朱國(guó)棟 劉 豐 朱志剛 孫啟鑫 許 昕 陳桂萍 朱 園

補(bǔ)中益氣湯治療胃癌化療間期癌因性疲乏的臨床觀察

朱國(guó)棟 劉 豐 朱志剛 孫啟鑫 許 昕 陳桂萍 朱 園

目的評(píng)價(jià)補(bǔ)中益氣湯治療胃癌患者化療間期癌因性疲乏的臨床療效。方法隨機(jī)選取60例晚期胃癌患者，對(duì)照組單純給予PTX+DDP+5-FU方案化療，中藥組在PTX+DDP+5-FU方案化療的同時(shí)給予補(bǔ)中益氣湯辨證治療，采用(Piper、FACIT-F、CFS、BFI、胃癌癥狀分級(jí))量化表和理化指標(biāo)，評(píng)估患者癌因性疲乏的影響因素及與生活質(zhì)量的關(guān)系，在辨證論治基礎(chǔ)上，研究理氣扶正類方劑補(bǔ)中益氣湯治療癌因性疲乏的臨床效果，并進(jìn)一步探討細(xì)胞因子失調(diào)與癌因性疲乏的相關(guān)性。結(jié)果補(bǔ)中益氣湯治療2個(gè)周期后，中藥組患者軀體、精神、認(rèn)知、社會(huì)等生活質(zhì)量改善明顯，組內(nèi)對(duì)比，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;臨床癥狀如疲乏、惡心嘔吐、疼痛、便秘在治療前后比較，具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與對(duì)照組相比，中藥組在改善患者軀體、精神、認(rèn)知、疲乏、惡心嘔吐、疼痛、便秘方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論補(bǔ)中益氣湯可以改善胃癌患者化療間期癌因性疲乏的發(fā)生，具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

補(bǔ)中益氣湯;胃癌;癌因性疲乏;臨床療效

癌因性疲乏(Cancer Related Fatigue，CRF)即腫瘤相關(guān)性疲乏，是由于腫瘤或相關(guān)治療所造成患者長(zhǎng)期緊張和痛苦而產(chǎn)生的主觀感覺(jué)，如虛弱、注意力不集中、活動(dòng)無(wú)耐力、動(dòng)力和興趣下降等。疲乏是接受放療、化療以及生物治療的癌癥患者常見(jiàn)的癥狀之一［1］。有研究報(bào)道癌癥患者中疲乏的發(fā)生率超過(guò)60%以上［2］，甚至其影響持續(xù)到治療結(jié)束后的幾個(gè)月甚至幾年時(shí)間。國(guó)內(nèi)外對(duì)于癌因性疲乏的研究從70年代開(kāi)始持續(xù)至今，其研究大致聚焦于三個(gè)領(lǐng)域:疲乏的病因機(jī)制研究、疲乏的評(píng)價(jià)工具研究以及疲乏的干預(yù)措施研究。盡管癌因性疲乏的發(fā)生率很高，目前其機(jī)制尚不明，臨床治療效果差。已有的研究顯示其機(jī)制可能有5-羥色胺類神經(jīng)遞質(zhì)的失調(diào)，迷走神經(jīng)傳導(dǎo)的改變，肌肉三磷酸腺苷的代謝變化，下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能失調(diào)及晝夜節(jié)律、細(xì)胞因子的變化。但已有的證據(jù)有限，大量癌因性疲乏的探討工作正在進(jìn)行。為此筆者探討了補(bǔ)中益氣湯治療胃癌患者化療間期癌因性疲乏的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理明確診斷，正在接受化療的胃癌患者;②年齡＞65歲;③體能狀況(Karnofsky Performance Scale，KPS)評(píng)分≥40分:④無(wú)精神性疾病或認(rèn)知障礙;⑤患者簽署知情同意書(shū)，自愿參加。

排除標(biāo)準(zhǔn):①胃癌診斷不明確;②除胃癌外同時(shí)患有其他癌癥;⑨病情危重者:④患有嚴(yán)重的內(nèi)分泌、神經(jīng)、消化、呼吸、循環(huán)等軀體疾病;⑤依從性差、無(wú)法合作者。

1.2 受試者招募及知情同意

對(duì)我科病房符合納入的標(biāo)準(zhǔn)、不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行全面調(diào)查，到周圍社區(qū)對(duì)普通老年人進(jìn)行調(diào)查。在進(jìn)行測(cè)驗(yàn)前，需向解釋測(cè)驗(yàn)的目的，簽署知情同意書(shū)。

1.3 胃癌中醫(yī)辨證分型

參照1982年全國(guó)第二次胃癌會(huì)議分型及我院實(shí)際臨床觀察及經(jīng)驗(yàn)

1.3.1 肝胃不和型 多見(jiàn)于胃癌早期，由于情感刺激或飲食不當(dāng)，肝氣不舒，橫逆犯胃，胃失和降，出現(xiàn)胸脅胃脘脹痛、呃逆噯氣、心煩口若等癥。

1.3.2 氣滯血瘀型 肝胃不和，逆氣阻滯，氣行不暢，則引起血瘀，積久成塊。癥見(jiàn)胃痛固定，面赤煩渴，舌質(zhì)暗紅，有瘀點(diǎn)瘀斑，脈弦或澀。

1.3.3 痰濕結(jié)聚型 由于脾胃虛弱，不能運(yùn)化水濕，水濕凝滯，蘊(yùn)結(jié)日久，而成痰結(jié)腫塊，癥見(jiàn)胃脘疼痛，食減腹脹，呃逆嘔吐，涌泛清水痰涎，胃脘包塊痞硬。

1.3.4 脾腎陽(yáng)虛型 由于病邪日久，耗精傷血，損及元?dú)?，表現(xiàn)為脾腎兩虛，氣血雙虧。癥見(jiàn)胃脘陷痛，食后脹滿，呃逆噯氣，肢倦乏力，面削形瘦，皮色蒼淡，舌質(zhì)淡胖，苔薄白，脈沉細(xì)弱。

1.3.5 濕熱陰虛型 由于熱邪化火傷氣，煎灼胃陰，熱毒蘊(yùn)之，發(fā)為癌瘤，表現(xiàn)為胃脘疼痛，食減脹滿，口干唇燥，大便秘結(jié)，面色萎黃，形體消瘦，手足心熱，舌質(zhì)紅絳，無(wú)苔或少苔，脈細(xì)數(shù)。

1.4 診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)

采用中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)1997年頒布的胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)及TNM國(guó)際分期(UICC，2002)

1.5 治療方法

將60例晚期胃癌患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組單純給予PTX+DDP+5-FU方案化療，中藥組在PTX+DDP+5-FU方案化療的同時(shí)給予補(bǔ)中益氣湯辨證治療，28 d為一個(gè)周期，均治療2個(gè)周期。

具體化療方案為:PTX175mg/m2，第1天;DDP20mg/m2，第1～5天;5-FU750mg/m2，CIV24 h，第1～5天。

補(bǔ)中益氣湯組成:黃芪、黨參、當(dāng)歸、陳皮、升麻、柴胡、白術(shù)、甘草。

1.6 療效評(píng)價(jià)

化療前、第二個(gè)化療周期的第10及28天采用FACIT-F、CFS、BFI、胃癌癥狀分級(jí)量化表和理化指標(biāo)評(píng)價(jià)。

1.7 數(shù)據(jù)采集

HPLC法檢測(cè)血液中ATP濃度。色譜條件:色譜柱:Hypersil- ODS2(250mm×4.6mm，5μm);流動(dòng)相:0.25 mol/L氯化鈉溶液-甲醇(29∶71);流速:1.1mL/min;樣品處理:采集血樣后于-20℃低溫冰箱中保存，分析前室溫融化，取500μL血漿置于10mL具塞試管中，加入0.5%碳酸鈉溶液500μL，混勻后再加入新配制的DETC溶液100μL，混勻后置于37℃水浴中保溫30min，取出冷卻后加2000μL三氯甲烷提取，離心10min(3000 r/min)，吸取三氯甲烷層1000μL，氮?dú)饬飨鲁燃淄?，殘?jiān)儆萌燃淄?00μL溶解，離心10min(3000 r/min)，取5μL進(jìn)樣，檢測(cè)。

1.8 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS19.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和分析。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)描述，組間比較采用Pearson檢驗(yàn)，采用多因素Logistic回歸分析研究相關(guān)的獨(dú)立影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后生活質(zhì)量功能改善情況的比較

治療后中藥組和對(duì)照組患者的生活質(zhì)量評(píng)分均較前均有不同程度的改善。2組患者治療前后差值比較，中藥組軀體(PF)、精神(EF)以及認(rèn)知改善程度顯著性高于對(duì)照組(P＜0.01)。見(jiàn)表1。

2.2 臨床療效分析

補(bǔ)中益氣湯能改善胃癌患者化療間期整體生活質(zhì)量和KPS評(píng)分。治療后患者疲乏、惡心嘔吐及疼痛、便秘等臨床癥狀均得到改善(P＜0.01)。見(jiàn)表2。

表1 治療前后生活質(zhì)量改善程度的比較 (分，±s)

表1 治療前后生活質(zhì)量改善程度的比較 (分，±s)

注:組內(nèi)治療前后比較，1)P＜0.05，2)P＜0.01;組間對(duì)比，3)P＜0.01

組別n 軀體 精神 認(rèn)知 社會(huì)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后中藥組 34 57.25±14.32 88.25±10.212)3)51.36±22.7468.43±21.152)3)52.41±23.1277.01±22.492)3)47.16±18.31 52.31±19.711)對(duì)照組 26 63.05±16.69 74.31±19.741)61.33±14.1769.77±16.041)64.26±15.3170.31±16.04 45.22±19.24 49.17±18.341)

表2 治療前后臨床癥狀改善情況的比較 (分，±s)

表2 治療前后臨床癥狀改善情況的比較 (分，±s)

注:組內(nèi)治療前后比較，1)P＜0.05，2)P＜0.01;組間對(duì)比，3)P＜0.01

組別n 疲乏 惡心嘔吐 疼痛 便秘治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后中藥組 34 80.25±16.32 48.5±10.232)3)62.23±13.24 27.17±9.052)3)59.41±14.1277.11±20.031)3)41.36±11.26 59.18±9.211)對(duì)照組 26 78.15±12.69 59.31±8.441)57.33±11.27 42.21±12.041)64.26±15.3151.21±10.131)35.17±12.14 40.18±19.36

3 討論

CRF可以是腫瘤本身引起，也可以是腫瘤相關(guān)治療的結(jié)果，嚴(yán)重影響患者的身心、家庭和社會(huì)功能，以及他們對(duì)生存質(zhì)量的滿意度，是評(píng)估腫瘤患者生存質(zhì)量的重要指標(biāo)。美國(guó)疲乏聯(lián)合會(huì)(American Federation of fatigue)［3］既往對(duì)379名腫瘤患者的調(diào)查結(jié)論表明:76%患者有疲乏癥狀，54%有惡心，23%有抑郁表現(xiàn)，20%有疼痛癥狀。76%的患者在化療過(guò)程中每月有半數(shù)時(shí)間感到疲乏，30%的患者基本每天都感到疲乏。

癌因性疲乏發(fā)生的病因尚不清楚，但大多數(shù)研究者認(rèn)為CRF是多因素造成的。如①疾病本身:腫瘤細(xì)胞能夠產(chǎn)生細(xì)胞生長(zhǎng)因子抑制素，如IL-2、IL-6等能阻礙人體細(xì)胞的正常代謝，導(dǎo)致一系列惡病質(zhì)等癥狀。②腫瘤的治療:目前手術(shù)、放療、化療和生物治療是腫瘤治療的主要手段，癌因性疲乏的產(chǎn)生與治療有著直接或間接的聯(lián)系。③癌癥相關(guān)癥狀:如疼痛、睡眠障礙、發(fā)熱等。有研究報(bào)道腫瘤患者的疼痛程度與疲乏水平呈正相關(guān);也有研究表明睡眠紊亂與疲乏之間存在相關(guān)性［4］。④貧血:腫瘤患者因出血、溶血、骨髓浸潤(rùn)、營(yíng)養(yǎng)不良等引起貧血。臨床上癌癥化療患者中約三分之一的人經(jīng)過(guò)3個(gè)周期化療時(shí)就會(huì)出現(xiàn)貧血。有研究發(fā)現(xiàn)，在化療后血紅蛋白水平低1.2 g/L的腫瘤患者中，疲乏的發(fā)生率及程度與血紅蛋白水平呈顯著的正相關(guān)［6-7］。國(guó)外的隨機(jī)對(duì)照研究也證實(shí)，促紅素可以改善貧血患者的機(jī)體能量水平和活動(dòng)能力，并降低疲乏，改善生活質(zhì)量。⑤社會(huì)心理因素:癌癥的診斷、癌細(xì)胞的神經(jīng)毒性作用、治療影響以及對(duì)預(yù)后的擔(dān)心等問(wèn)題都會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列的精神心理不良反應(yīng)，有研究顯示:6%的腫瘤患者感到極度沮喪，32%的患者出現(xiàn)抑郁癥狀［8-9］，證實(shí)沮喪與疲乏有關(guān)，但兩者關(guān)系復(fù)雜。

總之，從國(guó)內(nèi)外的研究報(bào)道看，西藥、輸血及白蛋白等治療手段能在一定程度上緩解癌因性疲乏，但其性價(jià)比及長(zhǎng)期應(yīng)用帶來(lái)的副作用限制了其臨床應(yīng)用，單靠有氧運(yùn)動(dòng)又無(wú)法達(dá)到有效的治療目標(biāo)。理氣扶正類中藥(如黨參、黃芪等)，具有益氣扶正的功效，為癌因性疲乏的藥物治療提供了新方向。

本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)補(bǔ)中益氣湯治療后，中藥組軀體、精神、認(rèn)知、社會(huì)等生活質(zhì)量改善明顯，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;臨床癥狀如疲乏、惡心嘔吐、疼痛在治療前后組內(nèi)對(duì)比，具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與對(duì)照組相比，中藥組在改善患者軀體、精神、認(rèn)知、社會(huì)、疲乏、惡心嘔吐、疼痛方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證實(shí)補(bǔ)中益氣湯可以改善胃癌患者化療間期癌因性疲乏的發(fā)生，這與近年來(lái)國(guó)內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果一致，其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步探討。

［1］SOOD A，MOYNIHAN T J.Cancer-related Fatigue:An Update［J］.Current Oncology Reports，2009，7:277-282.

［2］周 紅，王 沁.癌因性疲乏對(duì)多發(fā)性骨髓瘤病人生存質(zhì)量的影響［J］.世界腫瘤雜志，2011，4(1):33-36.

［3］BROWN D J，MCMILLAN D C，MILROY R.The correlation between fatigue，Physical function，the systemic inflammatory response，and psychological distress in Patients with advanced lung cancer［J］.Cancer，2012，103:377-382.

［4］AHLBERG K，EKMAN T，GASTON-JOHANSSON F.Fatigue，psychological distress，coping resources，and functional status during radiotherapy for uterinecancer［J］.Oncology Nursing Forum，2009，32(3):633.

［5］任 暉，王建明，馬雙蓮，等.癌因性疲乏［J］.腫瘤防治研究，2001，28(5):409-411.

［6］ARGILES J M，BUSQUETS S，LOPEZ-SORIANO F J.Cytokines as mediators and targets for Cancer cachexia［J］.Cancer Treat Res，2011，130:199-217.

［7］ROSCOE J A，KAUFMAN M E，MATTESON RUSBY S E，et al.Cancer-related fatigue and sleep disorder［J］.The oncologist，2009，12(suppl1):35-42.

［8］HANN D M，DENNISTON M M，BAKER F.Measurement of fatigue in cancer patients:Further validation of the Fatigue Symptom Inventory［J］.Quality Life Res，2000，9(7):847-854.

［9］FISCHER C P，PEDERSEN B K.Physiological roles of musclederived interleukin-6 in response to exercise［J］.Curr Opin Clin Nutr Metab care，2007，10(3):265-271.

［10］劉烈文，彭法才，陳洪玲，等.早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合丙氨酰谷氨酰胺在胃癌術(shù)后的臨床應(yīng)用［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2015，15(12):78-79.

R273;R735.2;R730.53

:Adoi:10.3969/j.issn.1671-332X.2016.08.027

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào):2014A020221001);廣州市中醫(yī)藥科技項(xiàng)目(編號(hào):20152A011002)

朱國(guó)棟 劉 豐 朱志剛 孫啟鑫 許 昕 陳桂萍 朱 園:廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市一人民醫(yī)院 廣東廣州 510180