北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院（102300）陶麗源 張麗超 李健 馬輝

頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉為三代頭孢聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑，臨床上可用于許多革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌的感染。由于該類藥物具備了廣譜抗菌藥物以及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的雙重特征，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。藥物熱發(fā)生率最高的藥物是抗菌藥物，下面簡(jiǎn)述并分析討論一例頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉致藥物熱的確診病歷，探討藥物熱的診斷要點(diǎn)、臨床特征及處理原則，為臨床醫(yī)師準(zhǔn)確診斷藥物熱，正確處理藥物熱提供參考及注意事項(xiàng)。

1 病歷摘要

1.1 病史資料患者，男，77歲，主因“咳喘加重伴胸痛3天，發(fā)熱1天”于2015年7月25日收入我院。入院查體：體溫：38.6℃，脈搏：82次/分，呼吸：23次/分，血壓：13.30/7.98kPa。雙肺呼吸音粗，可聞及散在干濕性啰音。既往史：“II期煤工塵肺”診斷史20多年；2014年10月診斷右側(cè)支氣管肺癌鱗癌（T2N0MX），無藥物過敏史。診斷：①煤工塵肺合并感染；②右側(cè)支氣管肺癌鱗癌（T2N0Mx）

1.2 治療過程 患者入院后頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉皮試陰性，給予該藥抗感染，甲潑尼龍琥珀酸鈉解痙平喘，以及祛痰、抗腫瘤的輔助治療。入院后患者體溫恢復(fù)正常，但訴咳喘癥狀未見減輕，并出現(xiàn)黃痰，7月29日復(fù)查血常規(guī)，WBC9.7×109/L↑，N%72.1%，白細(xì)胞偏高，停用頭孢噻肟舒巴坦鈉，換用美羅培南0.5g，q8h加強(qiáng)抗感染治療14天，咳喘減輕，8月11日將美羅培南更換回頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉抗感染，換藥當(dāng)天患者又出現(xiàn)發(fā)熱，最高38.5℃，8月13日，即入院第20天行氬氦刀減瘤手術(shù)，術(shù)后咳出黑色分泌物并再次出現(xiàn)發(fā)熱，午后為著，最高39℃，伴寒戰(zhàn)。主管醫(yī)師考慮發(fā)熱原因與其手術(shù)對(duì)腫瘤組織的破壞而導(dǎo)致吸收熱有關(guān)。但觀察3天后患者體溫未見明顯下降，復(fù)查胸部CT示“右肺上葉前段占位，內(nèi)部壞死，比較2015年6月29日CT病變?cè)龃蟆?，?fù)查血常規(guī)：WBC9.1×109/L，N%78.1↑，中性粒細(xì)胞比例偏高，不排除感染加重，于是將頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉換為頭孢哌酮鈉舒巴坦，但體溫?zé)o變化，仍每天午后出現(xiàn)發(fā)熱。8月19日和8月20日患者因家中有事出院2天，病人訴出院后體溫恢復(fù)正常。8月21日再次入院，繼續(xù)給予孢噻肟鈉舒巴坦鈉抗感染，體溫又再次升高，后停用，體溫恢復(fù)正常。

2 病歷分析

藥物熱的診斷尚缺乏特異性標(biāo)準(zhǔn)，主要依靠排除診斷、回顧性診斷和再激發(fā)試驗(yàn)[1]。因藥物熱最易與感染性發(fā)熱混淆，故排除感染性發(fā)熱是診斷藥物熱的前提；回顧性診斷是對(duì)患者停用可疑藥物后體溫的變化情況進(jìn)行觀察，如體溫下降或恢復(fù)正常，則很可能是藥物熱；再激發(fā)試驗(yàn)是確診藥物熱的依據(jù)。

醫(yī)師考慮該患者發(fā)熱主要是感染性因素，但是血常規(guī)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞百分比升高不明顯，未復(fù)查降鈣素原和C反應(yīng)蛋白等感染性相關(guān)指標(biāo)，雖然復(fù)查胸部CT示“右肺上葉前段占位，內(nèi)部壞死，比較2015年6月29日CT病變?cè)龃蟆?，但并不能排除是腫瘤的進(jìn)展，故該患者診斷為感染性發(fā)熱證據(jù)并不充分。停用頭孢噻肟鈉舒巴坦換用頭孢哌酮舒巴坦后，因二者藥物有共同的成分——舒巴坦，因此患者體溫?zé)o變化，也可能因?yàn)榛颊咛幱诟呙魻顟B(tài)，故接連對(duì)多種靜脈制劑過敏，停用所有靜脈制劑后，患者體溫恢復(fù)正常。此時(shí)應(yīng)考慮患者發(fā)熱很可能是藥物熱。但患者再次入院后繼續(xù)給與頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉，結(jié)果再次發(fā)熱，停用后體溫又恢復(fù)正常，故該患者藥物再激發(fā)陽(yáng)性，因此藥物熱可明確診斷。

3 討論

藥物熱的診斷不易，特別是不伴皮疹、關(guān)節(jié)痛等其他過敏癥狀者尤為困難，常致誤診為原感染未被控制，從而加大用藥劑量、聯(lián)合用藥、長(zhǎng)療程使用多種抗菌藥物，既干擾正確診斷，又延誤病情。該患者即屬于這種情況，只有發(fā)熱癥狀，不伴皮疹、嗜酸細(xì)胞升高等過敏癥狀，因此誤診，將藥物熱與感染性發(fā)熱混淆，延誤了疾病的治療。

對(duì)于抗菌藥物致藥物熱的診斷，劉正印在《藥物熱40例臨床分析》[2]中建議針對(duì)感染性疾病，在應(yīng)用抗菌藥物后，體溫一度下降后又升高，或者體溫不降反升，如果患者的發(fā)熱不能用原有的感染來解釋，且無繼發(fā)感染的證據(jù)時(shí)，應(yīng)考慮藥物熱的可能。當(dāng)考慮藥物熱時(shí)，應(yīng)停用可疑致熱藥物，在判斷可疑藥物時(shí)，需根據(jù)患者發(fā)熱與用藥的時(shí)間相關(guān)性。藥物熱可以發(fā)生在治療過程的任意時(shí)間點(diǎn)，不同種類藥物差異較大，中位發(fā)生時(shí)間為用藥后7～10d，如果患者以前用過該藥，當(dāng)再次用藥時(shí)藥物熱可于數(shù)小時(shí)內(nèi)很快發(fā)生。有文獻(xiàn)報(bào)道，抗生素發(fā)生藥物熱中位數(shù)6d，平均7.8d[3]。另外判斷可疑藥物時(shí)，還需根據(jù)引起藥物熱的藥物的流行病學(xué)，何代洲[4]對(duì)2004～2011年藥物熱的報(bào)道文獻(xiàn)進(jìn)行分析總結(jié)，引起藥物熱最常見的藥物是抗菌藥物，其次分別是中藥制劑和神經(jīng)系統(tǒng)用藥，中藥注射劑因受制備工藝（提取方法、提取設(shè)備）的限制，在其提取過程中并不能將一些雜質(zhì)如植物蛋白、多肽等完全去除，他們具有抗原性，易引起藥物過敏[5]。停用可疑藥物后體溫可逐漸下降，并多于1～2天內(nèi)體溫降至正常，半衰期長(zhǎng)的藥物可能需要相應(yīng)長(zhǎng)的時(shí)間退熱，如磺胺異惡唑一般在停藥4～5d方退熱[3]。對(duì)于接受多種藥物治療出現(xiàn)可疑藥物熱的患者，也可每2～3d停用一種藥物，首先停用最易引起藥物熱的藥物，并密切觀察體溫變化與停藥的關(guān)系。對(duì)于嚴(yán)重的高熱患者，如疾病允許，應(yīng)果斷停用所有藥物。停用可疑藥物后，避免應(yīng)用結(jié)構(gòu)近似的藥物，另外如果可能避免停藥后加用任何靜脈制劑，因?yàn)榇藭r(shí)患者可能為高敏狀態(tài)，對(duì)多種藥物過敏。本患者在停用頭孢噻肟鈉舒巴坦后應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦，體溫?zé)o明顯變化，可能與頭孢菌素間存在交叉過敏有關(guān)，也可能與二者存在共同的成分——舒巴坦，也可能患者處于高敏狀態(tài)，對(duì)多種抗生素過敏。關(guān)于藥物熱的再激發(fā)試驗(yàn)，該試驗(yàn)本身可引起超高熱，給患者帶來痛苦甚至危及生命，因此，一般不宜采用[2]。但如果對(duì)于接受多種藥物治療出現(xiàn)可疑藥物熱的患者，停用全部藥物待體溫正常后，再對(duì)治療有重要作用的藥物，可以在嚴(yán)密監(jiān)視下，分別試用，對(duì)有的患者再次使用某類藥物后，發(fā)熱更高時(shí)，應(yīng)考慮其藥物熱之可能。

回顧該病歷，該患者發(fā)生藥物熱的不良反應(yīng)，可能與抗生素應(yīng)用療程過長(zhǎng)，不合理應(yīng)用抗菌藥物有關(guān)，根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則2015》，抗菌藥物療程因感染不同而異，一般宜用至體溫正常、癥狀消退后的72～96小時(shí)，針對(duì)普通的肺部感染，不宜將肺部陰影完全吸收作為停用抗菌藥物的指征。因此建議臨床醫(yī)生應(yīng)按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》和相應(yīng)疾病治療指南合理應(yīng)用抗菌藥物，應(yīng)有明確的感染適應(yīng)癥，根據(jù)感染部位，感染嚴(yán)重程度選擇合理的抗生素，采用合理的用法、用量，并根據(jù)疾病制定合理的用藥療程，合理應(yīng)用抗菌藥物從而減少抗菌藥物的不良反應(yīng)。