田飛

【摘要】 目的 研究三氧化二砷聯(lián)合來那度胺和地塞米松治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤的療效及不良反應(yīng)。方法 40例復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者， 隨機分為對照組和實驗組， 每組20例。對照組給予來那度胺和地塞米松治療， 實驗組在對照組基礎(chǔ)上給予三氧化二砷治療， 比較兩組療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 實驗組總有效率為65%， 明顯高于對照組的35%， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。實驗組血象改變、發(fā)熱、便秘、惡心嘔吐、心動過緩等不良反應(yīng)與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 來那度胺聯(lián)合地塞米松和三氧化二砷治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤療效明顯， 值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 多發(fā)性骨髓瘤；復(fù)發(fā)難治；三氧化二砷

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.05.097

多發(fā)性骨髓瘤（MM）到目前為止仍被認為是一種不可治愈的疾病[1]， 傳統(tǒng)的一線治療方案如美法侖、潑尼松或長春新堿、阿霉素、地塞米松的有效率為50%～80%， 中位生存期為3年左右[1]， 且絕大多數(shù)接受化療的MM患者即使行自體干細胞移植也難免在數(shù)月或數(shù)年后復(fù)發(fā)進入難治階段。

MM的復(fù)發(fā)難治主要是由于骨髓瘤細胞的耐藥。引起耐藥的機制多種多樣， 如藥物運轉(zhuǎn)障礙、細胞凋亡機制改變以及骨髓微環(huán)境對骨髓瘤細胞生長增值的促進作用等。針對耐藥機制， 目前治療上主要有兩個方面：一是仍然用傳統(tǒng)無交叉耐藥性的細胞毒性化療方案， 二是尋找作用于新的治療靶點的藥物。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 回顧性分析2008年9月～2013年9月收治的40例復(fù)發(fā)難治MM患者的臨床資料， 年齡25～73歲， 中位年齡53.5歲， 按照M蛋白分型， 其中IgG型25例， IgA型10例， 單純輕鏈型5例；Durie-Salmon分期為ⅡA期12例、ⅡB期8例、ⅢA期11例、ⅢB期9例。按照治療方法不同分為實驗組和對照組， 每組20例。兩組患者的年齡、性別、分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 治療方法 實驗組應(yīng)用來那度胺25 mg/d， 第1～7天；地塞米松10 mg靜脈滴注， 第1～7天；三氧化二砷10 mg加入5%葡萄糖溶液中靜脈滴注， 第1～14天。對照組應(yīng)用來那度胺25 mg/d， 第1～7天；地塞米松10 mg靜脈滴注， 第1～7天， 在治療過程中注意補鈣、抗血栓形成， 同時注意觀察不良反應(yīng)的發(fā)生， 及時調(diào)整或停藥， 連續(xù)治療4周為1個療程， 治療2個療程后進行療效評價。

1. 3 指標觀察及療效評價標準 每療程化療前檢測血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血尿β2-微球蛋白， 血清免疫球蛋白定量、血尿輕鏈、血尿免疫固定電泳、骨髓穿刺和（或）活檢、雙下肢靜脈超聲。采用世界衛(wèi)生組織（WHO）客觀指標分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）四級。總有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)± 標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者臨床療效比較 所有患者隨訪3～20個月， 實驗組CR 3例， PR 10例， SD 5例， PD 2例， 總有效率為65%。對照組CR 1例， PR 6例， SD 9例， PD 4例， 總有效率為35%。實驗組總有效率高于對照組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2. 2 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者均出現(xiàn)不同程度的惡心嘔吐、口腔炎、血象改變、發(fā)熱、肺部感染， 為使患者順利完成治療， 給予托烷司瓊或雷莫司瓊止吐， 應(yīng)用抗菌素等對癥治療后均好轉(zhuǎn)。實驗組不良反應(yīng)發(fā)生率為20%（4/20）， 對照組為30%（6/20）， 兩組化療后不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

MM是來源于B淋巴細胞漿細胞的惡性腫瘤， 最近的研究顯示， MM患者體內(nèi)的克隆性記憶性B淋巴細胞可能是MM細胞化療后復(fù)發(fā)的根源， 因此對處于休眠狀態(tài)的B淋巴細胞清除可能為減少MM復(fù)發(fā)的措施之一[2]。近幾年來， 隨著靶向治療藥物（沙利度胺、硼替佐米、來那度胺、三氧化二砷）的臨床應(yīng)用， 復(fù)發(fā)難治性MM的治療取得了明顯進步。單藥應(yīng)用于難治性MM的治療從總體上來看是失敗的， 綜合文獻報道， 大多數(shù)單藥化療的客觀有效率幾乎為0。來那度胺為谷氨酸衍生物， 是第二代沙利度胺衍生物， 因其療效較沙利度胺更佳， 毒性較低， 特別是其致畸風(fēng)險降低， 可以直接作用于MM細胞誘導(dǎo)G1生長阻滯和細胞凋亡， 即使是耐藥細胞也是如此， 同時可抑制MM細胞和骨髓基質(zhì)細胞因子等， 來那度胺最早用于治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤是單藥研究后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥遠遠高于單藥治療， 而且周圍神經(jīng)、深靜脈血栓及骨髓抑制明顯低于沙利度胺。三氧化二砷直接抑制骨髓瘤細胞生長， 通過誘導(dǎo)p53基因依賴的G1或者G2/M期細胞阻滯與來那度胺有協(xié)同作用不是累加作用不增加細胞毒性， 同時三氧化二砷可以劑量依賴方式抑制骨髓瘤細胞IKV來抑制腫瘤細胞增值， 三氧化二砷單藥治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤效果不是很理想。

有研究報道， 使用來那度胺、地塞米松方案治療復(fù)發(fā)不能耐受大劑量化療的MM總體有效率不到30%～45%。本研究中， 作者采用在原方案的基礎(chǔ)上增加了三氧化二砷治療復(fù)發(fā)難治MM患者， 令人得到滿意的反應(yīng)率并且未增加毒性， 且沒有出現(xiàn)中性粒細胞減少引起的敗血癥和感染相關(guān)死亡。在大多數(shù)國外報道的研究中三氧化二砷劑量0.15 mg， 60 d為1個療程；來那度胺30 mg， 21 d為1個療程， 不良反應(yīng)的嚴重程度與劑量強度有明顯相關(guān)性， 而選擇使用低劑量、短療程方案后， 不但取得了相似的臨床療效， 而且不良反應(yīng)明顯降低。

綜上所述， 三氧化二砷聯(lián)合來那度胺和地塞米松方案對復(fù)發(fā)難治MM患者可以取得較好療效， 而且不良反應(yīng)輕微， 患者耐受性好。目前尚不清楚該方案對初治MM患者誘導(dǎo)緩解或鞏固治療或維持治療的療效如何， 有待今后進一步研究。

參考文獻

[1] 王孟昌， 陳麗娟.萬珂在治療多發(fā)性骨髓瘤中的臨床應(yīng)用.陜西醫(yī)學(xué)雜志， 2011， 40（2）：204-206.

[2] 王一.多發(fā)性骨髓瘤藥物治療新進展.實用癌癥雜志， 2011， 23（4）：54-56.

[收稿日期：2015-10-12]