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分子診斷標記物在卵巢癌中的研究現(xiàn)狀及進展

張燕韓礦軍羅政權(quán)杜秀杰綜述李月紅審校

作者單位：056200 河北省邯鄲市第四醫(yī)院(張燕，韓礦軍，杜秀杰);056200 冀中能源峰峰礦務局總院(羅政權(quán));050000 河北醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院(李月紅)

關(guān)鍵詞：分子診斷標記物；卵巢癌；研究現(xiàn)狀；進展

卵巢癌是女性常見的腫瘤之一，致死率較高，而且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢[1-6]。卵巢的解剖學位置較為特殊，早期僅出現(xiàn)腹痛、胃消化不良等常見癥狀，缺少早期準確的預警，早期診斷困難。多數(shù)卵巢癌確診時已達到晚期，患者5年生存率不足20%[7]。因此早診斷、早治療是降低女性卵巢癌患者死亡率的關(guān)鍵[8]。分子診斷標記物在腫瘤的診斷、監(jiān)測、預后等多方面均有重要的意義[9]。本綜述的重點在于分析已經(jīng)用于尚在研究的分子診斷標記物，以探索更好的早期診斷卵巢癌的方法。

1癌胚抗原125

癌胚抗原(CA125)是目前研究和應用最為廣泛的腫瘤標志物，也是臨床常用的監(jiān)測卵巢癌的指標[10]。CA125本質(zhì)是1種糖蛋白，存在于上皮性卵巢癌抗原中，可與單克隆抗體OC125結(jié)合[11]。CA125位于染色體19p13.2區(qū)域，屬于IgG。CA125不僅可以作為卵巢癌的分子診斷標記物，在乳腺癌、宮頸癌、胰腺癌等多種癌癥的早期診斷中均有所應用。目前CA125已應用于上皮性卵巢癌診斷中，正常情況下人體中的CA125存在于細胞內(nèi)，由于細胞膜的存在無法進入血液循環(huán)，所以健康人和良性疾病患者體內(nèi)的CA125含量較低，當人體出現(xiàn)惡性腫瘤時，CA125在血液中的含量表達變高。健康成人血清中CA125的含量≤35 U/mL，如果患者血清中的CA125的含量>70 U/mL時，就應立即進行CT和陰道超聲檢查。CA125不僅可以預測患者是否患癌，還能預測腫瘤的惡性程度。CA125在漿液性腫瘤中的診斷準確率約為65%，在黏液性腫瘤中的診斷準確率約為50%[12]。因此CA125在卵巢癌的早期診斷中已經(jīng)被廣泛應用。但是CA125也存在一些限制，如果患者存在妊娠、婦科炎癥或月經(jīng)期等狀況，也有可能出現(xiàn)假陽性[13]。

2人類附睪蛋白4

人類附睪蛋白4(HE4)是由Kirchhoff等在人附睪上皮細胞中發(fā)現(xiàn)的，是由WFDC2基因轉(zhuǎn)錄翻譯而來[14]。該基因位于人染色體20p12-p13.1部位，分子量為25 kDa，與精子的成熟有關(guān)[15-17]。Hellstrom 等發(fā)現(xiàn)女性的正常卵巢組織不分泌HE4，但該蛋白在卵巢癌組織中表達較高，而且患者的分期越晚，HE4的表達程度越高。有研究顯示，HE4基因可對細胞周期進行調(diào)控，如果敲除卵巢癌的HE4基因，卵巢癌細胞間無法從G1期進入S期，同時HE4基因也參與了卵巢癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。相比于CA125，HE4的特異性更好。朱振寧等[18]研究顯示，HE4對早期卵巢癌的診斷意義很大，可區(qū)分良性腫瘤和惡性腫瘤，因此HE4在早期卵巢癌中診斷意義大于CA125。婦科良性疾病患者的血清HE4臨界值為76.5 pmol/L，此時單獨檢測HE4對卵巢癌的診斷效率最高，其靈敏度、特異度分別為80.95%和85.71%[19]。但是，王清華等研究顯示，HE4存在敏感性較低的問題，診斷卵巢癌的敏感性僅為51%[12]。

3癌胚抗原

癌胚抗原(CEA)早在1960年就開始在臨床診斷卵巢癌中應用[20]。它是1種結(jié)構(gòu)相對復雜的可溶性糖蛋白。最初由結(jié)腸黏膜和腺體組織中分離得到，特異性較低，不僅能檢測卵巢癌，對子宮內(nèi)膜癌、器官癌等多種癌癥均有一定的診斷意義，所以臨床上常與其他的腫瘤標記物聯(lián)合使用[21]。李美云[22]研究發(fā)現(xiàn)，10例CEA升高卵巢癌患者均為黏液性卵巢癌，與正常組比較CEA的值有較大差異，說明CEA對黏液性卵巢癌的診斷有較大的意義。但是，對漿液性卵巢癌的診斷的敏感性較低，有一定的局限性。

4X染色體連鎖凋亡抑制因子相關(guān)因子1

X染色體連鎖凋亡抑制因子(XIAP)是作用范圍最廣，抑制caspases活性最強的1種凋亡抑制蛋白因子，在腫瘤細胞中表達水平較高。XIAP相關(guān)因子1(XAF1)由301個氨基酸構(gòu)成，可以使XIAP形成逆轉(zhuǎn)，對細胞的蛋白有保護作用，此外對腫瘤壞死因子、干擾素等有介導作用，可以影響細胞的凋亡過程。XAF1蛋白在成人的正常組織和所有的胚胎組織中均廣泛表達，但是在腫瘤細胞中表達減弱，與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切[23]。腫瘤細胞中XAF1基因的啟動子存在甲基化，其甲基化程度越高，細胞中XAF1 mRNA的表達就越少，XAF1含量越少，且與腫瘤的分期等因素有關(guān)。XAF1的mRNA在多種腫瘤細胞中存在，有研究顯示，腫瘤細胞中XAF1基因存在啟動子區(qū)異常高甲基化的問題，甲基化程度越高，XAF1 mRNA表達水平越低，還與腫瘤的分期、分級有關(guān)。

5CHD5

上皮、人神經(jīng)、造血系統(tǒng)腫瘤中1p36普遍存在高頻雜合缺失的現(xiàn)象，因此推論該區(qū)域存在抑癌基因，能夠阻止細胞癌變。CHD5是1種抑癌基因，在人體染色體1p36上，CHD5在神經(jīng)母細胞瘤、血液系統(tǒng)的惡性腫瘤細胞中經(jīng)常缺失，但是其抑癌機制目前尚不明確。唐瑩瑩等[24]研究顯示，CHD5主要通過調(diào)節(jié)p19Arf/p53途徑上的靶基因p21、Bax等控制細胞的增殖、衰老和凋亡。CHD5基因如果出現(xiàn)異常，細胞的抑癌功能就會喪失，因此CHD5與多種癌癥有關(guān)。林泳等[25]研究顯示，腫瘤臨床病理與癌細胞中CHD5 mRNA的表達關(guān)系密切，腫瘤TNM分期為T1、T2期的7例患者CHD5 mRNA 的含量明顯高于腫瘤TNM分期為T3、T4 期的31例患者，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的CHD5 mRNA 的含量也高于合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者。Wajea等[26]研究顯示，抑癌基因表達失常除了基因發(fā)生突變和缺失外，DNA異常甲基化也是導致其表達失常的主要因素。CHD5是神經(jīng)細胞表達的特異性蛋白質(zhì)，CHD5在卵巢細胞中的下調(diào)會導致Hela細胞的G1/S點進入S期，從而導致增殖過度。

總之，卵巢癌是女性的常見腫瘤，早期乳腺癌患者的5年存活率高達90%，而晚期乳腺癌患者的 5年存活率僅為30%，因此早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌就顯得尤為重要[27-29]。癌癥最優(yōu)的診斷標準即病理檢查，但是病理檢查對患者的損傷較大，不易被患者接受，所以我們應探索無創(chuàng)性檢查?？墒嵌鄶?shù)分子診斷標記物都存在一定的局限，難以兼顧敏感性和特異性。在未來的檢測中，可聯(lián)合多種分子診斷標記物，從而更好地診斷。但是，分子診斷標記物多數(shù)在良性腫瘤、胚胎組織中存在，在提高檢出率的同時也增加了假陽性的概率，因此，在臨床檢測中，不僅應選用多種分子診斷標記物聯(lián)合使用的方法，還應結(jié)合影像學檢查、患者臨床表現(xiàn)等綜合指標進行觀察，提高腫瘤診斷的準確性。

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(編輯：甘艷)

(收稿日期2015-04-07修回日期 2015-08-17)

文章編號：1001-5930(2016)02-0345-02

中圖分類號：R737.31

文獻標識碼：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.02.052