhì)平衡；營養(yǎng)支持；免疫治療（應(yīng)用免疫球蛋白，新鮮血漿，免疫增強劑等）。

1.2.2療效判斷：按衛(wèi)生部1993年頒布的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》分為痊愈、顯效、進(jìn)步、無效。痊愈+顯效合計為有效。

1.2.3資料收集和療效評價：記錄年齡、性別、影響感染治療的基礎(chǔ)疾病，是否有感染性休克，進(jìn)行慢性健康狀態(tài)評分，分別在入選當(dāng)天、72h、7d時完成痰標(biāo)本培養(yǎng)微生物學(xué)檢測，胸部平片、血常規(guī)，凝血功能、肝腎功能，降鈣素原檢測。痰標(biāo)本均經(jīng)氣管插管獲得，進(jìn)行涂片以半定量培養(yǎng)（按照衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》[2]。

1.2.4痰培養(yǎng)監(jiān)測方法：檢測均由粵北人民醫(yī)院檢驗科完成，對合格痰標(biāo)本[白細(xì)胞＞25個/低倍鏡視野，上皮細(xì)胞＜10個/低倍鏡視野]按照實驗室規(guī)范接種并進(jìn)行半定量培養(yǎng)，藥敏實驗采用瓊脂擴散法，檢驗結(jié)果按NCCLS（美國臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)化委員會）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行結(jié)果判斷。

焊接結(jié)果：試驗焊縫完成48h后，檢測焊縫表面，均無裂紋產(chǎn)生。然后解剖磨制斷面，用40倍放大鏡觀測斷面裂紋，板厚32mm的鋼板不預(yù)熱，板厚50mm的鋼板預(yù)熱80℃均無裂紋產(chǎn)生。斜Y坡口焊接裂紋試驗結(jié)果如表6所示。

1.2.5統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件包，計量數(shù)據(jù)以（±s）表示，自身比較采用配對t檢驗，獨立樣本t檢驗用于兩組比較，定性資料采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1資料分析：共有31例納入研究，實驗組16例，對照組15例。平均年齡（65.3±13.3）歲，男性19例，女性12例，其中COPD16例，感染性休克5例，23例入選前使用廣譜抗生素＞5d，APACHEⅡ評分（16.5±4.7）分（見表1）。

2.2療效比較：實驗組16例，臨床有效率68.8%（11/16），微生物學(xué)清除率56.3%（9/16），對照組15例，臨床有效率53.3%（8/ 15），微生物學(xué)清除率46.7%（7/15）。統(tǒng)計結(jié)果顯示兩者差異不顯著（P＞0.05）。

表1　基線資料

表2　治療效果

2.3不良反應(yīng)：31例中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3　討論

鮑曼不動桿菌普遍存在于自然環(huán)境中，醫(yī)院環(huán)境中也廣泛存在，是條件致病菌[3]。近年來研究者發(fā)現(xiàn)鮑曼不動桿菌具有快速獲得和傳播耐藥性的能力，這使得多重耐藥、廣泛耐藥、甚至全耐藥鮑曼不動桿菌逐年增多，成為全世界抗感染領(lǐng)域的難題，。泛耐藥鮑曼不動桿菌（Extensively Drug Resistant A.baumannii，XDRAB）是指僅對替加環(huán)素和/或多黏菌素等1～2種潛在有抗不動桿菌活性的藥物敏感的菌株[4]。

在世界范圍內(nèi)鮑曼不動桿菌耐藥情況日趨嚴(yán)重。如何選擇有效的抗感染藥物成為國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點，國外研究發(fā)現(xiàn)多黏菌素E的耐藥性最低[5，6]；國內(nèi)有研究提示其耐藥率為10.8%[7]，與國外研究相符，其次為替加環(huán)素，但是在我國多黏菌素E針并沒有被國家批準(zhǔn)引進(jìn)，替加環(huán)素臨床應(yīng)用也較少，耐藥性較低且臨床常用的是頭孢哌酮/舒巴坦。2011年中國CHINET監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示不動桿菌對頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率為39.1%，碳青霉烯類、頭孢菌素、氟喹諾酮類、氨基糖苷類等耐藥率均在50%以上[8]。

對于泛耐藥鮑曼不動桿菌的抗感染治療，目前認(rèn)為對于XDRAB或PDRAB感染需采用聯(lián)合用藥[9，10]；適當(dāng)增加用藥劑量。選擇較長療程，注意不同感染部位藥物濃度的變化，并根據(jù)PK/PD理論制定合適的給藥方案，也有學(xué)者認(rèn)為對于鮑曼不動桿菌的治療應(yīng)著重臨床病情的改善，不要只注意細(xì)菌學(xué)的清除[11]。目前從國內(nèi)外文獻(xiàn)看，常采用的聯(lián)合方案主要有以舒巴坦及其復(fù)合制劑為基礎(chǔ)聯(lián)合米諾環(huán)素（或多西環(huán)素）或氨基糖苷類等[12]；各種聯(lián)合用藥目前為止只有非對照的小樣本的病例研究，均缺乏前瞻性臨床對照研究驗證其有效性。頭孢哌酮鈉舒巴坦聯(lián)合多西環(huán)素作為國內(nèi)最常采用的方案之一，有效性及安全性有待有力的證據(jù)加以驗證。

由于肺部是ICU重癥患者鮑曼不動桿菌最常見感染部位，尤其在長期使用廣譜抗生素及呼吸機通氣患者當(dāng)中，因此本研究的研究范圍限定于使用呼吸機的肺部感染患者。使研究結(jié)果更有針對性。為減少痰標(biāo)本污染造成的誤診，本研究均限定經(jīng)氣管插管或氣管切開套管留取標(biāo)本，最大限度降低污染對實驗結(jié)果的影響。由于廣泛耐藥，無法通過藥敏選擇抗生素，有研究者臨床中采用僅憑經(jīng)驗用藥甚至停用抗生素的方法應(yīng)對[13]。故本研究對照組也采用相似治療方案。

從研究結(jié)果來看。實驗組有較高臨床有效率及細(xì)菌清除率。這與國內(nèi)的一些類似研究一致[1]。考慮原因為β內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦對不動桿菌屬細(xì)菌具有抗菌作用，含舒巴坦的復(fù)合制劑對不動桿菌具良好的抗菌活性，統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果顯示試驗組與對照組無明顯差異。在本研究中。共有3例死亡，死亡病例中，納入研究前均伴有感染性休克。APACHEⅡ評分均超過30分。值得一提的是對照組臨床有效率也達(dá)到50%以上，在沒有更換抗生素的情況下，仍有多數(shù)患者病情好轉(zhuǎn)，細(xì)菌清除。分析這一現(xiàn)象的原因，對于感染控制，使用抗生素并不是治療的全部，一般支持治療，提高患者免疫力，增加營養(yǎng)支持，注重呼吸道管理，痰液引流對感染控制同樣重要。這與國內(nèi)相關(guān)研究一致[16]。另外單純痰培養(yǎng)鮑曼不動桿菌，也可能是細(xì)菌定植的結(jié)果。尤其是使用了超廣譜的抗生素。同時由于建立了人工氣道，需經(jīng)常進(jìn)行吸痰護理，明顯增加了外界鮑曼不動桿菌污染氣道造成細(xì)菌定植風(fēng)險，從而增加細(xì)菌檢出率，由于目前臨床中判定是細(xì)菌定植還是感染仍很困難，若在前期使用抗生素有效，更換抗生素應(yīng)該慎重。鮑曼不動桿菌致病力弱，細(xì)菌毒力低，屬條件致病菌，單純追求對鮑曼不動桿菌的清除，忽略可能存在其他毒力更強的細(xì)菌混合感染，可能造成感染控制失敗。本研究認(rèn)為，單純依靠痰培養(yǎng)指導(dǎo)抗生素應(yīng)用是片面的。應(yīng)該綜合各方面的因素綜合判斷。對輕癥患者，由于細(xì)菌藥敏實驗無法活動敏感的抗生素，若患者感染不重，或者在前期使用抗生素情況下感染指標(biāo)有好轉(zhuǎn)，可暫不更換抗生素。臨床癥狀沒有改善，前期抗感染方案效果不佳，及時更換抗生素。綜合國內(nèi)外的相關(guān)研究，選擇頭孢哌酮鈉舒巴坦聯(lián)合多西環(huán)素可能是有益的。

本研究也存在不足之處，首先研究例數(shù)偏少，需要今后研究補充。對于影響感染清除的基礎(chǔ)疾病，例如COPD、慢性肺間質(zhì)纖維化及患者免疫抑制情況，如合并嚴(yán)重糖尿病，尿毒癥，免疫抑制劑使用等以及感染的嚴(yán)重程度未進(jìn)行分組研究。還有尋找更加準(zhǔn)確的診斷感染與定植的指標(biāo)，進(jìn)一步提高病例選擇的準(zhǔn)確性。

總之，頭孢哌酮鈉舒巴坦聯(lián)合多西環(huán)素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染有一定療效，但對于感染不重或經(jīng)前期抗感染有效的病例，不宜僅通過痰培養(yǎng)結(jié)果輕易改變原抗感染方案。

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Com parative study on cefoperazone-sulbactam combine w ith doxycycline in the treatment of extensively drug resistant Acinetobacter Acinetobacter baumanniipneumonia

Li Xiaoyong Liu Yilin Yang Shitao（Yue Beipeople’s Hospital，Shaoguan 512026，China）

Abstract：Objective：To evaluate the efficacy and safety of cefoperazone-sulbactam combine with doxycycline on extensively drug resistant Acinetobacter baumannii infections in critically ill patients.Methods：A prospective randomized controlled clinical study was performed between patients divided into the experimental group and the controlled group,all in conference with the inclusion and exclusion dimensions,which compares the effects of cefoperazone-sulbactam plus doxycycline with the antibiotics with were useing currently.The clinical and bacteriological efficacy and safety were compared between the experimental group and the control group. Results：Among them，31 patientswere evaluanted，There were 19males and 12 femaleswith amean age of（65.3±13.3）years，the acute Physiology and Chronic Health Evaluation（APACHEⅡ）score was（16.5±4.7）.The overall effective rate of the experimental group and the control group.was 68.8%and 53.3%resoectively，themicrobioligical clearance rate of the groupswere 56.3%and 46.7%resoectively. Conclusions：The combined regimen of cefoperazone-sulbactam and doxycycline is efficacious in the treatment of infections caused by XDRAB.for the slight Infected patients,strengthening the supportive therapy without changing the antibiotics also has acertain effects

Key words：Acinetobacter baumannii Nosocomial Infections Cefoperazone-sulbactam Doxycyclin

中圖分類號：R978.1+1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

文章編號：1672-8351（2016）01-0116-03