多發(fā)性骨髓瘤干細(xì)胞移植術(shù)后伴異常蛋白帶與療效和預(yù)后的相關(guān)性

黃前川綜述張新華審校

作者單位：430070 廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院

關(guān)鍵詞：多發(fā)性骨髓瘤；干細(xì)胞移植術(shù)；異常蛋白條帶

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是B淋巴細(xì)胞惡性克隆性疾病,雖然傳統(tǒng)的化療可以使病情得到一定控制,但很少有患者能夠取得完全緩解,更不能治愈。近年來,MM患者采用自體或異體基因造血干細(xì)胞移植治療呈逐年增多趨勢(shì),并取得了顯著的臨床療效，然而造血干細(xì)胞移植術(shù)后，患者常常出現(xiàn)不同于初診類型的新的M蛋白或寡克隆蛋白帶，或者初診M蛋白的遷移率發(fā)生了變化，統(tǒng)稱為異常蛋白帶(abnormal protein band，APB)[1]，這給臨床醫(yī)生對(duì)患者的病情判斷和療效評(píng)估造成了一定影響，研究發(fā)現(xiàn)APB與MM的療效和預(yù)后存在相關(guān)性。

1　造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)術(shù)后APB的臨床特點(diǎn)

完全應(yīng)答(complete response,CR)是MM治療的理想狀態(tài)，在多項(xiàng)對(duì)自體造血干細(xì)胞移植(autologous stem cell transplantation,ASCT)術(shù)后獲得CR患者的研究發(fā)現(xiàn)，APB的發(fā)生率顯著高于其他低水平應(yīng)答的患者，進(jìn)一步采用FISH和PCR方法均未在骨髓和外周血檢測(cè)到惡性克隆性B細(xì)胞或漿細(xì)胞，證實(shí)這些患者在分子水平取得了完全緩解[2-4]。此外，APB發(fā)生率還與患者的總體生存期(overall survival，OS)相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)1 942例MM患者的調(diào)查表明，ASCT術(shù)后APB的發(fā)生率顯著高于傳統(tǒng)化療(22.7% vs 1.6%,P<0.001)，所有(128例，6.6%)產(chǎn)生APB的患者OS顯著延長(73月vs 38月,P<0.001),其中傳統(tǒng)化療患者有24例，這些患者的OS也較其他未出現(xiàn)APB的傳統(tǒng)化療患者顯著延長(49月vs 31月，P<0.01)[5]。類似的研究還見于Natalia Tovar等的報(bào)道，他們發(fā)現(xiàn)APB與患者顯著延長的中位OS(未達(dá)到vs 5.2年,P=0.001)相關(guān)， APB持續(xù)越長則患者的總體生存率越高，并且采用新型藥物(硼替左脒等)進(jìn)行術(shù)前預(yù)處理可明顯提高APB發(fā)生率(63%vs 22%，P<0.001)[6],Fernández de等認(rèn)為新型藥物增強(qiáng)了預(yù)處理時(shí)清除惡性漿細(xì)胞的能力，從而促進(jìn)ASCT術(shù)后免疫重建過程中APB的產(chǎn)生[4,7]。

異體造血干細(xì)胞移植(allogeneic stem cell transplantation,allo.SCT) 與ASCT術(shù)后APB的特征具有一定相似性，表現(xiàn)在APB與應(yīng)答程度和預(yù)后指標(biāo)OS也呈正相關(guān)，但由于allo.SCT在治療對(duì)象、術(shù)前預(yù)處理及術(shù)后治療等與ASCT存在明顯不同，其APB發(fā)生率還有自身特點(diǎn)，突出體現(xiàn)在新診斷MM較復(fù)發(fā)患者高(60.0% vs 40.5%,P=0.002)，接受同胞供體的患者較無關(guān)供體高(57.0% vs 36.7%,P=0.026)，未經(jīng)抗胸腺球蛋白處理的干細(xì)胞移植患者較經(jīng)抗胸腺球蛋白處理過的患者高(61.8% vs 39.3%,P=0.025)[8]。

2　APB的產(chǎn)生機(jī)制

APB的產(chǎn)生機(jī)制尚無明確的報(bào)道，包括基因測(cè)序等一系列分子檢測(cè)技術(shù)，均不能夠證明APB是由新出現(xiàn)的B淋巴細(xì)胞克隆所產(chǎn)生，或者初診惡性漿細(xì)胞克隆的類型發(fā)生了變化[2,7,9]。目前推測(cè)APB產(chǎn)生的機(jī)制可能有：①寡克隆漿細(xì)胞快速擴(kuò)增機(jī)制：骨髓中漿細(xì)胞長期生存的場所稱作骨髓龕位[10]，正常情況下，抗原刺激新產(chǎn)生的漿細(xì)胞對(duì)龕位內(nèi)陳舊漿細(xì)胞具有競爭替代作用，從而形成免疫記憶細(xì)胞，但是在MM治療過程中，由于骨髓內(nèi)的惡性漿細(xì)胞被快速徹底地清除，新生的多克隆漿細(xì)胞不需要以競爭的方式直接進(jìn)入龕位內(nèi)，其中部分快速擴(kuò)增的漿細(xì)胞迅速產(chǎn)生抗體，這些抗體與擴(kuò)增較慢漿細(xì)胞表面FcγRⅡb發(fā)生結(jié)合(正常漿細(xì)胞膜可表達(dá)抑制性抗體受體FcγRⅡb)，從而抑制骨髓中這部分漿細(xì)胞克隆表達(dá)抗體，形成了寡克隆蛋白帶[11]；②寡克隆體液免疫應(yīng)答機(jī)制:有學(xué)者報(bào)道APB與感染和移植物抗宿主疾病相關(guān)，認(rèn)為APB是1種寡克隆體液免疫抗體[12]。在對(duì)異體造血干細(xì)胞移植(allogeneic stem cell transplantation,allo.SCT)術(shù)后患者進(jìn)行觀察后，Schmitz MF等證實(shí)發(fā)生移植物抗宿主疾病的患者APB呈增高趨勢(shì)，提示APB可能參與了同種異體的免疫應(yīng)答[7]。這種寡克隆體液免疫應(yīng)答與嬰兒的早期B細(xì)胞發(fā)生學(xué)特點(diǎn)相似，表現(xiàn)在免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，尤其是T細(xì)胞不能有效調(diào)控體液免疫，從而導(dǎo)致寡克隆免疫球蛋白的產(chǎn)生 。

3　APB的臨床意義

國內(nèi)外均有研究認(rèn)為APB是MM預(yù)后良好的指標(biāo)，出現(xiàn)APB意味著對(duì)治療產(chǎn)生強(qiáng)烈應(yīng)答，惡性漿細(xì)胞被顯著抑制，這些患者有著顯著延長的無事件生存期和總體生存期[4-7]，甚至有文獻(xiàn)報(bào)道APB可能參與了抗骨髓瘤的免疫應(yīng)答，因?yàn)锳PB對(duì)骨髓瘤復(fù)發(fā)抗原MAGEA4和熱休克蛋白60存在抑制作用[13]。雖然APB是患者體內(nèi)新出現(xiàn)的M蛋白帶或寡克隆蛋白帶，但各種檢測(cè)并未發(fā)現(xiàn)新的MM相關(guān)惡性漿細(xì)胞，相反骨髓多克隆B淋巴細(xì)胞卻呈現(xiàn)增加[14]。此外，經(jīng)治療完全緩解的MM患者在復(fù)發(fā)前APB就會(huì)消失[10]，這些現(xiàn)象均表明在MM病程和治療中，惡性漿細(xì)胞和多克隆B淋巴細(xì)胞存在競爭抑制，APB的出現(xiàn)是免疫重建的標(biāo)志，患者將有著更好的療效和預(yù)后[6]。 然而，也有部分文獻(xiàn)不支持APB對(duì)ASCT的療效和預(yù)后有指導(dǎo)意義，認(rèn)為APB的臨床意義不確定[15]。一項(xiàng)對(duì)38例ASCT術(shù)后完全緩解MM患者的調(diào)查表明，APB與ASCT治療后應(yīng)答缺乏相關(guān)(P<0.001)，19例(50%)出現(xiàn)APB的患者5年總體生存率沒有顯著提高(P=0.673)，22例復(fù)發(fā)或死亡患者中出現(xiàn)APB與未出現(xiàn)APB的患者各占50%[16]。

筆者對(duì)所在單位造血干細(xì)胞移植后的MM患者隨訪發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)APB時(shí)血清免疫球蛋白水平接近正常，初診M蛋白消失，APB呈低水平并且類型可發(fā)生多次轉(zhuǎn)換；當(dāng)患者復(fù)發(fā)時(shí)，則初診M蛋白再次出現(xiàn)，同時(shí)伴有APB和正常免疫球蛋白水平下降。因此，筆者傾向于APB可能是免疫重建過程中的伴隨現(xiàn)象，表現(xiàn)為暫時(shí)性、選擇性單克隆免疫球蛋白過度表達(dá)，這與免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑等引起B(yǎng)細(xì)胞功能紊亂相關(guān)。目前尚未見APB對(duì)移植術(shù)后可造成不利影響的報(bào)道，但需要重視的是盡管APB不代表MM的復(fù)發(fā)或進(jìn)展，但APB偶爾與其他惡性造血疾病相關(guān)，如AML，所以出現(xiàn)APB的患者有必要持續(xù)監(jiān)測(cè)并排除其他類型的血液病。

綜上所述，APB發(fā)生率存在廣泛差異(6.6%～73%)[2,4,6-7,15]，這與各個(gè)研究中心在選擇研究對(duì)象、移植時(shí)機(jī)、誘導(dǎo)方法和治療方法及隨訪時(shí)間的長短等方面明顯不同相關(guān)，尤其是有些學(xué)者未把電泳遷移率發(fā)生變化的M蛋白考慮為APB，這勢(shì)必對(duì)研究結(jié)果造成影響[1-2]。雖然APB可否成為MM的預(yù)后指標(biāo)尚有分歧，但就目前的研究而言，臨床醫(yī)生至少應(yīng)該認(rèn)識(shí)到APB的出現(xiàn)與MM進(jìn)展和復(fù)發(fā)無關(guān)。因此，有學(xué)者提議為了減少APB對(duì)患者病情和療效判斷造成干擾，實(shí)驗(yàn)室可將APB描述為(以IgGK型為例)“患者血清出現(xiàn)IgGK型的單克隆帶，這可能與干細(xì)胞移植或免疫抑制劑應(yīng)用有關(guān)，尚無確切臨床意義，建議進(jìn)一步隨訪觀察[2]”。為深入探討APB的臨床意義，今后有必要采用臨床多中心方式對(duì)MM的治療進(jìn)行前瞻性研究。此外，APB與免疫應(yīng)答相關(guān)性也是潛在的研究方向，若能進(jìn)一步證實(shí)APB具有抗原特異性或潛在抗腫瘤的活性，將對(duì)MM的治療產(chǎn)生重要的指導(dǎo)意義。

參考文獻(xiàn)

[1]Hall SL,Tate J,Gill D,et al.Significance of abnormal protein bands in patients with multiple myeloma following autologous stem cell transplantation〔J〕.Clin Biochem Rev，2009，30(3):113-118.

[2]Mark T，Jayabalan D，Coleman M，et al.Atypical serum immunofixation patterns frequently emerge in immunomodulatory therapy and are associated with a high degree of response in multiple myeloma〔J〕.Br J Haematol，2008，143(5)：654-660.

[3]Zou D,An G,Zhu G,et al.Secondary monoclonal gammopathy of undetermined significance is frequently associated with high response rate and superior survival in patients with plasma cell dyscrasias〔J〕.Biol Blood Marrow Transplant，2014,20(3):319-325.

[4]王荷花,李娟,劉俊茹,等.異常蛋白條帶在含硼替佐米方案誘導(dǎo)序貫自體造血干細(xì)胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤患者中的意義〔J〕.中華血液學(xué)雜志,2013,34(4):327-331.

[5]Wadhera RK,Kyle RA,Larson DR,et al.Incidence,clinical course,and prognosis of secondary monoclonal gammopathy of undetermined significance in patients with multiple myeloma〔J〕.Blood,2011,118(11):2985-2987.

[6]Tovar N,de Larrea CF,Aróstegui JI，et al.Natural history and prognostic impact of oligoclonal humoral response in patients with multiple myeloma after autologous stem cell transplantation:long-term results from a single institution〔J〕.Haematologica,2013，98(7):1142-1146.

[7]Fernández de Larrea C,Tovar N,Cibeira MT,et al.Emergence of oligoclonal bands in patients with multiple myeloma in complete remission after induction chemotherapy:association with the use of novel agents〔J〕.Haematologica,2011,96(1):171-173.

[8]Schmitz MF,Otten HG,Franssen LE,et al.Secondary monoclonal ga-

mmopathy of undetermined significance after allogeneic stem cell transplantation in multiple myeloma〔J〕.Haematologica,2014,99(12):1846-1853.

[9]Liu AJ,Zong H,Yang GZ,et al.Significance of oligoclonal bands after stem cell transplantation in multiple myeloma cases〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev，2012,13(4):1483-1486.

[10]Radbruch A,Muehlinghaus G,Luger EO,et al.Competence and competition:the challenge of becoming a long-lived plasma cell〔J〕.Nat Rev Immunol，2006,6(10):741-750.

[11]Xiang Z,Cutler AJ,Brownlie RJ,et al.FcgammaRⅡb controls bone marrow plasma cell persistence and apoptosis〔J〕.Nature Immunology,2007,8(4):419-429.

[12]Babel N,Schwarzmann F,Pruss A,et al.Monoclonal gammopathy of undetermined significance(MGUS) is associated with an increased frequency of Epstein-Barr Virus (EBV) latently infected B lymphocytes in long-term renal transplant patients〔J〕.Transplant Proc,2004,36(9):2679-2682

[13]Rahlff J,Trusch M,Haag F,et al.Antigen-specificity of oligoclonal abnormal protein bands in multiple myeloma after allogeneic stem cell transplantation〔J〕.Cancer Immunol Immunother,2012,61(10):1639-1651.

[14]Byrne E,Naresh KN,Giles C,et al.Excess bone marrow B-cells in patients with multiple myeloma achieving complete remission after autologous stem cell transplant is a biomarker for improved survival〔J〕.Br J Haematol,2011,155(4):509-511.

[15]Manson GV,Campagnaro E,Balog A,et al.Secondary MGUS after autologous hematopoietic progenitor cell transplantation in plasma cell myeloma:a matter of undetermined significance〔J〕.Bone Marrow Transplant,2012,47(9):1212-1216.

[16]Byrne E,Giles C,Andrews J,et al.Lack of correlation between emergence of an abnormal protein band or of oligoclonal bands and survival in patients with multiple myeloma achieving complete remission following autologous stem cell transplantation〔J〕.Haematologica，2011,96(4):e29.

(編輯：甘艷)

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文章編號(hào)：1001-5930(2016)01-0169-02

中圖分類號(hào)：R730.5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.01.051

通訊作者：張新華

收稿日期(2015-02-10修回日期 2015-06-26) (2015-04-20修回日期 2015-08-06)