王志敢　朱德茂　周華山　張　娜　龍　奕

作者單位:410004 長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院(王志敢，朱德茂，周華山，張　娜)；414400 汨羅市第二人民醫(yī)院(龍　奕)

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乳腺原發(fā)性粒細(xì)胞肉瘤的臨床病理學(xué)特征分析

王志敢朱德茂周華山張娜龍奕

作者單位:410004 長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院(王志敢，朱德茂，周華山，張娜)；414400 汨羅市第二人民醫(yī)院(龍奕)

【摘要】目的探討乳腺原發(fā)性粒細(xì)胞肉瘤的臨床病理學(xué)特征、免疫組化、鑒別診斷、治療和預(yù)后。方法回顧性分析1例乳腺粒細(xì)胞肉瘤的臨床病理資料。結(jié)果患者為育齡期女性，25歲，因懷孕期間偶然發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳房無痛性腫塊而住院診治。組織學(xué)顯示，腫瘤由形態(tài)多樣的原始細(xì)胞組成，彌漫浸潤(rùn)，其間夾雜幼稚嗜酸性粒細(xì)胞。瘤細(xì)胞中等大小，胞質(zhì)粉染顆粒狀，胞核偏位，呈圓形或折疊核、腎形或不規(guī)則形，染色質(zhì)纖細(xì)透亮、核仁不明顯，核分裂像易見。免疫組化：瘤細(xì)胞陽性表達(dá)MPO、CD34、CD117、CD15、CD99、CD56、TIA1和S100；部分表達(dá)LCA、CD45RO和PAX-5；Ki67增殖指數(shù)40%～60%；余抗體陰性。結(jié)論發(fā)生于乳腺的粒細(xì)胞肉瘤罕見，預(yù)后差。組織學(xué)上需與乳腺浸潤(rùn)性小葉癌、非霍奇金淋巴瘤及其他小細(xì)胞性惡性腫瘤進(jìn)行鑒別。

【關(guān)鍵詞】乳腺；粒細(xì)胞肉瘤；臨床病理；免疫組化；治療；預(yù)后

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:306～309)

粒細(xì)胞肉瘤(granulocytic sarcoma，GS)，又稱“綠色瘤”或髓系肉瘤，是一種罕見的由髓系來源的幼稚前體細(xì)胞形成的髓外局灶性實(shí)體腫瘤，為白血病的一種特殊類型[1-2]。其中包括局部孤立性GS(非白血病性GS)和白血病髓外浸潤(rùn)GS(白血病性GS)。其腫塊可發(fā)生于髓外任何解剖部位，最常侵犯骨、骨膜、軟組織、皮膚和淋巴結(jié)[3]，少見于卵巢、宮頸及胃腸道[4]。發(fā)生于乳腺的粒細(xì)胞肉瘤非常少見，通過Medline檢索，自1970年始共收集文獻(xiàn)報(bào)道30余例。兒童和青年較為多見，發(fā)病無明顯性別差異。本文報(bào)道一例育齡期女性乳腺原發(fā)性粒細(xì)胞肉瘤患者，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，探討乳腺粒細(xì)胞肉瘤的臨床病理學(xué)特征，診斷和鑒別診斷，治療與預(yù)后，旨在進(jìn)一步提高對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1資料與方法

1.1　臨床資料

患者女性，25歲，產(chǎn)后2個(gè)月，因偶然發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳房無痛性腫塊6個(gè)月，于2014年4月24日收住我院普外科。體格檢查： 雙乳不對(duì)稱，乳頭稍凹陷、無溢液，未見紅腫及“橘皮征”及“酒窩征”。 左乳增大，其下象限可捫及一8.0 cm×6.0 cm大小腫塊，質(zhì)硬，活動(dòng)度差，邊界不清，與周圍組織粘連，無壓痛；右乳未捫及腫塊。雙側(cè)腋窩及鎖骨上未捫及腫大淋巴結(jié)。乳腺B超顯示：① 雙乳小葉增生；② 左乳低回聲塊影性質(zhì)待定?入院診斷：① 左乳腫塊：乳汁淤積癥？漿細(xì)胞性乳腺炎？乳腺癌？② 雙乳小葉增生。生化指標(biāo)、凝血常規(guī)檢查正常；血常規(guī)白細(xì)胞 9.99×109/L；嗜中性粒細(xì)胞 6.85×109/L，未見幼稚造血細(xì)胞；腹部影像學(xué)檢查未見異常。因手術(shù)指征明確，外科于2014年4月25日在局麻下行左乳腫塊微創(chuàng)旋切活檢術(shù)，術(shù)中冰凍快速病理檢查報(bào)告為小細(xì)胞性惡性腫瘤，待常規(guī)石蠟切片及免疫組化進(jìn)一步診斷。根據(jù)常規(guī)病檢光鏡下形態(tài)及一線免疫組化標(biāo)記結(jié)果，考慮為粒細(xì)胞肉瘤。于2014年5月9日全麻下行左乳房全切+皮瓣成形術(shù)，術(shù)后給予止血、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療，行髂前上棘骨髓穿刺未見異型幼稚造血細(xì)胞。

1.2　方法與試劑

冰余組織及左乳房全切標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林液固定，石蠟包埋，4 μm厚度連續(xù)切片，分別行常規(guī)HE染色及免疫組化染色，由兩位高級(jí)職稱病理醫(yī)師分別閱片后診斷。免疫組化采用Envision兩步法，DAB顯色，以PBS代替一抗作為空白對(duì)照，所用抗體包括CK-Pan、CK5、P63、MPO、CD34、CD117、CD15、CD99、CD56、TIA1、S100、LCA、CD45RO、PAX-5、Ki67、CD20、CD79a、CD3、CD68、CD1a及TdT等，Envision試劑盒購自太陽生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

1.3　結(jié)果判斷

根據(jù)陽性細(xì)胞的百分率，半定量評(píng)價(jià)各抗體的表達(dá)水平：無陽性細(xì)胞為(-)，陽性細(xì)胞數(shù)≤10%為(+)，10%～50%為(++)，>50%為(+++)。陽性細(xì)胞定位參考各抗體說明書。

2結(jié)果

2.1　巨檢

術(shù)中冰凍送檢組織多條，直徑約1.0 cm，灰白灰綠色，質(zhì)軟-中等。左乳房全切術(shù)標(biāo)本：乳房大小17.5 cm×14.5 cm×5.5 cm，附梭形皮瓣，大小10.5 cm×8.5 cm，距乳頭3.0 cm見一點(diǎn)狀瘢痕(術(shù)中微創(chuàng)旋切后改變)，乳頭直徑1.0 cm，高出皮面0.5 cm，稍凹陷，距乳頭4.5 cm處皮膚稍隆起，切面乳房?jī)?nèi)見一腫塊，8.0 cm×8.0 cm×5.0 cm大小，邊界尚清，無包膜，灰白灰綠色，局灶灰黃色，質(zhì)地中等，腋窩脂肪組織中未捫及腫大淋巴結(jié)。

2.2　鏡檢

冰余固定組織：纖維硬化間質(zhì)內(nèi)見小至中等大的幼稚髓系細(xì)胞彌漫或灶性分布，并伴有少量腫瘤性凝固性壞死，未見乳腺腺泡及導(dǎo)管上皮。瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，其胞質(zhì)粉染顆粒狀，胞核偏位，呈圓形或有折疊，桿狀或腎形，染色質(zhì)點(diǎn)彩狀，可見一定核分裂像，瘤細(xì)胞之間夾雜少量幼稚嗜酸性粒細(xì)胞。左乳房全切術(shù)標(biāo)本制片：中低倍鏡下，可見腫瘤組織與正常乳腺組織之間分界清楚，無包膜。髓系肉瘤細(xì)胞彌漫性分布，浸潤(rùn)脂肪小葉間隔，其間散布中幼嗜酸性粒細(xì)胞，間質(zhì)富于血管。腫瘤內(nèi)可見殘留乳腺腺泡及導(dǎo)管上皮，乳腺小葉內(nèi)間質(zhì)中見腫瘤細(xì)胞侵犯，未形成淋巴上皮病變；一處腫瘤細(xì)胞侵犯并包繞神經(jīng)束及小汗腺，并浸潤(rùn)皮膚真皮膠原纖維組織，局部可見腫瘤性凝固性壞死。腫瘤邊緣可見瘤細(xì)胞在纖維間質(zhì)內(nèi)呈索狀、單行列兵樣排列。高倍鏡下腫瘤細(xì)胞核呈圓形、腎形或不規(guī)則形，染色質(zhì)纖細(xì)透亮、核仁不明顯，核分裂像易見。

2.3　免疫組化結(jié)果

粒細(xì)胞肉瘤細(xì)胞彌漫性強(qiáng)陽性表達(dá)MPO，同時(shí)陽性表達(dá)CD34、CD117、CD15、CD99、CD56、TIA1、S100；部分表達(dá)LCA、CD45RO和PAX-5；Ki67增殖指數(shù)40%～60%；腫瘤細(xì)胞不表達(dá)CK-Pan、CK7、CD10、Bcl-6、CD20、CD79α、CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD30、CD68、CD1a及TdT。

2.4　病理診斷結(jié)果

(左乳房)粒細(xì)胞肉瘤，大小8.0 cm×8.0 cm×5.0 cm，伴有局灶腫瘤性凝固性壞死?；浊芯壷窘M織有少量可疑肉瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，皮膚、乳頭及各切緣組織未見腫瘤侵犯。

2.5　治療及隨訪結(jié)果

患者術(shù)后未行放、化療。電話隨訪患者本人8個(gè)月，行血常規(guī)檢查結(jié)果正常,復(fù)查B超乳腺部位無復(fù)發(fā)，肝脾不大，全身淺表淋巴結(jié)未見腫大，患者一般情況良好。

3討論

粒細(xì)胞肉瘤是由成熟或未成熟髓樣細(xì)胞構(gòu)成，其特點(diǎn)是在骨或髓外局部由于大量腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性瘤塊，其切面因富含髓過氧化酶(MPO)往往呈綠色，故亦稱之為“綠色瘤”。過去，髓系肉瘤根據(jù)原始細(xì)胞的成熟程度分為3個(gè)亞型：原始細(xì)胞型、不成熟型和分化型[5-6]。髓系肉瘤不是白血病的一種類型，而是AML的一種表現(xiàn)。就像骨髓AML一樣，應(yīng)盡一切努力對(duì)髓系肉瘤細(xì)胞的遺傳學(xué)和免疫表型進(jìn)行分析。發(fā)生于乳腺的GS非常少見，檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道30余例[7]。乳腺的GS大多伴發(fā)急性粒細(xì)胞白血病，亦可發(fā)生于慢性粒細(xì)胞白血病急變前期或骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化期，少數(shù)乳腺孤立性GS可先于髓系腫瘤發(fā)生，長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示甚至不累及骨髓。文獻(xiàn)報(bào)道，乳腺GS年齡發(fā)生于16～72歲，平均年齡38.4歲?；颊叽蠖酁榕既话l(fā)現(xiàn)乳腺無痛性腫塊，最初無乳頭溢液和乳頭凹陷等相關(guān)的臨床癥狀[8]。發(fā)病時(shí)缺乏白血病證據(jù)的乳腺孤立性粒細(xì)胞肉瘤更加罕見，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)連同本文報(bào)道的僅有16例。郭慶等[7]報(bào)道的3例均為育齡期女性，與本文報(bào)道類同，提示該瘤好發(fā)于此年齡段。

3.1　診斷

GS患者發(fā)病時(shí)可無癥狀，僅在體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)；伴或不伴AML。病理檢查可確診。

3.1.1巨檢新鮮腫瘤切面大部分呈淺綠色，深淺顏色隨腫瘤組織所含MPO的多少而異，1/3的GS因含MPO量少而不顯綠色，本例腫瘤切面呈淺綠、灰綠色，具有典型“綠色瘤”的外觀。

3.1.2鏡檢髓系肉瘤的原始細(xì)胞常表現(xiàn)為成片的單個(gè)核細(xì)胞，在淋巴結(jié)則出現(xiàn)在濾泡間區(qū)。原始細(xì)胞核呈圓形至折疊核、桿狀或呈腎形，染色質(zhì)纖細(xì)，點(diǎn)彩狀[9]。原始細(xì)胞可混雜有成熟粒細(xì)胞、紅系前體細(xì)胞或巨核細(xì)胞，這些都提示不成熟細(xì)胞群屬于髓系。粒細(xì)胞分化現(xiàn)象和中幼階段嗜酸性粒細(xì)胞的存在是GS的特征性病理改變[7]部分腫瘤細(xì)胞之間有纖細(xì)的纖維性組織穿插也是其特點(diǎn)之一。

3.1.3免疫組化在髓細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記中，MPO高度敏感和特異，被認(rèn)為是識(shí)別GS最有幫助的標(biāo)記物；其他常表達(dá)的標(biāo)記有CD43、溶菌酶和CD68，但系別特異性差；CD68是髓細(xì)胞原始溶酶體顆粒的重要成分，是髓細(xì)胞敏感的標(biāo)記物，尤其在分化不成熟的髓細(xì)胞中陽性而淋巴細(xì)胞為陰性；氯醋酸酯酶對(duì)髓系增生性疾病的診斷及鑒別診斷也有一定的輔助作用。大約一半病例表達(dá)CD34，而CD117的表達(dá)更常見。當(dāng)發(fā)現(xiàn)起源未定的未分化小細(xì)胞腫瘤CD43陽性，而其余T細(xì)胞和B細(xì)胞相關(guān)抗原表達(dá)陰性時(shí)，應(yīng)考慮到GS，再加標(biāo)MPO、CD117及氯醋酸酯酶，如陽性即可確診。本例MPO、CD34、D117、CD15均陽性，支持髓系肉瘤。Ki67陽性率40%～60%，提示有較高的核分裂活性。

3.2　鑒別診斷

乳腺GS的鏡下形態(tài)很容易和如下惡性腫瘤混淆，極易造成誤診。①乳腺浸潤(rùn)性小葉癌：兩者均可形成單行列兵樣或靶環(huán)狀排列，浸潤(rùn)性小葉癌大體灰白色，無綠色；鏡下瘤細(xì)胞核小較深染，并可見小葉原位癌，有時(shí)可見印戒樣細(xì)胞，癌細(xì)胞CK、CK7陽性，常ER、PR陽性，MPO陰性。②非霍奇金惡性淋巴瘤：乳腺GS要與以下4種類型淋巴瘤鑒別：粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤和淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤。淋巴瘤表達(dá)LCA及相應(yīng)的B或T細(xì)胞標(biāo)記，而MPO陰性，結(jié)合每種淋巴瘤的特有的臨床病理特征可鑒別。③其他小細(xì)胞性惡性腫如PNET/EWS、小細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤等，均需要結(jié)合相應(yīng)的病理形態(tài)特征和免疫組化予以鑒別。

3.3　發(fā)病機(jī)制

本病病因和發(fā)病機(jī)制不明。GS的發(fā)病機(jī)制可能與白血病一致，在兒童的發(fā)病頻率可能與t(8；21)、inv(16)和11q23易位的亞型有關(guān)，因?yàn)檫@些AML在年輕患者中相對(duì)較為常見[10]。

3.4　治療與預(yù)后

現(xiàn)公認(rèn)的治療方法是聯(lián)合化療、手術(shù)切除、放療和骨髓移植的全身綜合治療。根據(jù)患者的不同情況采取個(gè)體化治療，高強(qiáng)度的化療。盡管放療對(duì)部分腫瘤具有很大的敏感性，但是并不能延緩原發(fā)性GS向AML的轉(zhuǎn)化和改善預(yù)后，說明原發(fā)性GS是1種全身性疾病，需要進(jìn)行全身治療。Takeda等[10]報(bào)道如果未接受正規(guī)治療，幾乎50%以上的非白血病性GS患者都會(huì)發(fā)展為AML，時(shí)間為5.4～22個(gè)月，極少數(shù)患者可不轉(zhuǎn)化為白血病。對(duì)于孤立性GS也要采用全身系統(tǒng)化療，有報(bào)道呈若局部孤立性GS不予治療幾乎都會(huì)進(jìn)展為AML。如果采用與治療AML相同的方案(蒽環(huán)類聯(lián)合Ara-C)者將會(huì)獲得較長(zhǎng)的生存期，并會(huì)延緩GS白血病的發(fā)生[7]。外科手術(shù)的療效仍有爭(zhēng)議。

GS的預(yù)后差。李吉滿[11]曾報(bào)道，孤立性髓系肉瘤患者的生存時(shí)間較骨髓疾病相關(guān)性GS長(zhǎng)，GS患者的平均生存時(shí)間是2.5～22個(gè)月。Breccia等[12]觀察，孤立性GS從診斷到發(fā)現(xiàn)髓內(nèi)髓系疾病為2～44個(gè)月，平均5個(gè)月。有報(bào)道GS診斷到發(fā)現(xiàn)髓內(nèi)髓系疾病的最長(zhǎng)間隔為9年[13]，因此有必要對(duì)GS患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，注意監(jiān)測(cè)骨髓像和血像，必要時(shí)多部位骨髓穿刺。早期確診和早期全身的系統(tǒng)化療是提高生存率的關(guān)鍵。本例患者外周血和骨髓穿刺均未發(fā)現(xiàn)異型幼稚造血細(xì)胞，符合乳腺原發(fā)孤立性GS，左側(cè)乳房全切術(shù)后未進(jìn)行局部放療、系統(tǒng)化療或異基因造血干細(xì)胞移植。電話隨訪患者8個(gè)月，復(fù)查乳腺B超無復(fù)發(fā)，一般情況良好，病情無進(jìn)展，目前仍在隨訪中。

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(編輯：吳小紅)

Clinicopathological Features of Primary Granulocytic Sarcoma of Breast

WANGZhigan,ZHUDemao,ZHOUHuashan,etal.ChangshaCentralHospital,Changsha,410004

【Abstract】ObjectiveTo study the clinicopathological features,immunophenotypes,differential diagnosis,therapy and prognosis of primary granulocytic sarcoma of breast.MethodsThe clinicopathological data of 1 case was retrospectively analyzed.ResultsThe patient was a woman of reproductive age,25 years old,who presented with painless lumps in left breast by accident and was hospitalized.Histology showed that the tumor comprised multiple-shaped primordial cells,and medium-sized tumor cells infiltrate troma diffusely.Childish eosinophils can be seen among them.The tumor cell’s cytoplasm was pink and granular,and nuclei was offset,folding,kidney-shaped or irregular.The chromatin was fine and clear,and lack nucleoli.The nuclear mitosis was found easily.Immunohistochemically,tumor cells were positive for MPO,CD34,CD117,CD15,CD99,CD56,TIA1 and S100 protein.Partly positive for LCA,CD45RO and PAX-5,and Ki-67 index range from 40% to 60%.Other antibodies were negative.ConclusionGranulocytic sarcoma of breast is a rare tumor with poor prognosis.Histologically,it should be distinguished from lobular carcinoma of breast,non-Hodgkin’s lymphoma and other malignent small cell tumors.

【Key words】Breast;Granulocytic sarcoma;Clinicopathology;Immunohistochemistry;Therapy;Prognosis

(收稿日期2015-03-24修回日期 2015-09-22)

中圖分類號(hào)：R737.9

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-5930(2016)02-0306-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.02.040