李揚娜，馬麗娜，王思翔，熊 李，曾紅梅

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2014級； b.研究生院醫(yī)學(xué)部2013級； c.研究生院醫(yī)學(xué)部2016級； d.第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006)

他汀類藥物治療阿爾茨海默病的作用機(jī)制研究進(jìn)展

李揚娜a，馬麗娜b，王思翔c，熊 李a，曾紅梅d

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2014級； b.研究生院醫(yī)學(xué)部2013級； c.研究生院醫(yī)學(xué)部2016級； d.第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006)

阿爾茨海默??； 他汀類藥物； β淀粉樣蛋白； 24S-羥基膽固醇； 載脂蛋白E； 神經(jīng)受體

隨著我國快速進(jìn)入老齡化社會,癡呆的發(fā)病率越來越高，目前我國癡呆患者已超過600萬，給社會和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年期癡呆中最常見的一種類型[1]，約占2/3。AD是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其主要病理特征是患者腦內(nèi)出現(xiàn)區(qū)域性神經(jīng)元喪失、老年斑形成和神經(jīng)纖維纏結(jié)等病理改變。而他汀類藥物在心腦血管疾病一、二級預(yù)防中的重要作用已毋庸置疑,其對AD的防治作用也逐漸受到重視。血清膽固醇升高、載脂蛋白E等位基因變化及膽固醇對β淀粉樣蛋白(Aβ)代謝的調(diào)節(jié)作用異常等，均對AD的發(fā)病產(chǎn)生影響。其中，膽固醇代謝在AD的發(fā)生過程中起著重要作用,AD的神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)改變與Aβ有著密切關(guān)系,而Aβ的形成和消除可能受著膽固醇調(diào)節(jié)，而膽固醇在Aβ產(chǎn)生和異常沉積過程中具有重要調(diào)節(jié)作用，并且高的膽固醇水平使淀粉樣斑塊沉積增加，降低膽固醇的藥物尤其是他汀類可逆轉(zhuǎn)此種病理變化[2]。他汀類藥物是膽固醇生物合成限速酶羥甲基戊二酰輔A(HMG-CoA)還原酶的競爭性抑制劑，能夠有效地降低血漿中的膽固醇含量，是治療高膽固醇血癥的一線藥物，對AD具有一定的防治作用。本文將近年他汀類藥物治療AD作用機(jī)制的研究綜述如下。

1 AD的病理病機(jī)概述

目前普遍認(rèn)為AD的發(fā)病是一個多因素致病的復(fù)雜病理過程，遺傳因素、環(huán)境因素均參與了AD的發(fā)病。有研究[3]認(rèn)為A(aging)腦老化、B(Aβ)、C(channel)神經(jīng)遞質(zhì)受體通道三者相互作用、相互關(guān)聯(lián)、相互制約導(dǎo)致AD的發(fā)病。其中，Aβ是所有因素導(dǎo)致AD的共同途徑，在AD的發(fā)病中起著至關(guān)重要的啟動作用，其他的病理改變?nèi)缟窠?jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)、神經(jīng)元丟失等均系A(chǔ)β的沉積及失衡所引發(fā)。另外，基因突變、遞質(zhì)代謝異常、炎癥、氧化應(yīng)激、自由基損傷以及血管性病變等因素可導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白前體APP的異常裂解和代謝，使Aβ生成增多和異常沉積，Aβ異常沉積可形成神經(jīng)炎性斑，并誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡；皮層、基底前腦、腦干的神經(jīng)元死亡引起記憶力下降、語言障礙、失寫、失認(rèn)、失算、失定向以及精神行為障礙[4]。

2 他汀類藥物對AD的作用

2.1 他汀類藥物可降低Aβ的水平

2.1.1 通過降低膽固醇減少Aβ形成

他汀類藥物是膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶的特異性抑制劑，它能通過抑制HMG-CoA的活性，阻斷甲羥戊酸合成，降低細(xì)胞內(nèi)的膽固醇含量，上調(diào)肝臟低密度脂蛋白(LDL)受體基因的表達(dá)，加速血循環(huán)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的吸收，最終減少血總膽固醇(TG)和LDL-C的水平。有研究[5]證明，高膽固醇血癥者更易患AD。老年斑的核心物質(zhì)是Aβ，Aβ的生成與許多因素有關(guān)，其中高膽固醇是一個重要因素，血液中膽固醇越高，腦內(nèi)Aβ斑塊數(shù)量亦越多。他汀類藥物可通過降低膽固醇而有效減少AD患者的Aβ水平。Griffin等[6]研究認(rèn)為他汀類藥物可以顯著減少Aβ的沉積，并降低Aβ的合成。Reuter等[7]用阿托伐他汀治療腦淀粉樣血管病小鼠，磁共振成像觀察小鼠腦微量出血及APP情況，發(fā)現(xiàn)Aβ含量明顯降低。李曉晴等[8]發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀和辛伐他汀均能夠顯著減少細(xì)胞內(nèi)Aβ沉積，ELISA和Western blot實驗顯示，Aβ隨著他汀類藥物濃度的增加或作用時間的延長而明顯減少，認(rèn)為他汀類藥物的作用與濃度和時間有密切關(guān)系。Kou等[9]研究表明，細(xì)胞內(nèi)高膽固醇水平可使β分泌酶結(jié)構(gòu)中成熟低聚糖的糖基化作用減弱，而阿托伐他汀則可使該作用增強(qiáng)，從而減弱β分泌酶的作用。Simons等[10]在對44例AD患者隨機(jī)、安慰劑對照和雙盲研究中，觀察他汀類藥物是否能降低膽固醇代謝物及腦脊液中Aβ的水平，每例患者分別給予辛伐他汀或安慰劑，結(jié)果顯示，辛伐他汀能降低AD患者腦脊液中Aβ40的水平。Refolo等[11]對降脂藥物處理AD的Aβ表型轉(zhuǎn)基因小鼠調(diào)節(jié)Aβ的水平進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)降脂藥物降低了血漿中膽固醇水平及腦部Aβ水平，且血漿膽固醇和Aβ數(shù)目顯著相關(guān)，提示降低膽固醇和Aβ積累減少有關(guān)。彭富等[12]研究認(rèn)為降低血脂并對動脈粥樣硬化危險因素進(jìn)行干預(yù)，能降低癡呆的風(fēng)險，改善認(rèn)知功能障礙。

2.1.2 通過非降脂機(jī)制減少Aβ形成

他汀類藥物對AD的治療并不完全依賴于降脂作用，還得益于其他多種非降脂機(jī)制。它可通過抑制異戊二烯化影響Rho/ROCK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,進(jìn)而影響APP的代謝及Aβ的沉積，對AD起到防治作用。Slosm等[13]選用辛伐他汀作用于小鼠成神經(jīng)瘤細(xì)胞系N2a細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可通過抑制異戊烯化水平來調(diào)節(jié)Rab1b蛋白，減少Aβ的生成。同時，辛伐他汀還可抑制Rho蛋白，加快APP中CTFs片段的降解，最終達(dá)到有效降低Aβ水平的效果。Won等[14]選用洛伐他汀作用于海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在不影響膽固醇水平及細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的前提下，洛伐他汀通過香葉酯焦磷酸(GGPP)依賴性途徑降低β分泌酶活性和胞內(nèi)APP水平，表明他汀類藥物不通過降低膽固醇也可減少Aβ形成。

2.2 他汀類藥物抑制載脂蛋白E的表達(dá)

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，載脂蛋白E(ApoE)主要是由星形細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞合成并分泌，是AD重要的危險因素和遺傳標(biāo)志之一。而抑制ApoE的表達(dá)和生成則可能成為AD治療的一個新途徑。馬興榮等[15]發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀對1-Aβ40誘導(dǎo)AD大鼠模型的學(xué)習(xí)記憶能力有明顯提高，其作用機(jī)制與抑制乙酰膽堿酯酶(AchE)、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)活性有關(guān)，并可阻止星型膠質(zhì)細(xì)胞分泌ApoE。Naidu等[16]發(fā)現(xiàn)ApoE與Tau蛋白的過度磷酸化有關(guān)，且可促進(jìn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)的形成，顱內(nèi)星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞分泌ApoE需關(guān)鍵性蛋白的異戊二烯化，而甲羥戊酸是異戊二烯基的前體，他汀類藥物通過抑制甲羥戊酸的合成，從而抑制ApoE分泌，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞外ApoE水平，阻止老年斑的形成，改善認(rèn)知功能障礙。Sun等[17]也認(rèn)為，他汀類藥物能抑制甲羥戊酸的合成而抑制蛋白質(zhì)的異戊二烯化，阻止ApoE分泌，降低腦內(nèi)細(xì)胞外的ApoE水平，阻止老年斑的形成，從而改善AD患者的認(rèn)知功能。

2.3 通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能改善腦血管功能

AD患者因血管壁內(nèi)Aβ沉積，同時存在慢性腦灌注不足及大腦脈管結(jié)構(gòu)改變等腦血管病變，從而引起神經(jīng)變性，并導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。血管系統(tǒng)中的NO有潛在的擴(kuò)血管作用，可以增加血流量，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，有利于改善腦部供血，從而增加腦灌注，改善腦血管功能。他汀類藥物可增加血管系統(tǒng)中NO的合成，抑制其氧化滅活，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，有助于改善調(diào)節(jié)腦血管功能，從而控制AD的進(jìn)展。Tong[18]利用AD小鼠模型探討辛伐他汀對血管內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，表明他汀類藥物可以恢復(fù)血管舒張功能，較好地改善腦血管功能，糾正腦灌注的不足。Cimino等[19]發(fā)現(xiàn)，在小鼠腦缺血模型中，他汀類藥物可直接增加大腦中一氧化氮合酶(eNOS)的活力，增加腦血流量。Carod Artal[20]研究他汀類藥物可通過上調(diào)內(nèi)皮型eNOS的表達(dá)和活性，增加NO合成，減少NO的氧化滅活從而改善腦血管功能，緩解AD癥狀。Takayama等[21]研究還原型輔酶(NADPH)對心力衰竭患者內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)的作用，發(fā)現(xiàn)普伐他汀能抑制超氧陰離子的生成和NADPH的活性，增加內(nèi)皮細(xì)胞eNOS的表達(dá)和活性，從而改善腦血管內(nèi)皮功能。

2.4 抑制腦內(nèi)24S-羥基膽固醇的產(chǎn)生

腦內(nèi)受損或死亡神經(jīng)元中的膽固醇易被膽固醇24-羥化酶催化而生成24S-羥基膽固醇，該膽固醇神經(jīng)毒性較強(qiáng)，易誘發(fā)AD。他汀類藥物既能抑制外周膽固醇的合成，還能抑制腦內(nèi)24S-羥基膽固醇的產(chǎn)生。Serrano Pozo等[22]報道，用高劑量辛伐他汀治療AD，表明辛伐他汀可穿過血腦屏障，可明顯降低腦內(nèi)24S-羥基膽固醇的生物合成。Vega等[23]還發(fā)現(xiàn)，用辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀治療AD，患者血漿24S-羥基膽固醇降低21.4%，總膽固醇降低25%，顯示他汀類藥物能減少腦內(nèi)24S-羥基膽固醇的轉(zhuǎn)化。此外，Vega等[24]另一項研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用他汀類藥物治療AD患者在不同性別及多態(tài)性的膽固醇24-羥化酶條件下，其24S-羥基膽固醇及總膽固醇等均有相同程度的減少。目前，關(guān)于他汀類藥物抑制24S-羥基膽固醇生成的研究還需進(jìn)一步證實。

2.5 調(diào)節(jié)神經(jīng)受體的作用

AD患者腦組織中一系列神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸能、多巴胺能以及膽堿能等系統(tǒng)均受到損害，而這些遞質(zhì)與認(rèn)知、學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)。大腦皮質(zhì)的海馬及紋狀體等區(qū)域存在大量的M受體，具有調(diào)節(jié)APP代謝的作用，激活廣泛分布于海馬區(qū)神經(jīng)元中的α7煙堿型乙酰膽堿受體，可有效促進(jìn)α分泌酶的活性，從而有效保護(hù)神經(jīng)元。Xiu等[25]選用洛伐他汀作用于SH-SY5Y和PC12細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)洛伐他汀可顯著提高α7煙堿型乙酰膽堿受體的mRNA和蛋白質(zhì)水平，上調(diào)細(xì)胞內(nèi)aAPPs的表達(dá)，說明洛伐他汀對α分泌酶活性的調(diào)節(jié)至少是部分依賴于α7受體的激活，從而使得APP代謝向著非淀粉樣蛋白途徑進(jìn)行。當(dāng)藥物為1 μmol·L-1時,SH-SY5Y和PC12兩株細(xì)胞中均檢測不到α7受體的變，表明洛伐他汀對α7受體的調(diào)節(jié)存在著一定的濃度效應(yīng)。Wang等[26]探討辛伐他汀對毒蕈堿受體(M受體)表達(dá)的影響，辛伐他汀治療的小鼠其前額皮層、初級運動皮層、扣帶皮層、海馬區(qū)、尾殼等區(qū)域中的M受體顯著上調(diào)，而這些大腦區(qū)域與認(rèn)知、記憶功能密切相關(guān)。該研究還從細(xì)胞水平進(jìn)一步探討了辛伐他汀對M1型受體的特異性調(diào)節(jié)作用。在SH-SY5Y細(xì)胞中，分別給予辛伐他汀后進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)M1型受體均有上調(diào)。Wang等[27]研究還發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對多巴胺受體及N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR)同樣存在著上調(diào)作用。

2.6 調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激作用

AD的病理過程尤其是在發(fā)病早期存在有氧化應(yīng)激現(xiàn)象，可擾亂細(xì)胞膜功能，使與認(rèn)知功能關(guān)系密切的膽堿能濃度下降，因此治療AD首先應(yīng)進(jìn)行抗氧化應(yīng)激治療。Shobab等[28]對他汀類藥物的抗氧化應(yīng)激作用進(jìn)行了研究，通過構(gòu)建AD小鼠模型，分析應(yīng)用氟伐他汀后小鼠腦內(nèi)氧化應(yīng)激水平及認(rèn)知水平的變化。結(jié)果表明，氟伐他汀可有效緩解氧化應(yīng)激對腦細(xì)胞的損害，提高小鼠認(rèn)知能力水平，提示他汀類藥物可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，有較好的神經(jīng)保護(hù)作用。Stepien[29]研究證實，他汀類藥物可增強(qiáng)腦內(nèi)抗氧化酶活性、減少自由基產(chǎn)生、抑制脂質(zhì)過氧化、保護(hù)神經(jīng)元。Kurinami等[30]構(gòu)建AD小鼠模型，研究氟伐他汀的抗氧化作用與AD的關(guān)系，結(jié)果顯示氟伐他汀能有效減少腦內(nèi)Aβ的沉累，降低超氧化物量，減輕氧化應(yīng)激對細(xì)胞的毒害作用，提高小鼠的認(rèn)知能力水平。此外，Xiu等[25-26,31]認(rèn)為，他汀類藥物可通過上調(diào)M1型毒蕈堿受體和α7型煙堿受體，起到抗氧化而保護(hù)神經(jīng)元的作用。Tong等[32]分析辛伐他汀對APP轉(zhuǎn)基因小鼠的氧化應(yīng)激影響。認(rèn)為辛伐他汀不僅可以減少皮層中的Aβ，同時還可以降低皮層及血管中超氧化物染色濃度，使超氧化物歧化酶表達(dá)接近正常水平，從而起到調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的作用。

3 小結(jié)與展望

他汀類藥物給AD的治療帶來了新的希望和啟示，眾多的國內(nèi)外學(xué)者在該領(lǐng)域從基礎(chǔ)到臨床均作了大量有益的研究和探索。他汀類藥物對AD的藥理作用機(jī)制不僅僅局限在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，還可以從異戊烯化、血管功能、神經(jīng)受體、氧化應(yīng)激等多方面進(jìn)行調(diào)節(jié)。盡管如此，他汀類藥物的多效性還需要進(jìn)行大樣本臨床實驗和基礎(chǔ)研究，以進(jìn)一步尋找更多的科學(xué)依據(jù)，為今后更廣泛地利用他汀類藥物防治AD做好前期工作。

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(責(zé)任編輯：羅芳)

2016-10-06

曾紅梅，主任醫(yī)師，副教授，E-mail:zhm1209@sina.com。

R749.1

A

1009-8194(2016)11-0103-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.11.041