徐理華 劉瑞明 黃群愛 劉瑞磊

原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤6例的診斷與治療

徐理華 劉瑞明 黃群愛 劉瑞磊

目的分析原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的臨床表現(xiàn)、診斷、治療以及預(yù)后。方法回顧2006年6月-2015年9月中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤6例臨床病例，分析其臨床表現(xiàn)、診斷經(jīng)過、治療方案及預(yù)后。結(jié)果1例ⅡA期例彌漫大B細(xì)胞型甲狀腺淋巴瘤經(jīng)甲狀腺全部切除術(shù)及R-CHOP方案化療6個周期及放療，38個月后因淋巴瘤的復(fù)發(fā)與擴(kuò)散死亡。1例ⅡB期例彌漫大B細(xì)胞型甲狀腺淋巴瘤經(jīng)甲狀腺腫物切除+峽部切除術(shù)及R-CHOP方案化療4個周期，16個月后因淋巴瘤的復(fù)發(fā)與擴(kuò)散死亡，其余4例經(jīng)手術(shù)+化療(加或不加放療)或單純手術(shù)，隨訪至今，均健在。結(jié)論原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的預(yù)后與其早期診斷、病理類型、臨床分期及治療方案密切相關(guān)，手術(shù)在甲狀腺淋巴瘤的診斷中仍發(fā)揮著十分重要作用，治療應(yīng)以放、化療為主綜合治療。

甲狀腺;淋巴瘤;綜合治療

【Author's address】 The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou，510230，China

原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤(Primary Thyroid Lymphoma，PTL)是一種很少見的疾病，指原發(fā)于甲狀腺的淋巴瘤，約占甲狀腺惡性腫瘤的1.0% ～5%［1-2］，占全部淋巴瘤的1.0% ～2.5%［3］，占淋巴結(jié)外淋巴瘤的2.5% ～7.0%［4］。該病的發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查缺乏特異性，易與橋本氏甲狀腺炎及甲狀腺惡性腫瘤相混淆。在治療上，單純手術(shù)治療效果欠佳，應(yīng)以綜合治療為主。本研究結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)，回顧性分析中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院2006年6月-2015年9月間收治的6例原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤臨床病例，討論其臨床表現(xiàn)、診斷、治療方案及預(yù)后情況，以期提高對該病的診斷及綜合治療方面的認(rèn)識。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院2006年6月 -2015年9月間收治的原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤6例臨床病例，其中1例為外院病理確診后轉(zhuǎn)我院進(jìn)一步治療，其余均為經(jīng)我院穿刺活檢或手術(shù)活檢病理確診并在我院進(jìn)一步治療的患者。其中男2例，女4例;年齡40～72歲，中位年齡56.0歲。根據(jù)美國國立癌癥研究所1971年制定的AnnArbor淋巴瘤分期標(biāo)準(zhǔn)，ⅠEA1例，ⅠEB2例，ⅡEA1例，ⅡEB2例。隨訪時間5～38個月，中位隨訪時間19.0個月。隨訪期間復(fù)發(fā)、死亡2例。

1.2 臨床癥狀

術(shù)前病程10天～36個月，其中1例病程大于12個月?；颊叨嘁蝾i前腫物就診。其中1例患者伴呼吸困難，2例伴吞咽困難。腫物呈結(jié)節(jié)狀，質(zhì)硬，界邊不清，多與氣管固定。2例患者觸及頸淋巴結(jié)腫大。

1.3 輔助檢查

彩超顯示6例為雙側(cè)或單側(cè)葉腺體增大，回聲不均勻，其中2例考慮橋本氏甲狀腺炎超聲改變。1例行CT檢查亦表現(xiàn)為腺體增大，密度與軟組織相當(dāng)，與甲狀腺未分化癌不易鑒別。2例行核素掃描提示多發(fā)性涼結(jié)節(jié)或冷結(jié)節(jié)。6例行甲狀腺功能檢查，3例為甲減，1例為亞臨床甲減，2例甲狀腺功能正常。

1.4 診斷方法

1例外院患者病理確診后轉(zhuǎn)我院治療，其余患者均在我院行超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢或手術(shù)活檢后經(jīng)HE染色及免疫組化(IHC)染色確診。

1.5 治療方法

6例患者中，1例通過超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢病理確診后接受手術(shù)+化療+放療，其余5例接受手術(shù)+化療或手術(shù)+化療+放療或單純手術(shù)。具體手術(shù)方式見表1?；煼桨笧镽-CHOP(美羅華+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松)，根據(jù)病情行4～6個療程化療。輔以放療者以6 Mv X線外照射，放射野為原發(fā)灶及全頸、雙側(cè)鎖骨上下區(qū)、上縱隔。放射劑量為40～50 Gy。

表1 6例原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤患者的臨床資料

2 結(jié)果

1例ⅡA期彌漫大B細(xì)胞型甲狀腺淋巴瘤經(jīng)甲狀腺全部切除術(shù)及R-CHOP方案化療6個周期及放療，38個月后因淋巴瘤的復(fù)發(fā)與擴(kuò)散死亡。1例ⅡB期彌漫大B細(xì)胞型甲狀腺淋巴瘤經(jīng)甲狀腺腫物切除+峽部切除術(shù)及R-CHOP方案化療4個周期，16個月后因淋巴瘤的復(fù)發(fā)與擴(kuò)散死亡，其余病例經(jīng)手術(shù)+化療(加或不加放療)或單純手術(shù)，隨訪至今，均健在。

3 討論

PTL是指以甲狀腺腫瘤為首發(fā)表現(xiàn)的淋巴瘤，不包括既往有淋巴瘤病史的病例［1］。PTL是一種極少見的疾病，國外較大宗病例累計約800例，其中20世紀(jì)90年代以后所報道的病例約占80%［5］。該病女性發(fā)病率略高于男性，多見于50歲以上婦女，部分患者年齡可達(dá)90歲［6］，男女發(fā)病率之比為1∶1.2～1∶1.4，個別文獻(xiàn)高達(dá)1∶5.2［5］。臨床表現(xiàn)為甲狀腺結(jié)節(jié)或甲狀腺腫，多有頸前腫物短期內(nèi)迅速增大病史，體檢可發(fā)現(xiàn)甲狀腺質(zhì)硬腫物，邊界不清，外侵明顯，隨吞咽運(yùn)動上下活動度小，氣管固定，周圍淋巴結(jié)腫大、粘連，容易產(chǎn)生局部壓迫癥狀及喉返神經(jīng)受侵犯的癥狀，包括氣促、喘鳴、吞咽困難、聲嘶、言語不清及頸部壓迫感。10%的B細(xì)胞淋巴瘤患者可出現(xiàn)典型的B細(xì)胞癥狀，如發(fā)熱、盜汗和體重減輕等。多數(shù)患者甲狀腺功能正常，10%患者出現(xiàn)甲狀腺功能低下［1-2，7-8］。本組病例中位年齡56.0歲，女性占66.7%，2例患者出現(xiàn)吞咽困難，1例患者出現(xiàn)氣促，2例患者出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，3例患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，均符合以上特點。

PTL的病理構(gòu)成較為復(fù)雜，病理類型從高度惡性到低度惡性均有分布。常見類型有彌漫性大B細(xì)胞型、Burkitt淋巴瘤、T細(xì)胞型、小細(xì)胞型、濾泡型、黏膜相關(guān)型等，但絕大部分為非霍奇金淋巴瘤，其中最為多見的彌漫性大B細(xì)胞型淋巴瘤，約占50%，黏膜相關(guān)型淋巴瘤占23%，其余依次為:濾泡型淋巴瘤占12%，何杰金淋巴瘤占7%，Burkitt淋巴瘤占4%，小細(xì)胞型淋巴瘤占4%［7］。本組6例患者中彌漫性大B細(xì)胞型淋巴瘤位3例，占50%，與文獻(xiàn)報道一致。

PTL的病因尚不清楚，可能與免疫缺陷、病毒感染等因素有關(guān)，PTL合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎發(fā)生率約為25%～93%［1］。其可能的原因為抗原的長期、慢性刺激而導(dǎo)致B細(xì)胞克隆增生，從而發(fā)生淋巴瘤［7］。有的學(xué)者認(rèn)為所有的PTL均是在淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎時發(fā)生的［1］，但另有學(xué)者則認(rèn)為PTL是一種異質(zhì)性疾?。?］。本組病例中2例患者合并橋本氏甲狀腺炎。

目前尚沒有滿意的影像學(xué)手段可有助于識別橋本氏甲狀腺炎到甲狀腺淋巴瘤的早期轉(zhuǎn)變，但當(dāng)橋本氏甲狀腺炎患者出現(xiàn)了甲狀腺迅速增大癥狀，超聲提示低回聲時要警惕甲狀腺淋巴瘤［9-10］。PTL的影像學(xué)檢查特點包括:CT及MRI檢查提示腫物外侵，常侵犯氣管、食管，包繞頸部大血管。核素掃描為“冷”結(jié)節(jié)。但上述表現(xiàn)均無特異性，易與甲狀腺未分化癌或間變癌混淆，難以鑒別。雖然CT、MRI在確診PTL時并無特別的意義，但對于確定局部病變的范圍以及協(xié)助分期是有一定幫助的［11］，CT在探測淋巴瘤喉部、胸內(nèi)和腹部累及方面較有優(yōu)勢［12］，而B超可在PTL的隨訪中發(fā)揮較大作用［13］。

對于懷疑PTL的患者如何安排診治是值得考慮的問題。除了臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查外，PTL的定性診斷主要靠穿刺細(xì)胞學(xué)檢查和手術(shù)病理檢查。超聲引導(dǎo)下甲狀腺細(xì)針穿刺活檢是診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的重要手段，但細(xì)胞學(xué)診斷PTL的敏感性較低，雖然細(xì)針穿刺活檢創(chuàng)傷小、簡單、易行，但多數(shù)PTL病例合并淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，給明確診斷帶來了相當(dāng)大的困難。并且由于組織量少，不一定能吸取到典型病變細(xì)胞等原因可導(dǎo)致診斷及分型困難，所以多數(shù)病例仍需要通過開放性手術(shù)獲取大塊組織以進(jìn)行常規(guī)病理檢查及免疫組織化學(xué)檢查，尤其是需要根據(jù)不同組織亞型制定治療策略時［14］。C M Pyke等［15］對62例PTL患者的手術(shù)療效研究表明，行穿刺活檢明確診斷后予以放、化療組，疾病完全緩解率為88%;行甲狀腺病變切除術(shù)聯(lián)合放、化療組，疾病完全緩解率為85%，兩者比較無顯著性差異。外科手術(shù)在PTL治療中不占主要地位，單純手術(shù)治療的病例，局部復(fù)發(fā)率高達(dá)82%［16］，但手術(shù)治療的確是一種重要的輔助治療手段，其臨床意義在于明確病理診斷及分期;減輕腫瘤負(fù)荷，有利于放療對局部病變的控制，提高放療及化療效果;緩解呼吸困難、吞咽困難等并發(fā)癥，為放化療贏得時間。部分患者就診時腫瘤體積較大，且伴有組織浸潤，手術(shù)難度高，對于此類患者，應(yīng)避免擴(kuò)大手術(shù)帶來的并發(fā)癥，不必勉強(qiáng)切除。本組6例PTL患者均是在術(shù)后得到確診。但從治療的角度講，PTL對化療和放療均足夠敏感，甲狀腺手術(shù)切除并不能提高患者的生存期［17］。

近20年來，PTL的治療原則已從單一手術(shù)發(fā)展到手術(shù)聯(lián)合化療、放療等的綜合治療。全身化療及局部放療是PTL的主要治療手段［18］。根據(jù)不同的臨床分期及病理分型采取化療和(或)放療，能較好地控制全身及局部病變，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。目前較為經(jīng)典、有效的化療方案為CHOP(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松)方案，可加用美羅華(利妥昔單抗)。整個頸部、鎖骨上窩及上縱隔的放療對于控制局部病變的有效率可高達(dá)85%［18］。K J Harrington等［19］回顧性研究了 Royal Marsden Hospital于1936～1996年間收治的91例PTL病例后認(rèn)為擴(kuò)大照射范圍(包括原發(fā)灶、雙側(cè)頸部及縱隔)較局部照射生存率高。而放射劑量方面，與＜40 Gy的病例組相比，≥40 Gy的病例組可明顯提高局部控制率，但二者在提高生存率方面無顯著性差異。因此推薦擴(kuò)大放射野照射為常規(guī)治療方法，推薦40 Gy為PTL放射治療的常規(guī)劑量。

本組病例的治療傾向于先行手術(shù)切除或手術(shù)活檢，術(shù)后再根據(jù)病理類型及臨床分期制定放、化療方案。外科手術(shù)在PTL的綜合診治中仍具有不可替代的作用。其治療通常是以放療為主的綜合治療［20］，但對各種治療方法的療效評價還有待于進(jìn)一步的前瞻性研究探討。只有全面考慮患者的病情，針對不同病情采取正確的綜合治療措施才能取得良好的療效。

PTL的預(yù)后依病理類型、臨床分期、化療方案、放射劑量、放射野的設(shè)定等方式而不同。濾泡型淋巴瘤、黏膜相關(guān)型淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤預(yù)后相對較好，而彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后相較對差［7］，Ⅰ期、Ⅱ期患者預(yù)后相對較好，Ⅲ期，Ⅳ期患者預(yù)后較差。

PTL患者的5年生存率已有不斷提高，1966年報道的僅為44%，1977年為54%，1986年上升至74%。這應(yīng)該與早期診斷與治療方案的改進(jìn)有關(guān)［21］。本組6例PTL患者中3例是彌漫大B細(xì)胞型，死亡的2例患者均為此病理類型。

綜上所述，對于老年女性患者、短期內(nèi)出現(xiàn)甲狀腺明顯腫大，同時甲狀腺抗體增高，B超提示彌漫或局限性低回聲病變，應(yīng)考慮PTL的可能性。超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢可協(xié)助確診，但活檢陰性患者仍需密切隨訪，對于高度懷疑PTL的患者可行手術(shù)活檢以明確診斷，局限性病變可手術(shù)徹底切除，病變范圍廣泛，侵犯周圍器官者無須勉強(qiáng)切除，術(shù)后根據(jù)病理類型及臨床分期加以化療和放療，對于復(fù)發(fā)或化療抵抗的B淋巴細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤患者，可用美羅華(利妥昔單抗)治療?；熀头暖煘橹饕委煼桨?，單純手術(shù)治療者效果不佳。

［1］DERRINGER G A，THOMPSON L D，F(xiàn)ROMMELT R A，et al.Malignant lymphoma of the thyroid gland:a clinicopathologic study of108 cases［J］.Am J Surg Pathol，2000，24(5):623-639.

［2］BELAL A A，ALLAM A，KANDIL A，et al.Primary thyroid lymphoma:a retrospective analysis of prognostic factors and treatment outcome for localized intermediate and high grade lymphoma［J］.Am J Clin Oncol，2001，24(3):299-305.

［3］MOK T S，STEINBERG J，CHAN A T，et al.Application of the international prognostic index in a study of Chinese patients with non-Hodgkin's lymphoma and a high incidence of primary extranodal lymphoma［J］.Cancer，1998，82(12):2439-2448.

［4］WALSH S，LOWERY A J，EVOY D，et al.Thyroid lymphoma: recent advances in diagnosis and optimal management strategies［J］.Oncologist，2013，18(9):994-1003.

［5］KAPADIA S B，DEKKER A，CHENG V S，et al.Malignant lymphoma of the thyroid gland:a clinicopathologic study［J］.Head Neck Surg，1982，4(4):270-280.

［6］WANG J H，CHEN L，REN K.Identification of primary thyroid lymphoma with medical imaging:A case report and review of the literature［J］.Oncol Lett，2014，8(6):2505-2508.

［7］THIEBLEMONT C，MAYER A，DUMONTET C，et al.Primary thyroid lymphoma is a heterogeneous disease［J］.J Clin Endocrinol Metab，2002，87(1):105-111.

［8］LI Z，TANG P，HUANG Y.The role of surgery in the management of thyroid lymphoma［J］.Zhonghua Zhongliu Zazhi，1999，21(6):464-466.

［9］KIM E H，KIM J Y，KIM T J.Aggressive primary thyroid lymphoma:imaging features of two elderly patients［J］.Ultrasonography，2014，33(4):298-302.

［10］金 華，陳 湘，曾福強(qiáng).常規(guī)超聲聯(lián)合聲觸診組織量化技術(shù)在頸部淋巴結(jié)良惡性鑒別診斷中的價值［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2015，15(11):36-37.

［11］TAKASHIMA S，IKEZOE J，MORIMOTO S，et al.Primary thyroid lymphoma:evaluation with CT［J］.Radiology，1988，168(3):765-768.

［12］LI X B，YE Z X.Primary thyroid lymphoma:multi-slice computed tomography findings［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2015，16(3):1135-1138.

［13］XIA Y，WANG L，JIANG Y，et al.Sonographic appearance of primary thyroid lymphoma-preliminary experience［J］.PLoS One，2014，9(12):e114080.

［14］GUPTA N，NIJHAWAN R，SRINIVASAN R，et al.Fine needle aspiration cytology of primary thyroid lymphoma:a report of ten cases［J］.Cytojournal，2005，2:21.

［15］PYKE C M，GRANT C S，HABERMANN T M，et al.Non-Hodgkin's lymphoma of the thyroid:is more than biopsy necessary?［J］.World J Surg，1992，16(4):604-609.

［16］楊煥軍，陳忠偉，稽慶海，等.原發(fā)性甲狀腺非霍奇金淋巴瘤臨床生物特點及預(yù)后因素分析［J］.上海醫(yī)學(xué)，2005，28(6):490-494.

［17］GRAFF-BAKER A，SOSA J A，ROMAN S A.Primary thyroid lymphoma:a review of recent developments in diagnosis and histology-driven treatment［J］.Curr Opin Oncol，2010，22(1):17-22.

［18］ANSELL S M，GRANT C S，HABERMANN T M.Primary thyroid lymphoma［J］.Semin Oncol，1999，26(3):316-323.

［19］HARRINGTON K J，MICHALAKI V J，VINI L，et al.Management of non-Hodgkin's lymphoma of the thyroid:the Royal Marsden Hospital experience［J］.Br J Radiol，2005，78(929):405-410.

［20］金 銳，劉經(jīng)組，李亦工，等.27例原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的臨床分析［J］.天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2002，8(4):481-484.

［21］VERMA D，PURI V，AGARWAL S，et al.Primary thyroid lymphoma:A rare disease［J］.J Cytol，2014，31(4):218-220.

Diagnosis and Treatment of Six Cases of Primary Thyroid Lymphoma

XU Lihua，LIU Ruiming，HUANG Qun'ai，et al

ObjectiveTo analyze the clinical presentation，pathological type，diagnosis，treatment and prognosis of primary thyroid lymphoma(PTL).MethodsClinical data about6 cases with primary thyroid lymphoma admitted to the third affiliated hospital of Sun Yat-sen University from June2006 to September2015，including clinical manifestation，diagnosis procedure，treatment and prognosis，were reviewed.ResultsTwo case died of tumor recurrence，after operation+ chemotherapy or operation+chemotherapy+radiotherapy，4 cases underwent operation，operation+chemotherapy or operation+chemotherapy+radiotherapy，and are still alive.ConclusionThe prognosis of primary thyroid lymphoma is closely related to the pathological type，clinical stage and treatment options.Surgery operation plays an important role in the diagnosis，radiotherapy and chemotherapy were the main therapeutic method;and the combined-modality treatment is the best approach.

Thyroid;Lymphoma;Comprehensive Therapy

R736.1

:Adoi:10.3969/j.issn.1671-332X.2016.08.011

廣東省自然科學(xué)基金(編號:(2015A030310126)

徐理華:廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 廣東廣州 510230

劉瑞明:中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 廣東廣州 510080

黃群愛劉瑞磊:中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 廣東廣州 510630

劉瑞磊