microRNA在原發(fā)性肝癌中的表達及意義

姚樂綜述李勝棉審校

作者單位：050017 河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院

關鍵詞：原發(fā)性肝癌;microRNA特異表達

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC，以下簡稱肝癌)是全球最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)國際癌癥研究中心(IARC)統(tǒng)計，2012年全球肝癌發(fā)病人數(shù)為78.2萬，其中中國肝癌發(fā)病人數(shù)約39.4萬(50%)，死亡38.3萬[1-2]，死亡/發(fā)病比(M：I)在97%左右，嚴重威脅著人們的健康及生命。

原發(fā)性肝癌的病因已基本明確，在中國，乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒是原發(fā)性肝癌的主要病因。但原發(fā)性肝癌的發(fā)病機制十分復雜，知之甚少，且缺乏有效的治療手段。絕大多數(shù)肝癌患者確診時一般已屬晚期，根治性手術的復發(fā)率亦高達21.8%。因此，尋找有效的生物學標志物，有利于原發(fā)性肝癌的早期診斷及治療，并可以有效控制疾病進展及降低死亡率。目前仍缺少有效的降低肝癌死亡率的普查方案。長期以來血清AFP水平仍是臨床診斷原發(fā)性肝癌最常用的腫瘤標志物，其靈敏性及特異性分別為60%～80%和70%～90%，且在直徑<3 cm的小肝癌或早期肝癌的診斷方面具有較高的假陽性率。還有一些實驗室診斷指標可用于肝癌的診斷，如α-L-巖藻糖苷酶(AFU)、磷脂酰肌醇(GPC3)、肝細胞生長因子(HGF)、AFP mRNA、GGT mRNA、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)基因等。盡管如此，大多數(shù)腫瘤標志物在診斷的特異性及敏感性方面仍不甚令人滿意。因此，許多學者一直在努力研究以求發(fā)現(xiàn)新的肝癌腫瘤標志物，從而提高肝癌早期診出率，實現(xiàn)肝癌早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。雖然microRNA作用目前尚未研究清楚，但其參與原發(fā)性肝癌發(fā)生、發(fā)展已逐漸明確，因而成為近些年原發(fā)性肝癌研究的熱點。陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的microRNA在原發(fā)性肝癌中的異常表達同樣加深了對于這一腫瘤的認識。因此microRNA也可作為腫瘤標志物用于原發(fā)性肝癌診斷和預后判斷，也可用于原發(fā)性肝癌高危人群監(jiān)測，并有望在原發(fā)性肝癌診斷，尤其是早期診斷方面取得突破性進展，成為原發(fā)性肝癌分子治療靶點。

1　MicroRNA

1.1　簡介

microRNA(miRNA)是一類內生的、含20～24個核苷酸的小RNA，大多數(shù)miRNA基因在基因組中主要以單拷貝、多拷貝或基因簇(cluster)的形式存在，在細胞內發(fā)揮多種重要的調節(jié)作用,如參與調控動植物中轉錄后基因表達。每個miRNA可以有許多個靶基因，而同一個基因也可以被多個miRNA調節(jié)。這種錯綜復雜的調節(jié)網(wǎng)絡既可以通過多個靶基因的表達被1個miRNA調控，也可以通過某個靶基因的表達被幾個miRNA組合起來精細調控來實現(xiàn)。

microRNA存在多種形式，由最原始的pri-miRNA發(fā)展至成熟的miRNA需要3步：首先，miRNA在細胞核中生成最原始的轉錄片段—長度為300～1 000個堿基的pri-miRNAs；pri-miRNAs經過RNA內切酶Ⅲ Drosha的剪切及一系列復雜過程加工后，成為長度為70~90個堿基的pre-miRNAs，即microRNA前體；然后pre-miRNAs被轉運到細胞質中,在這里Dicer酶將pre-miRNA剪切成為長為20~24 nt的成熟miRNA。

1.2　特征

miRNA負性調節(jié)靶mRNA的功能主要是通過與靶mRNA的3'非翻譯區(qū)(3'UTR區(qū))完全或不完全的堿基互補結合來抑制靶mRNA轉錄后翻譯或使靶mRNA降解，從而影響基因的表達來實現(xiàn)的。miRNA的5'端的第2～8個核苷酸與靶mRNA的3'非翻譯區(qū)的完全匹配決定了miRNA的特異性，所以這幾個核苷酸序列被稱作“種子序列”。

miRNA具有以下4個明顯特征：①miRNA在真核生物中普遍存在，它自身并不具有蛋白質編碼基因(ORF)及開放閱讀框架；②成熟的miRNA為單鏈結構，5'端有一磷酸基團，3'端為羥基；③一般的長度為20～24個堿基，但在3'端長度可以有1～2個堿基的變化；④在不相同的物種之間miRNA具有極高的保守性，表達具有嚴格的組織特異性和時空性。

由于miRNAs具有的普遍性和多樣性，提示miRNAs具有多種生物學功能。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，在調節(jié)胚胎發(fā)育、細胞分化、細胞增殖、細胞凋亡、細胞死亡、腫瘤發(fā)生、激素分泌、脂肪代謝等方面miRNAs都發(fā)揮重要的作用。

1.3　功能

miRNA與靶基因轉錄體序列互補的程度決定了其對靶mRNA的作用，主要有3種作用方式：第1種是靶基因的mRNA被miRNA切斷-miRNA與靶基因mRNA的3'非翻譯區(qū)完全互補結合，然后切斷靶mRNA，這種功能和作用方式與siRNA十分相似。大部分miRNA在植物中以這一方式行使作用，靶基因mRNA被切斷后，加上多個U后無poly(A)的分子3'端被很快降解，相反在一定時間內含poly(A)的分子可穩(wěn)定存在(如擬南芥miR-171)。第2種是抑制靶基因mRNA的翻譯——通過與靶基因mRNA的3 '非翻譯區(qū)不完全互補結合，從而阻滯翻譯，但并不影響靶mRNA的穩(wěn)定性，目前發(fā)現(xiàn)的種類最多的miRNA是以這種作用方式存在于動物中(如線蟲lin-4)。但在植物中miRNA極少通過這種作用方式來調控靶基因。第3種是同時擁有上述2種作用方式-結合抑制：miRNA與靶基因mRNA進行堿基完全互補結合時，直接靶向切斷靶mRNA；但與靶基因mRNA進行不完全堿基互補結合時，可調節(jié)基因表達。

2　microRNA與原發(fā)性肝癌

在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，microRNA既可作為癌基因，也可作為抑癌基因來調節(jié)腫瘤細胞的增殖、凋亡和分化，起到促進或抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用，且越來越多的證據(jù)顯示異常表達的microRNA與腫瘤發(fā)生發(fā)展有著密切的關系。

原發(fā)性肝癌研究者多年來通過多種技術檢測出一系列與原發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)展、轉移、預后相關的miRNA。這些miRNA 在原發(fā)性肝癌中表達上調，執(zhí)行癌基因的功能，被稱為“腫瘤miRNA”(OncomiRs)。另一部分miRNA則執(zhí)行抑癌基因的功能。Murakami等[3]利用基因芯片技術首先發(fā)現(xiàn)了miRNA在肝細胞癌和非肝細胞癌組織中的表達差異。通過對24例肝細胞癌組織及22例癌旁組織miRNA表達譜的分析，在肝細胞癌組織中發(fā)現(xiàn)pre-miR-18、miR-18和miR-224表達明顯上調，而miR-199a-3p、miR-195、miR-199a、miR-200a 和miR-125a則表達下調。Varnholt 等[4]利用實時定量PCR(qPCR)技術檢測52例丙肝陽性的原發(fā)性肝癌患者，通過對比發(fā)現(xiàn)癌組織較癌旁組織中miR-10a、miR-100和miR-122的表達量高5倍以上，相反miR-145和miR-198的表達量則出現(xiàn)5倍以上的下調，在肝癌組織中miR-9、miR-15a、Let-79則表達上調。Huang等[5]的研究發(fā)現(xiàn)在非肝炎病毒相關的原發(fā)性肝癌及癌旁組織中，僅在癌旁組織中表達的6個miRNA分別為：miR-20b、miR-23a、miR-198、miR-513、miR-518b、miR-525，僅在肝癌組織中表達的18個miRNA分別為：miR-34a、miR-146、miR-146a、miR-221、miR-523、miR-526a等。Ladeiro 等[6]發(fā)現(xiàn)在肝細胞癌組織及良性腫瘤中，miR-10b、miR-21 和miR-222在肝細胞癌組織中表達上調，而miR-200c和miR-203在肝臟良性腫瘤組織中表達下調，所以可以通過檢查這些miRNA的差異表達來鑒別診斷肝臟良性腫瘤與肝細胞癌。鄧治亮等[7]利用microRNA芯片技術發(fā)現(xiàn)了在原發(fā)性肝癌早期復發(fā)組和非早期復發(fā)組的miRNA表達差異，即在早期復發(fā)組中miR-144、miR-451、miR-486-5P和miR-602較非早期復發(fā)組表達上調，miR-551b、miR-93、miR-502-3P表達相對下調。宋曉等[8]通過基因芯片技術發(fā)現(xiàn)在高轉移性肝細胞癌中癌組織中的miR-20b、miR-22、miR-27b、miR-29a、miR-30e、miR-151-3p、miR-193b、miR-200a、miR-221、miR-222、miR-361-3p、miR-423-5p和miR-425較相對應癌旁組織表達上調，其中miR-27b上調表達最明顯；miR-572、miR-638、miR-671-5p、miR-762、miR-1224-5p、miR-1305、miR-3137、miR-3679-5p和miR-4257表達相對下調，其中miR-572表達下調最明顯。對差異表達的microRNA進行靶基因預測，通過KEGG通路和GO分析表明，這些失調的miRNAs在細胞分化、細胞侵襲、細胞凋亡和MAPK 信號通路等方面發(fā)揮著十分重要的作用。

3　差異表達的microRNA在原發(fā)性肝癌中的作用

越來越多的研究表明存在特異性表達的microRNA在原發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)展、診斷、靶向治療及預后等方面具有重要作用。Furut等[9]發(fā)現(xiàn)miR-124在原發(fā)性肝癌中表達降低，且可作用于CDK6，通過導致肝癌細胞發(fā)生甲基化使 細胞周期停滯于G1/S期。An FF等[10]證實let-7g通過上調p16(INK4A)及下調c-Myc來阻滯肝癌細胞分化。miR-221位于X染色體上，在原發(fā)性肝癌組織中表達上調，其過表達可導致抑癌基因p27(Kip1)表達下調，從而促進原發(fā)性肝癌的發(fā)生。也有研究顯示miR-221能通過抑制PPP2R2A和抑癌基因TIMP-3的表達，進而激活AKT通路來促進HCC細胞侵襲和轉移。Li等[11]利用實時定量技術檢測46例肝癌患者血清,發(fā)現(xiàn)miRNA-221表達程度與腫瘤分期、大小呈明顯正相關，且miRNA-221低表達者的生存率明顯高于miRNA-221高表達患者。黃曉卉等[12]通過基因芯片技術及實時定量PCR檢測了36例原發(fā)性肝癌組織中microRNA表達差異，發(fā)現(xiàn) miR-338-3P在肝癌組織中表達下調，且與腫瘤分化程度、遠處轉移及門脈瘤栓密切相關，提示其可作為診斷肝癌的生物學標志物。Li等[13]對肝細胞癌患者血清進行microRNA表達譜研究發(fā)現(xiàn)miR-375在肝癌診斷方面靈敏度和特異性可達100%及96%，為肝癌的診斷提供了新的更準確的血清學標志物。

3.1　miR-29

miR-29基因位于人7q32和1q32,因其在多種腫瘤組織，如肝癌、乳腺癌、胃癌、肺癌等表達下調而被認為是1種抑癌基因，但卻在結腸癌等中表達上調。Parpart等[14]發(fā)現(xiàn)將肝細胞癌患者以AFP水平分組，miR-29家族表達水平與AFP呈負相關，AFP可抑制miR-29的表達，miR-29a可負向調控DNMT3A、DNMT3B的表達，且c-MYC 與miR-29a/b-1的轉錄產物相關。錢其軍等[15]研究表明miR-29b在肝癌細胞中表達下調，并與DNMT3A、DNMT3B的表達水平呈負相關，繼而指出miR-29b也可在轉錄水平負向調控DNMT3A、DNMT3B的表達，他們又通過進一步研究闡明可利用miR-29b對DNMT 3A和DNMT3B 的負向調控作用阻斷DNMT3A 和DNMT3B 對一些抑癌基因的異常甲基化,從而使抑癌基因在腫瘤細胞中正常表達,進而成為一種有效的腫瘤輔助治療手段。

3.2　miR-25

miR-25是miR-106b-25中的一員，位于7q22.1，在多種腫瘤組織中表達上調，如卵巢癌、胃癌、結腸癌。Kim等[16]研究證實，miR-25在胃癌組織中較癌旁組織表達量高，且與腫瘤浸潤、淋巴結轉移、遠處轉移密切相關。Zhang等[17]發(fā)現(xiàn)miR-25在卵巢癌組織中的表達較癌旁組織明顯上調，miR-25上調表達可促進卵巢癌細胞增殖，證實miR-25可抑制卵巢癌細胞凋亡，解除miR-25介導的內源性凋亡途徑后，許多凋亡蛋白例如Bim,Bax和 caspase-3將表達上調。Su等[18]通過PT-PCR檢測131例肝細胞癌及相應癌旁組織，發(fā)現(xiàn)miR-25在肝細胞癌組織較癌旁正常組織表達上調，并與肝細胞癌TNM分期、腫瘤侵襲、轉移具有相關性，且高表達miR-25的肝細胞癌患者生存期也較短，進而證明miR-25是肝細胞癌不良預后的生物學標志物。

3.3　miR-124

miR-124是1種在中樞神經系統(tǒng)高表達的microRNA，既往研究表明，miR-124通過參與細胞周期，細胞分化，細胞發(fā)育和遷移來調控多種靶蛋白表達。miR-124在多種腫瘤組織中如結腸癌、胃癌、肝癌等表達下調，并受DNA甲基化調控。Lu等[19]研究證實miR-124在肝癌細胞中表達下調，且過表達的miR-124可促進肝癌細胞凋亡，抑制肝癌細胞增殖。Lang等[20]證實高表達的miR-124通過阻滯G1期細胞來抑制肝癌細胞的增殖及腫瘤發(fā)生，并證實了 PIK3CA是其靶基因，miR-124的高表達可導致PIK3CA mRNA和蛋白水平表達下降。miR-124作為負調控及抑制腫瘤細胞因子在一定程度上通過抑制PIK3CA的表達來實現(xiàn)。Zeng等[21]證實miR-124在與丙肝相關的肝內膽管細胞癌中表達下調，高表達miR-124可抑制腫瘤細胞的侵襲及轉移，且過表達的miR-124可降低SMYD3及其下游靶基因c-Myc和MMP9的蛋白表達水平，從而表明miR-124表達下調與膽管細胞癌的發(fā)生密切相關。

3.4　miR-182

Wang等[22]通過基因芯片技術在小鼠肝癌及癌旁組織中篩選出70個特異性表達的microRNA,其中miR-182在肝癌組織中表達顯著上調，且其可通過直接抑制Cebpa來調節(jié)小鼠肝癌組織中CEBPA/miR-122/IGF1R通路，而在人類組織中，miR-182可通過一保守位點來抑制Cebpa表達，由此證實miR-182在人類及小鼠肝癌組織中表達上調及其可作為肝癌診斷及治療的一個潛在的生物學標志物。有研究證實，在中低度惡性MCF-7細胞中miR-182表達顯著高于高度惡性乳腺癌細胞MDA-MB-231[23]；在肺癌中，miR-182在肺轉移癌中的表達低于原發(fā)性肺癌，提示miR-182可能抑制肺癌轉移[24]。但也有研究證實，miR-182在某些腫瘤中表達上調，如子宮內膜癌組織、前列腺癌、結直腸癌、卵巢透明細胞癌。

3.5　miR-122

miR-122是1種在肝臟中特異表達的microRNA，占肝臟中microRNA的70%，并可調節(jié)肝臟發(fā)育。Gramantieri等[25]通過基因芯片技術發(fā)現(xiàn)miR-122在肝癌細胞系及肝癌組織中表達下調，進一步證實miR-122可直接作用于cyclin G1,高表達的miR-122可促進腫瘤細胞凋亡及抑制腫瘤細胞增殖，在原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮抑癌基因的作用。Fornent等[26]證實miR-122通過直接作用于cyclin G1來抑制肝癌細胞的生長，進而影響p53的轉錄活性及穩(wěn)定性，降低肝癌細胞的轉移能力。Shan等[27]證實miR-122可促進丙肝病毒的復制，雖有研究表明miR-122在肝細胞癌組織中表達下調，但在丙肝相關的肝癌患者中miR-122卻表達上調，證實miR-122與丙肝病毒之間存在相互作用。眾多研究表明，miR-122有望成為原發(fā)性肝癌靶向治療的新靶點。

3.6　miR-106-25/miR-17-92基因簇

miR-17-92基因簇是第1個被發(fā)現(xiàn)在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮作用的基因簇，其在人類基因組中有2個“旁系同源”，分別為：miR-106b-25基因簇及miR-106a-363基因簇?；谄洹胺N子序列”可將miR-17-92基因簇分為4個家族，分別為miR-17,miR-92,miR-18,miR-19。有研究表明，高表達的miR-106-25基因簇、miR-17-92基因簇不僅在肝硬化的發(fā)生中發(fā)揮作用，而且其在肝硬化導致的肝癌中發(fā)揮重要作用。許多研究證實miR-17-92基因簇及miR-106b-25基因簇可在多種腫瘤中特異性表達，如B細胞淋巴瘤、乳腺癌、結腸癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等。最早研究發(fā)現(xiàn)，pre-miR-18及miR-18,miR-17,miR-20,miR-93和miR-106可在肝癌組織中表達上調[3,28]，后續(xù)的研究已證明其它家族也具有相同的特性[5,29-31]。miR-17-92基因簇及miR-106b-25基因簇可編碼的肝臟病變包括慢性肝炎病毒感染、肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌。盡管已有研究證實這2個基因簇可與抑癌基因PTEN和癌基因c-Myc相互作用，且參與肝細胞癌相關的信號通路(TGF-β和Wnt/β-catenin途徑)，但兩基因簇在肝癌中的作用仍需進一步研究從而為肝癌的診斷、治療及評估預后提供新的方法。

綜合多項研究可得出：不同腫瘤組織中microRNA表達不完全相同，其原因可能為不同腫瘤中microRNA靶基因不完全相同，因為microRNA的作用是由其下游靶基因的生物學效應決定,同時microRNA的表達具有組織特異性及時空性，另外，實驗樣本的不同和實驗方法的不同也可造成實驗結果的差異，所以需要大量樣本來進一步研究。

綜上所述，microRNA在不同腫瘤中的表達情況不同，其可能在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了腫瘤抑制或促進作用，因而為進一步探討腫瘤發(fā)生機制及治療提供了新的思路。雖然在細胞分化、組織發(fā)育、基因調節(jié)與疾病調控等方面對miRNA的研究已取得了較大的進展，但目前對miRNA的研究仍一直處于初級階段,雖然大量的miRNA已被發(fā)現(xiàn)，但它們的功能和作用機制尚未完全清楚,極大地限制了對miRNA特異性靶基因的確定,使現(xiàn)有的研究報道中可能存在假陽性結果。雖然通過沉默或上調表達可研究某些miRNA的功能,但對它們如何實現(xiàn)特異性表達以及如何協(xié)同調控靶基因的miRNA的認識仍存在局限性。因此,關于miRNA在細胞分化、組織發(fā)育、基因調節(jié)和疾病調控中的作用,很多還處于假設推斷階段。當下研究者的首要任務仍是不斷探索新的miRNA并闡明其功能和作用機制,相信通過對miRNA在動物基因中調控功能和作用機制的深入研究，可為人類癌癥的治療帶來更多的福音。

參考文獻

[1]Liver Cancer Estimated Incidence，Mortality and Prevalence Worldwide in 2012[EB/OL]:http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx.

[2]Liver Cancer Estimated Incidence，Mortality and Prevalence China in 2012[EB/OL]:http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx.

[3]Murakami Y,Yasuda T,Saigo K,et al.Comprehensive analysis of microRNA expression patterns in hepatocellular carcinoma and non-tumorous tissues〔J〕.Oncogene,2006,25(17):2537-2545.

[4]Varnholt H,Drebber U,Schulze F,et al.MicroRNA gene expression profile of HCV-associated hepatocellular carcinoma〔J〕.Hepatology,2008,47(4):1223-1232.

[5]Huang YS,Dai Y,Yu XF,et al.Microarray analysis of microRNA expression in hepatocellular carcinoma and nontumorous tissues without viral hepatitis〔J〕.J Gastroenterol Hepatol,2008,23(1):87-94.

[6]Ladeiro Y,Couchy G,Balabaud C,et al.MicroRNA profiling in hepatocellular tumors is associated with clinical features and oncogene/tumor suppressor gene mutations〔J〕.Hepatology,2008,47(6):1955-1963.

[7]鄧治亮,孫建,區(qū)應亮,等.原發(fā)性肝癌術后早期復發(fā)密切相關microRNA 的篩選及應用〔J〕.中山大學學報(醫(yī)學科學版),2012,33(4):494-498.

[8]宋曉,蔡振旭.MicroRNAs的失調在高轉移肝細胞癌中的作用〔J〕.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2013,7(22):10092-10097.

[9]Furut M,Ozawkie KI,Kanaka S,et al.miRNA-124 and miRNA-203 are epigenetically silenced tumor-suppressive Microfloras in hepatocellylar carcinoma〔J〕.Carcinogenesis,2010,31(5):766-776.

[10]An FF,Wang H,Chen YC,et al.Has-let-7g inhibits proliferation of hepatocellylar carcinoma cells by down-regulation of c-Myc and up-regulation of p16(INK4A)〔J〕.Int J Cancer,2010,128:319-331.

[11]Li J，Wang Y，Yu W，et al.Expression of serum miRNA-221 in human hepatocellylar carcinoma and its prognostic significance〔J〕.Biochem Biophys Res Common,201l,406(1):70-73.

[12]黃曉卉，陳連周，蘇喬，等.miR-338-3P在肝癌組織中的表達及意義〔J〕.中華普通外科學文獻(電子版),2011,5(6):465-470.

[13]Li LM,Hu ZB,Zhou ZX,et al.Serum miRNA profiles serve as novel biomarkers for HBV infection and diagnosis of HBV-positive hepatocarcinoma〔J〕.Cancer Res,2010,70(23)：9798-9807.

[14]Parpart S,Roessler S,Dong F,et al.Modulation of miR-29 expression by alpha-fetoprotein is linked to the hepatocellular carcinoma epigenome〔J〕.HEPATOLOGY,2014,60(3):872-883.

[15]呂賽群,金華君,錢其軍.miR-29對肝癌細胞中甲基化轉移酶表達的調控作用〔J〕.浙江理工大學學報,2011,28(1):101-104.

[16]Kim YK,Yu J,Han TS,et al.Functional links between clustered microRNAs:suppression of cell-cycle inhibitors by microRNA clusters in gastric cancer〔J〕.Nucleic Acids Res,2009,37(5):1672-1681.

[17]Zhang H,Zuo Z,Lu X,et al.MiR-25 regulates apoptosis by targeting Bim in human ovarian cancer〔J〕.Oncol Rep,2012,27(2):594-598.

[18]Su ZX,Zhao J,Rong ZH,et al.Upregulation of microRNA-25 associates with prognosis in hepatocellular carcinoma〔J〕.Diagn Pathol,2014,9:47.

[19]Lu Y,Yue X,Cui Y,et al.MicroRNA-124 suppresses growth of human hepatocellular carcinoma by targeting STAT3〔J〕.Biochemical and Biophysical Research Communications,2013,441(4):873-879.

[20]Lang Q,Ling C.MiR-124 suppresses cell proliferation in hepatocellular carcinoma by targeting PIK3CA〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2012,426(2):247-252.

[21]ZENG B,LI Z,CHEN R,et al.Epigenetic regulation of miR-124 by hepatitis C virus core protein promotes migration and invasion of intrahepatic cholangiocarcinoma cells by targeting SMYD3〔J〕.FEBS Lett,2012,586(19):3271-3278.

[22]Chenggang Wang,Ren Ren,Haolin Hu,et al.MiR-182 is up-regulated and targeting Cebpa in hepatocellular Carcinoma〔J〕.Chin J Cancer Res,2014,26(1):17-29.

[23]王慧,楊雪晴,吳正升,等.miR-182在人乳腺癌中的表達及意義〔J〕.安徽醫(yī)科大學學報,2011,46(11):1141-1143.

[24]周偉鶴,金子兵,陳惠,等.miR-182基因表達與肺癌的相關性的研究〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)生,2013,51(30):1-2,5.

[25]Gramantieri L,Ferracin M,Fornari F,et al.Cyclin G1 is target of miR-122,a microRNA frequently down-regulated in human hepatocellylar carcinoma〔J〕.Cancer Res,2007,67(13):6092-6299.

[26]Fornent F,Grampian L,Giannini C,et al.miR-122/Cyclin G1 interaction modulates p53 activity and affects doxorubicin sensitivity of human adenocarcinimata cell〔J〕.Cancer Res,2009,69(14):5761-5767.

[27]Shan Y,Zheng J,Lambrecht RW,et al.Reciprocal effect of microRNA-122 on expression of heme oxygenase-1 and hepatitis Cvirus genes in human hepatocytes〔J〕.Gastroenterology,2007,133(4):1166-1174.

[28]Li Y,Tan W,Neo TW,et al.Role of the miR-106b-25 microRNA cluster in hepatocellular carcinoma〔J〕.Cancer Sci,100(7):1234-1242.

[29]Chen L,Jiang M,Yuan W,et al.miR-17-5p as a novel prognostic marker for hepatocellular carcinoma.J Invest Surg〔J〕.J Invest Surg,2012,25(3):156-161.

[30]Shen G,Jia H,Tai Q,et al.miR-106b downregulates adenomatous p-

olyposis coli and promotes cell proliferation in human Hepatocellular carcinoma〔J〕.Carcinogenesis,2013,34(1):211-219.

[31]Yau WL,Lam CS,Ng L,et al.Over-expression of miR-106b promotes cell migration and metastasis in hepatocellular carcinoma by activating epithelial-mesenchymal transition process〔J〕.PLoS One,2013,8(3):e57882.

(編輯：甘艷)

·綜述與講座·

文章編號：1001-5930(2016)01-0165-04

中圖分類號：R735.7

文獻標識碼：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.01.050

通訊作者：李勝棉

收稿日期(2015-02-04修回日期 2015-05-13)