趙越娟　劉曉瑞（河南省洛陽市第一人民醫(yī)院　洛陽471000）

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蒿甲醚膠丸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療VKH綜合征25例臨床觀察

趙越娟劉曉瑞
（河南省洛陽市第一人民醫(yī)院洛陽471000）

摘要：目的：探討蒿甲醚膠丸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療VKH綜合征葡萄膜炎的有效性和安全性。方法：病例回顧性研究，收集25例（50只眼）VKH綜合征患者的臨床資料，所有患者均接受蒿甲醚膠丸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。治療前及治療后每1個月隨訪1次，進行眼部檢查和用藥不良反應(yīng)監(jiān)測。記錄矯正視力、炎癥情況、眼部并發(fā)癥及藥物不良反應(yīng)。結(jié)果：蒿甲醚膠丸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可有效控制葡萄膜炎癥，減少眼病并發(fā)癥，提高矯正視力，延長復(fù)發(fā)時間；同時全身藥物反應(yīng)較輕。結(jié)論：蒿甲醚膠丸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療VKH綜合征安全、有效。

關(guān)鍵詞：VKH綜合征；葡萄膜炎；蒿甲醚膠丸；青蒿素；糖皮質(zhì)激素

Vogt-小柳原田綜合征（Vogt-Koyanagi-Harada，VKH）是一種因免疫應(yīng)答導(dǎo)致多系統(tǒng)失調(diào)的雙眼肉芽腫性葡萄膜炎。常伴有腦膜刺激征、聽力下降和耳鳴、毛發(fā)變白、皮膚色素脫失等[1]，此病患者是葡萄膜炎致盲的高危人群。目前青蒿素及其衍生物在防治葡萄膜炎中的作用已被逐漸認識[2]，但我國尚缺乏針對蒿甲醚膠丸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療VKH綜合征葡萄膜炎的研究報道。為探討上述治療方案的療效和安全性，我們設(shè)計并開展了本項研究，以了解此治療方法在控制VKH綜合征葡萄膜炎的眼內(nèi)炎癥、維持視力方面的作用，以及藥物治療中的并發(fā)癥和患者接受治療的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2008年6月～2014年4月25例（50只眼）首診于洛陽市第一人民醫(yī)院門診并新確診VKH綜合征患者的臨床資料，所有患者均自愿參加本次臨床隨訪，并簽署知情同意書。其中男11例，女14例，男女比例為0.8:1?；颊呔驮\年齡20～48歲，平均年齡（31.5±10.5）歲，均為雙眼受累。VKH病程0～72個月，中位病程為16個月。6只眼（12.0%）為首次急性發(fā)作VKH，44只眼（88.0%）為反復(fù)發(fā)作VKH。矯正視力≥0.5的1只眼（2.0%），0.1≤矯正視力＜0.5的47只眼（94.0%），光感≤矯正視力＜0.1的2只眼（4.0%）。已存在的相關(guān)并發(fā)癥有黃斑水腫（48.0%，24/50）、虹膜后粘連（22.0%，11/50）、并發(fā)性白內(nèi)障（6.0%，3/50）、嚴重玻璃體混濁（46.0%，23/50）、3次測量眼壓均＞30 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）（2.0%，1/50）。在本研究開始前，11只患眼正在接受球結(jié)膜下及球周注射糖皮質(zhì)激素治療，35只患眼曾經(jīng)接受球結(jié)膜下及球周注射糖皮質(zhì)激素治療；21例患者規(guī)律口服醋酸潑尼松片（每日30 mg以上，持續(xù)3個月以上），4例患者不規(guī)律口服醋酸潑尼松片治療（兩次用藥之間停藥間隔＞1個月）；1例患者曾經(jīng)接受環(huán)孢素A口服治療，1例患者曾經(jīng)接受硫唑嘌呤口服治療，已經(jīng)分別停藥5個月和7個月。

1.2入選標準（1）年齡＞18歲；（2）按照1999年美國洛杉磯召開的第一屆Vogt-小柳原田病國際研討會修訂的VKH綜合征的診斷標準診斷為完全型、不完全型和可疑型VKH綜合征[3]；（3）入選前90 d內(nèi)葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作或慢性葡萄膜炎未控制；（4）胸部X線檢查、血常規(guī)、肝腎功能化驗結(jié)果在正常范圍內(nèi)。

1.3排除標準（1）準備生育子女者或孕婦、哺乳產(chǎn)婦；（2）入選前3個月內(nèi)接受眼部手術(shù)或玻璃體腔內(nèi)注射激素者；（3）患傳染性疾病者，如艾滋病、梅毒、各型肝炎、結(jié)核等；（4）入選前3個月內(nèi)有嚴重全身感染史或術(shù)后高熱史；（5）有嚴重的高血壓、糖尿病、胃潰瘍、肝腎功能異常及血液系統(tǒng)等疾病；（6）有惡性腫瘤病史；（7）不能進行隨訪者。

1.4基礎(chǔ)檢查項目詢問患者一般情況和既往病史，詢問入選前1年用藥和病情反復(fù)情況。進行矯正視力、裂隙燈、眼壓、散瞳下前置鏡檢查，必要時進行眼底熒光血管造影及B型超聲檢查。記錄患者年齡、性別、全身其他器官受累情況。按照以往病歷記錄的末次葡萄膜炎發(fā)作時間計算末次葡萄膜炎發(fā)作至本次發(fā)作間隔時間。記錄葡萄膜炎累及部位及活動性。記錄患者已有的相關(guān)并發(fā)癥。

1.5治療方法在炎癥活動期，口服醋酸潑尼松的起始劑量為l～1.2 mg/（kg·d），在眼部炎癥反應(yīng)控制后，醋酸潑尼松劑量逐漸減小，每7天減量1次，每次減5～10 mg，當藥物減至15～20 mg時，維持治療＞6個月，再逐漸減量直至停藥。同時口服胃黏膜保護劑、補鉀、補鈣類藥物。在口服醋酸潑尼松同時給予蒿甲醚膠丸（國藥準字H20063203）口服，每粒含蒿甲醚40 mg，成人第1天首劑及首劑后8 h各服2粒，自第2天起，每日1次，每次2粒。隨炎性反應(yīng)減輕逐漸減量，減至每日1粒，總療程≥1年，隨訪觀察1年以上。眼部給予妥布霉素地塞米松眼藥水、普拉洛芬眼藥水和散瞳藥物點眼治療。

1.6隨訪方法入組患者每1個月隨訪1次。進行眼部檢查和用藥不良反應(yīng)監(jiān)測。與基線視力相比，對于logMAR視力提高2行以上者定義為視力提高，對于IogMAR視力降低2行以上者定義為視力下降。記錄患者矯正視力、葡萄膜炎活動度、眼部炎癥相關(guān)并發(fā)癥和全身用藥不良反應(yīng)。記錄每例患者（每只患眼）出現(xiàn)眼部并發(fā)癥、全身藥物不良反應(yīng)及隨訪終止的時間。隨訪截止時間為2015年5月31日。

2　結(jié)果

2.1患者用藥情況（1）醋酸潑尼松治療：25例患者均接受口服醋酸潑尼松龍治療，其中11例起始劑量為1 mg/kg（≤80 mg），14例起始劑量為50 mg。醋酸潑尼松的使用時間為11～24個月，中位時間18個月，劑量維持在7.5～20 mg，中位劑量15 mg。隨訪終止時醋酸潑尼松維持劑量＜10 mg/d的10例，10～15 mg/d的11例，15～25 mg/d的4例。（2）免疫抑制劑治療：所有患者均未聯(lián)合免疫抑制劑。（3）其他治療：眼部根據(jù)炎癥的嚴重程度給予妥布霉素地塞米松眼藥水、普拉洛芬眼藥水和散瞳藥物點眼治療；眼壓高的患者給予降眼壓藥物治療。同時口服胃黏膜保護劑、補鉀、補鈣類藥物。

2.2隨訪結(jié)果隨訪時間13～24個月，中位數(shù)時間18個月，其中5例完成24個月隨訪，8例完成13個月隨訪，12例隨訪時間為13～24個月?；颊咴陔S訪過程中均未接受眼部手術(shù)治療。隨訪終止時矯正視力≥0.5的有23只眼（46.0%，23/50），0.1≤矯正視力＜0.5的有26只眼（52.0%，26/50），光感≤矯正視力＜0.1的有1只眼（2.0%，1/50）。

2.3生存分析結(jié)果Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，VKH在3個月、1年內(nèi)未復(fù)發(fā)的比例在基線（末次VKH發(fā)作時間到本次發(fā)作之間的間隔）調(diào)查時分別為42.0%（21/50）和4.0%（2/50），治療后分別為84.0%（42/50）和70.0%（35/50）。治療后VKH復(fù)發(fā)的中位時間為5個月（95.0%可信區(qū)間為7.0～8.7），較基線調(diào)查的2個月（95.0%可信區(qū)間為1.6～2.3）延長，經(jīng)Log-rank檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=76.50，P＜0.01）。隨訪終止時黃斑水腫發(fā)生率為（22.0%，11/50），虹膜后粘連發(fā)生率為（26.0%，13/50），并發(fā)性白內(nèi)障發(fā)生率為（8.0%，4/50），眼壓≥30 mmHg發(fā)生率為（4.0%，2/50），嚴重玻璃體混濁發(fā)生率為（26.0%，13/50）。

2.4不良反應(yīng)口服醋酸潑尼松相關(guān)的不良反應(yīng)依次為肥胖（64.0%，16/25）、高血壓（8.0%，2/25）、血糖升高（12.0%，3/25），予降壓、降糖藥物口服，未停用醋酸潑尼松?？诜锛酌涯z丸的最常見不良反應(yīng)分別為胃腸不適（60.0%，15/25）和可逆性白細胞降低（32.0%，8/25）；未發(fā)現(xiàn)腎功能異常者；1例患者發(fā)現(xiàn)肝功能異常（轉(zhuǎn)氨酶升高，無黃疸），口服甘草酸二銨膠囊、肌酐片，同時停止應(yīng)用蒿甲醚膠丸，2周后肝功能恢復(fù)正常，因玻璃體混濁加重、視力下降，重新原量口服蒿甲醚膠丸，玻璃體混濁減輕，視力提高，至隨訪截止時間，復(fù)檢肝功能一直正常。

3　討論

葡萄膜炎是指虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜的炎癥，身體因為免疫、感染等因素引起眼內(nèi)的葡萄膜組織炎癥。發(fā)病時可累及眼內(nèi)多個組織結(jié)構(gòu)，因此也被稱為眼內(nèi)炎癥，是一類病因復(fù)雜種類繁多的眼部疾病。根據(jù)眼的解剖位置，可粗略將葡萄膜炎分為前、中、后及全葡萄膜炎四類[1]。有報道稱我國葡萄膜炎患者約有300～400萬，其中約有10%的患者有嚴重的視功能損害[4]。葡萄膜炎乃現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之病名，中醫(yī)學(xué)沒有統(tǒng)一名稱，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，如虹膜后粘連、瞳孔不圓、視物模糊、玻璃體混濁等，把其歸于“瞳神緊小、瞳神干缺、視瞻昏渺、青盲”以及“云霧移睛”等病證范疇。VKH綜合征在全球各地區(qū)均有不同程度的發(fā)生，在色素較多的人群中發(fā)生更常見，例如亞洲人、黑人、印第安人等，我國也屬于高發(fā)地區(qū)，約占我國葡萄膜炎患者人數(shù)的14%，多在20～50歲的青壯年中發(fā)病，男女發(fā)病比例基本為1∶1[1]。能發(fā)生于各個年齡階段，多數(shù)累及雙眼并且容易反復(fù)發(fā)作，如果治療不及時或治療不當會產(chǎn)生復(fù)雜的并發(fā)癥，如并發(fā)性白內(nèi)障、繼發(fā)性青光眼、視網(wǎng)膜脫離等，嚴重者可致盲，因此也是常見的致盲眼病之一，給個人、家庭乃至社會都造成了巨大的危害和損失[1]。目前無理想的治療方法，主要給予免疫抑制劑和激素治療。

3.1VKH綜合征診斷的國際標準完全型VKH綜合征（包含下面5種表現(xiàn)）：（1）第一次葡萄膜炎發(fā)生前沒有內(nèi)眼手術(shù)病史或眼球穿通傷；（2）沒有其他眼病的實驗室檢查依據(jù)或者臨床依據(jù)；（3）病情累及雙眼；（4）神經(jīng)或者聽覺系統(tǒng)有疾病改變（腦膜刺激征、頭皮敏感、聽力障礙等）；（5）皮膚表現(xiàn)（皮膚色素脫失等）。不完全型VKH綜合征[必須具備（1）～（3）的標準再搭配（4）或（5）的表現(xiàn)]：（1）第一次葡萄膜炎發(fā)生前沒有內(nèi)眼手術(shù)病史或眼球穿通傷；（2）沒有其他眼病的實驗室檢查依據(jù)或者臨床依據(jù)；（3）病情累及雙眼；（4）神經(jīng)或聽覺系統(tǒng)有疾病異常（同前）；（5）皮膚表現(xiàn)（同前）。擬VKH綜合征：（1）第一次葡萄膜炎發(fā)生前沒有內(nèi)眼手術(shù)病史或眼球穿通傷；（2）沒有其他眼病的實驗室檢查依據(jù)或者臨床依據(jù)；（3）病情累及雙眼。

3.2VKH綜合征發(fā)病有一定規(guī)律炎癥從眼后部逐漸向眼前部蔓延，由非肉芽腫逐漸向肉芽腫轉(zhuǎn)變。在臨床上分為四個時期：前驅(qū)期、后部葡萄膜炎期、前部葡萄膜炎期、前部葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期。其確切的病因和發(fā)病機制目前尚不清楚，多數(shù)研究認為自身免疫反應(yīng)參與VKH的發(fā)病，HLA-DR4、 HLA-DW53是VKH綜合征最主要的危險致病基因。黑色素相關(guān)抗原、視網(wǎng)膜S抗原等引起的自身免疫反應(yīng)，在本病的發(fā)生發(fā)展過程中起了重要作用。

3.3VKH綜合征的治療VKH綜合征因治療周期長，且易復(fù)發(fā)并慢性化，需長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療。激素不良反應(yīng)明顯，如庫欣綜合征、糖尿病、高血壓、心力衰竭、動脈粥樣硬化、高脂血癥、誘發(fā)血栓形成、骨質(zhì)疏松或骨壞死、誘發(fā)或加重感染、誘發(fā)或加重胃十二指腸潰瘍、誘發(fā)精神失常、癲癇發(fā)作、影響兒童生長發(fā)育等。另外，糖皮質(zhì)激素反復(fù)結(jié)膜下注射還易引起眼壓升高和白內(nèi)障。長期使用免疫抑制劑可導(dǎo)致機體抵抗力下降，誘發(fā)嚴重感染、惡性腫瘤等疾病。妊娠期使用還可能導(dǎo)致胎兒畸形等。而中藥免疫抑制劑具有毒副作用小、藥理作用廣泛等特點，因此從天然藥物中尋找提取高效低毒的免疫抑制劑已成為制藥界的熱點。近年來有許多基礎(chǔ)與臨床研究表明青蒿素及其衍生物對免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用。在本研究中，我們探討了蒿甲醚膠丸聯(lián)合醋酸潑尼松治療VKH綜合征在減少炎癥復(fù)發(fā)、維持視力方面的作用，以及患者眼部并發(fā)癥和全身不良反應(yīng)的發(fā)生情況。為更好地探討蒿甲醚膠丸聯(lián)合醋酸潑尼松治療的效果，本研究納入的VKH綜合征患者盡可能選擇未經(jīng)系統(tǒng)免疫抑制劑聯(lián)合醋酸潑尼松治療者；且在整個研究過程中，未聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑。

青蒿素入藥，約在公元前168年，最早見于馬王堆3號漢墓出土帛書《五十二病方》的記載。公元340年，葛洪在《肘后備急方》中，首次描述了青蒿的抗瘧功能。青蒿素(artemisinin)是從菊科植物黃花蒿葉中提取分離到的一種具有過氧化基團結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)酯化合物，主要成分為揮發(fā)性成分和非揮發(fā)性成分。揮發(fā)性成分為揮發(fā)油，包括蒿酮、異蒿酮、桉油精、左旋樟腦、丁香烯、蒎烯、龍腦、石竹烯氧化物、倍半萜醇等成分，其中樟腦、龍腦、丁香烯、蒿酮、異蒿酮含量較高；非揮發(fā)性成分為青蒿素，青蒿甲素、乙素、丙素及青蒿酸、香豆素、黃酮、豆甾醇等，其中青蒿素和青蒿甲素、乙素、丙素均為倍半萜內(nèi)酯。青蒿素經(jīng)化學(xué)改造可生成多種衍生物，主要衍生物包括雙氫青蒿素（dihydroartemisinin）、蒿甲醚（artemether）、蒿乙醚（arteether）、青蒿琥酯（artesunate）等[5]。

雙氫青蒿素（Dihydroartemisinin，DHA）分子式C15H24O5，分子量為284.35，它是青蒿素在體內(nèi)主要的活性代謝產(chǎn)物，半衰期為13 h，主

要通過糞便排泄，其次為尿液排泄。除抗瘧作用之外，雙氫青蒿素還具有多重的免疫抑制機制，主要通過抑制T細胞激活和分裂、B細胞增殖和抗體分泌、APC抗原提呈，以及阻斷炎癥相關(guān)信號通路NF2kB活化而發(fā)揮其抗炎免疫抑制作用，在體內(nèi)有吸收好、分布廣、排泄和代謝迅速、高效、低毒等優(yōu)點，其口服生物利用度可高于青蒿素10倍以上，抗瘧疾作用是青蒿素的4～8倍。除瘧疾外，還能有效治療紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎等自身免疫性疾病[6]。

蒿甲醚膠丸在體內(nèi)通過脫甲基，緩慢和不完全地代謝為雙氫青蒿素。目前蒿甲醚膠丸的作用機制研究主要集中在抗瘧方面：主要是干擾表膜-線粒體的功能，首先作用于食物泡膜、表膜、線粒體，其次是核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，此外對核內(nèi)染色質(zhì)也有一定的影響。其作用方式是通過其內(nèi)過氧化物（雙氧）橋，經(jīng)血紅蛋白分解后產(chǎn)生的游離鐵所介導(dǎo)，產(chǎn)生不穩(wěn)定的有機自由基及/或其他親電子的中介物，然后與瘧原蟲的蛋白質(zhì)形成共價加合物，而使瘧原蟲死亡。

本研究結(jié)果顯示，蒿甲醚膠丸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可有效控制葡萄膜炎癥，減少眼病并發(fā)癥，提高矯正視力，延長復(fù)發(fā)時間；同時還能減少激素依賴及毒、副作用，全身藥物反應(yīng)較輕，具有較好的臨床依從性，應(yīng)用于葡萄膜炎前景十分廣闊。針對眼科葡萄膜炎的作用機制研究尚有待進一步開展。

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Clinical Observation on 25 Cases of VKH Syndrome treated by Artemether Soft Capsule Combined with Glucocorticoid

ZHAO Yue-juan, LIU Xiao-rui
(The First People's Hospital of Luoyang city, Henan, Luoyang471000)

Abstract:Objective: To investigate the effect and safety of artemether soft capsule combined with glucocorticoid in patients with VKH uveitis. Methods: 25 Cases (50 eyes) were retrospectively studied and the literature reviewed. All patients were treated by artemether soft capsules combined with glucocorticoid therapy. The patients were examined before the initiation and were followed up once every 1 month after the therapy. Eye examination and adverse drug reaction were monitored. The corrected visual acuity, inflammation score, ocular complications and side effects of drugs were recorded. Results: The use of artemether soft capsule combined with glucocorticoid was effective for the control of intraocular inflammation in patients with VKH uveitis, could reduce eye disease complications, improve the corrected visual acuity, and prolong recurrence time. At the same time, systemic drug reaction was mild. Conclusion: Artemether soft capsule combined with glucocorticoid is safe and effective in the treatment of VKH uveitis.

Key words:VKH; Uveitis; Artemether soft capsule; Artemisinin; Glucocorticoid

中圖分類號：R773.9

文獻標識碼：B

doi:10.13638/j.issn.1671-4040.2016.02.003

收稿日期：（2015-10-19）