高秋琳 張海萍

·講座與綜述·

老年瘙癢癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

高秋琳 張海萍

瘙癢癥是老年人常見(jiàn)皮膚病,有調(diào)查顯示約有60%的≥65歲老年人每周會(huì)經(jīng)歷不同程度的瘙癢[1]。尼泊爾、意大利、印度等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的流行病學(xué)研究也表明瘙癢癥為老年人的高發(fā)皮膚疾病[2-4]。一項(xiàng)針對(duì)≥65歲老年人所患皮膚疾病的流行病學(xué)調(diào)查表明,瘙癢癥的發(fā)病率隨年齡增加而逐漸升高,其在≥85歲的老年人中發(fā)病率最高[5];本病具有顯著的季節(jié)性,秋冬季節(jié)發(fā)病更為常見(jiàn)。2012年歐洲慢性瘙癢癥指南將老年瘙癢癥定義為發(fā)生在≥65歲老年人中的不同程度的瘙癢[1]。一些研究將老年瘙癢癥定義為排除了藥物、系統(tǒng)性疾病等原因的特發(fā)性瘙癢性疾病[6],本文所提到的老年瘙癢癥指其廣義概念。根據(jù)相關(guān)誘因,從以下方面分別闡述發(fā)病機(jī)制。

1 皮膚干燥及屏障功能受損

皮膚干燥是老年瘙癢癥最常見(jiàn)的病因[7]。據(jù)針對(duì)≥65歲老年病人的流行病學(xué)調(diào)查顯示,有56%的受訪(fǎng)者曾出現(xiàn)過(guò)不同程度的皮膚干燥,9%的病人曾出現(xiàn)過(guò)中度至重度干燥[8]。老年人皮膚角質(zhì)層中所含的角蛋白及脂類(lèi)(如神經(jīng)酰胺、游離脂肪酸等)成分發(fā)生改變,而其對(duì)于皮膚濕潤(rùn)、維護(hù)屏障功能都極其重要。

首先,皮膚角質(zhì)層中脂類(lèi)物質(zhì)如神經(jīng)酰胺、膽固醇、脂肪酸、磷脂等含量十分豐富,它們所形成的基質(zhì)是防止角質(zhì)層水分丟失的有效屏障,對(duì)維持角質(zhì)層的機(jī)械性和黏結(jié)性十分重要[9-10]。研究發(fā)現(xiàn),高齡老人(>80歲)皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞合成、分泌脂類(lèi)物質(zhì)明顯減少,使皮膚水合能力明顯下降[11-12]。

其次,正常情況下,角質(zhì)層需保持弱酸性環(huán)境以維持屏障功能穩(wěn)定,因?yàn)橹|(zhì)加工所需要的2種水解酶——β-葡糖腦苷脂酶和酸性鞘磷脂酶,都需要在酸性環(huán)境中活化。但隨著皮膚老化,角質(zhì)層酸性環(huán)境逐漸減弱,關(guān)鍵酶活性降低,導(dǎo)致脂質(zhì)加工變?yōu)橛泄δ艿闹|(zhì)雙分子層的進(jìn)程明顯減慢,這是即使脂質(zhì)的合成及分泌大致正常,老年人仍然表現(xiàn)出表皮屏障失穩(wěn)、皮膚干燥的原因之一[13]。與此同時(shí),角質(zhì)層pH升高將促進(jìn)絲氨酸蛋白酶活化,從而導(dǎo)致橋粒芯蛋白1等結(jié)構(gòu)蛋白被降解,而這些結(jié)構(gòu)蛋白對(duì)于維持屏障功能穩(wěn)定及表皮完整性十分重要,其降解會(huì)促進(jìn)或加重老年人的瘙癢,導(dǎo)致瘙癢癥的發(fā)生[11，13]。

此外,水通道蛋白3(aquaporin-3, AQP3)作為允許甘油及水通過(guò)的膜通道,對(duì)維持皮膚水合作用有重要意義。研究發(fā)現(xiàn),≥60歲老年人AQP3基因表達(dá)明顯減少,影響老化皮膚的正常水合作用[14]。

2 免疫作用

隨著年齡增長(zhǎng),人體的免疫系統(tǒng)也在發(fā)生變化。由于幼稚T細(xì)胞逐漸缺失,老年人免疫系統(tǒng)普遍具有促炎癥反應(yīng)以及T、B細(xì)胞功能異常兩大特點(diǎn)。表現(xiàn)為一些病人更加敏感或者出現(xiàn)明顯的輔助性T細(xì)胞2(Th2)優(yōu)勢(shì)[12]。與瘙癢癥發(fā)生有關(guān)的細(xì)胞因子主要包括白介素(IL)-2、IL-6以及IL-31。研究發(fā)現(xiàn)IL-31在小鼠中過(guò)度表達(dá)會(huì)使其產(chǎn)生嚴(yán)重的搔抓行為,而給患有特應(yīng)性皮炎的小鼠應(yīng)用抗IL-31抗體后可觀察到其搔抓行為減少;癌癥治療應(yīng)用大劑量重組IL-2后可引起患者出現(xiàn)紅斑及泛發(fā)性瘙癢癥,皮內(nèi)注射IL-2也會(huì)誘導(dǎo)瘙癢癥的發(fā)生;使轉(zhuǎn)基因小鼠過(guò)表達(dá)表皮IL-4后可產(chǎn)生與人類(lèi)特應(yīng)性皮炎相似的瘙癢性炎癥性皮膚病,提示IL在瘙癢和炎癥中可能發(fā)揮作用[15]。

此外,由于皮膚老化,其屏障功能受損,抗原或者病原體更容易進(jìn)入表皮,刺激免疫系統(tǒng)釋放促炎因子引發(fā)瘙癢癥;另一方面,機(jī)體通過(guò)釋放相關(guān)細(xì)胞因子誘導(dǎo)屏障修復(fù),而其本身也可以引發(fā)促炎癥反應(yīng),導(dǎo)致瘙癢。

3 神經(jīng)病變

與老化有關(guān)的神經(jīng)疾病所導(dǎo)致的瘙癢癥主要有以下2種表現(xiàn)形式:(1)感覺(jué)神經(jīng)病變所引起的泛發(fā)性瘙癢,以糖尿病周?chē)窠?jīng)病變最為常見(jiàn)[16]。一項(xiàng)針對(duì)糖尿病病人的大規(guī)模調(diào)查顯示,與非糖尿病病人相比,糖尿病病人更易出現(xiàn)不明原因的軀干部瘙癢癥(truncal pruritus of unknown origin,TPUO);且TPUO與糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變的癥狀、體征具有顯著相關(guān)性,其很可能成為糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變的一種新的表現(xiàn)形式[17]。(2)神經(jīng)侵犯所引起的局限性瘙癢癥,尤其以生殖器部位更為常見(jiàn)[16]。Cohen等[18]研究發(fā)現(xiàn),在患有肛門(mén)生殖器瘙癢癥的病人中,絕大多數(shù)均可檢查出腰骶神經(jīng)根病變,表現(xiàn)為L(zhǎng)4～S2節(jié)段神經(jīng)或神經(jīng)根受壓;肌電圖顯示瘙癢發(fā)生的部位常常與神經(jīng)病變的部位相關(guān),而使用曲安奈德及利多卡因混合物對(duì)L5～S1節(jié)段進(jìn)行椎旁神經(jīng)阻滯后2～4周,病人的瘙癢癥狀即可獲得明顯緩解。這可進(jìn)一步證實(shí)“特發(fā)性”肛門(mén)生殖器瘙癢可能是由于腰骶神經(jīng)根病所引發(fā)。

4 藥物的不良反應(yīng)

老年人往往因糖尿病、高血壓、高脂血癥等疾病服用多種藥物、維生素或是中草藥,這些藥物很可能會(huì)直接引起瘙癢癥，或是通過(guò)影響肝、腎功能而間接引起瘙癢癥的發(fā)生[11]。藥物誘發(fā)性瘙癢癥既可廣泛發(fā)生于全身也可僅限于局部,可在首次用藥后出現(xiàn)也可能延遲數(shù)周甚至數(shù)月后發(fā)生。此外,藥物及其代謝產(chǎn)物可以通過(guò)皮膚的蓄積及代謝誘導(dǎo)瘙癢癥的發(fā)生[19]。比如,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑所誘發(fā)的瘙癢癥與其抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶對(duì)緩激肽及P物質(zhì)的分解有關(guān)[11];5-羥色胺再攝取抑制劑所引發(fā)的瘙癢癥可能與5-羥色胺受體活化有關(guān);羥乙基淀粉所誘發(fā)的瘙癢癥可能與其在外周神經(jīng)末梢及真皮中施萬(wàn)細(xì)胞(Schwann cell,SC)內(nèi)的沉積有關(guān);而氯喹誘發(fā)瘙癢癥的病因似乎更為復(fù)雜,由于其在非洲黑人中高發(fā)而少見(jiàn)于白種人及亞洲人,發(fā)病機(jī)制曾被認(rèn)為與遺傳背景相關(guān),現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)組胺釋放、μ-受體活化、血中瘧原蟲(chóng)密度及氯喹在體內(nèi)的代謝率等因素可能也與瘙癢癥的發(fā)生有關(guān)[20]。據(jù)報(bào)道,常見(jiàn)可引發(fā)瘙癢癥的藥物還包括β-腎上腺素阻滯劑、他汀類(lèi)藥物、青霉素等等。

此外,同一種藥物由于用藥方式不同,藥物在人體的作用機(jī)制也不盡相同,常常會(huì)引發(fā)不同的臨床表現(xiàn)。例如止痛藥嗎啡在應(yīng)用于硬膜外及脊髓時(shí)常引起節(jié)段性瘙癢癥,而系統(tǒng)性用藥后則可能引起泛發(fā)性瘙癢癥。前者主要是由于嗎啡對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)μ-阿片受體的激動(dòng)作用,而后者則可能是嗎啡誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒,釋放組胺所致[21]。

5 系統(tǒng)性疾病

常見(jiàn)于慢性肝、腎功能不全的病人,雖然其引發(fā)瘙癢癥的確切機(jī)制尚未有定論,但目前的研究主要集中于代謝方式的改變、促炎因子異?；罨约梆W感覺(jué)通路相關(guān)分子活化的機(jī)制等方面。

以膽汁淤積性瘙癢癥為例,盡管其發(fā)病機(jī)制成謎,但研究人員仍然發(fā)現(xiàn)了與瘙癢信號(hào)產(chǎn)生有關(guān)的受體及通路。目前較新的發(fā)現(xiàn)主要有以下幾點(diǎn)。

5.1 G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體(the G-protein-coupled bile acid receptor,TGR5) 最新的研究發(fā)現(xiàn)，TGR5可能介導(dǎo)了膽汁淤積性瘙癢癥的發(fā)生。TGR5可存在于大鼠背根神經(jīng)節(jié)肽能神經(jīng)元中。膽汁酸及TGR5選擇性激動(dòng)劑可激活TGR5,誘導(dǎo)背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元異常興奮并刺激胃泌素釋放肽及亮氨酸-腦啡肽釋放,而這2種物質(zhì)可引起瘙癢及痛覺(jué)缺失。實(shí)驗(yàn)表明,TGR5功能缺失的大鼠在膽汁酸誘導(dǎo)后產(chǎn)生的瘙癢及無(wú)痛覺(jué)反應(yīng)明顯減弱甚至消失,反之,TGR5功能增強(qiáng)的大鼠其搔抓反應(yīng)加重[22]。但也有研究由于未發(fā)現(xiàn)瘙癢癥的發(fā)生與膽汁酸鹽的濃度及疾病的發(fā)展過(guò)程相關(guān)而對(duì)此持懷疑態(tài)度[23]。

5.2 自分泌運(yùn)動(dòng)因子(autotaxin, ATX)及其產(chǎn)物溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid, LPA) Kremer等[24]曾使用視覺(jué)模擬量表對(duì)患有膽汁淤積性瘙癢癥病人的瘙癢癥狀進(jìn)行量化評(píng)估,指導(dǎo)病人在每次抽血同時(shí)對(duì)其瘙癢程度進(jìn)行自評(píng),發(fā)現(xiàn)病人血清中ATX水平與瘙癢嚴(yán)重程度具有顯著相關(guān)性。與此同時(shí),研究還發(fā)現(xiàn)ATX水平與治療效果甚至病人預(yù)后也有明顯相關(guān)性[25-26]:對(duì)膽汁淤積性瘙癢癥病人進(jìn)行鼻膽管引流治療后,病人血清中ATX水平明顯降低,瘙癢癥狀也獲得極大改善甚至完全緩解;而當(dāng)瘙癢癥復(fù)發(fā)時(shí),ATX又可升高至治療前水平。此外,ATX在慢性腎病、霍奇金病等引起的瘙癢癥中并無(wú)明顯升高[26],可作為區(qū)分膽汁淤積性瘙癢癥和其他類(lèi)型瘙癢癥的重要生物學(xué)指標(biāo)。

5.3 瘙癢的神經(jīng)通路 致癢原結(jié)合于皮膚中無(wú)髓神經(jīng)末梢上的受體——包括組胺受體、IL-31受體,TRP家族受體、TRPV1、TRPA1以及LPA受體等等。隨后C類(lèi)纖維將瘙癢信號(hào)通過(guò)背根神經(jīng)節(jié)傳導(dǎo)至脊髓灰質(zhì)后角的二級(jí)神經(jīng)元,繼而穿至對(duì)側(cè),隨脊髓丘腦束投射至丘腦腹內(nèi)側(cè)核。最終,瘙癢感覺(jué)被傳導(dǎo)至感覺(jué)皮質(zhì)區(qū)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、前扣帶回以及下頂葉。盡管目前已經(jīng)明確瘙癢和疼痛是通過(guò)不同的神經(jīng)纖維進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo),但研究人員發(fā)現(xiàn)疼痛對(duì)瘙癢信號(hào)的傳導(dǎo)有抑制作用。而鎮(zhèn)痛作用(如硬膜外應(yīng)用嗎啡)常常引起疼痛減輕部位的瘙癢似乎也從側(cè)面印證了這一觀點(diǎn)[27]。

目前已知多種系統(tǒng)性疾病可引起瘙癢癥的發(fā)生,如:慢性腎功能不全、終末期腎病、甲狀腺功能異常、伴有膽汁淤積的肝病、缺鐵性貧血、霍奇金病、真性紅細(xì)胞增多癥、椎管狹窄、疥瘡、大皰性類(lèi)天皰瘡、短暫性棘層松解性皮膚病等。慢性瘙癢癥的發(fā)生也可能是機(jī)體潛在惡性腫瘤的信號(hào),比如低分化淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病常與瘙癢癥有關(guān)[11]。另外,目前認(rèn)為膽汁酸鹽、內(nèi)源性阿片肽、5-羥色胺、甾體激素等可能參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元級(jí)聯(lián)信號(hào)的傳遞,因而與瘙癢有關(guān),但是并不是直接的瘙癢誘導(dǎo)因子[28]。

6 情緒及情感因素

泛發(fā)性瘙癢癥的發(fā)生常常與心理壓力及情感上的變化相一致,老年人常見(jiàn)的影響情緒的因素包括喪親、經(jīng)濟(jì)壓力、慢性病、無(wú)聊、孤獨(dú),這些都是瘙癢癥的誘發(fā)因素,其發(fā)生機(jī)制可能與壓力增加瘙癢的易感性有關(guān)[29]。研究表明,壓力可干擾神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)之間的動(dòng)態(tài)平衡,從而引發(fā)或加重疾病。很多常見(jiàn)的皮膚病(如特應(yīng)性皮炎,銀屑病,濕疹,結(jié)節(jié)性癢疹,扁平苔蘚,慢性蕁麻疹和瘙癢癥等)可因心理壓力而加重[30]。目前認(rèn)為,壓力與瘙癢可能通過(guò)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫環(huán)路互為影響。當(dāng)面臨壓力時(shí),中樞可活化下丘腦-垂體-腎上腺軸,興奮交感神經(jīng)系統(tǒng),隨即觸發(fā)皮膚應(yīng)答。主要表現(xiàn)為神經(jīng)生長(zhǎng)因子、P物質(zhì)釋放以及肥大細(xì)胞活化,導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)炎癥反應(yīng)并使病程慢性化。這種炎癥性皮膚環(huán)境可降低瘙癢感覺(jué)的閾值,進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)末梢對(duì)癢敏感。反之,皮膚神經(jīng)元通過(guò)背根神經(jīng)節(jié)和脊髓將瘙癢信號(hào)傳導(dǎo)至中樞神經(jīng)系統(tǒng),可進(jìn)一步維持壓力感受。另外,瘙癢所誘發(fā)的搔抓行為可以引起皮膚繼發(fā)性炎癥反應(yīng),可使這種惡性循環(huán)進(jìn)一步加重[13]。

最近,有學(xué)者利用功能性磁共振成像技術(shù)觀察壓力誘導(dǎo)性瘙癢癥病人,發(fā)現(xiàn)其腦內(nèi)海馬及外側(cè)核明顯高活動(dòng)信號(hào),應(yīng)用抗組胺藥物后可使腦內(nèi)活動(dòng)弱化,其機(jī)制似乎與搔抓減輕瘙癢的原理相似[31];新近研究也證實(shí)海馬及海馬旁回可能與搔抓及瘙癢減輕所獲得的愉悅感有關(guān)[32]。

綜上所述，老年瘙癢癥的發(fā)病原因多種多樣,其中既包含有老年病人所特有的病理生理改變，如皮膚干燥、屏障功能受損、免疫系統(tǒng)的改變、與老化有關(guān)的神經(jīng)病變等，又存在著一些可引起各年齡層發(fā)生瘙癢癥的共性因素:比如藥物的不良反應(yīng)或病人所合并的系統(tǒng)性疾病等。不可否認(rèn)的是,老年瘙癢癥的發(fā)生是機(jī)體作為一個(gè)整體產(chǎn)生的動(dòng)態(tài)改變,上述不同方面的機(jī)制只是為了便于研究而進(jìn)行區(qū)分,其中內(nèi)容常有交叉,而對(duì)各個(gè)方面的整體把握可以更好地了解本病。

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100053北京市，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院皮膚性病科

張海萍，Email：zhanghaiping@xwh.ccmu.edu.cn

R 758.31

A

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2015-11-16)