周 舟 李梅花 劉少華 王魁元 鄒 幸 王海麗 汪小慶

度洛西汀聯(lián)合氯氮平治療精神分裂癥陰性癥狀的臨床應(yīng)用

周 舟 李梅花 劉少華 王魁元 鄒 幸 王海麗 汪小慶

目的觀察度洛西汀聯(lián)合氯氮平治療精神分裂癥陰性癥狀的療效和不良反應(yīng)。方法將40例以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥住院患者隨機(jī)分為研究組(氯氮平聯(lián)合度洛西汀治療)和對(duì)照組(單用氯氮平治療)，療程8周，陽(yáng)性和陰性綜合征量表(PANSS)評(píng)定療效，治療中需處理的不良反應(yīng)采用癥狀量表(TESS)評(píng)定安全性。結(jié)果治療后第8周末，PANSS各項(xiàng)評(píng)分的組間差異，除陽(yáng)性因子分的差值分(P=0．640)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余陽(yáng)性因子分(P=0．001)，陰性因子分(P＜0．001)及其差值(P＜0．001)、一般精神病理分(P=0．014)及其差值(P= 0.038)和總分(P＜0．001)及其差值(P＜0．001)均為研究組優(yōu)于對(duì)照組，評(píng)分的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05或P＜0．01)。治療后兩組PANSS各項(xiàng)評(píng)分較治療前均有降低，組內(nèi)差異顯著(P＜0．01)。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率和治療后TESS量表評(píng)分的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。結(jié)論度洛西汀聯(lián)合氯氮平治療精神分裂癥陰性癥狀的療效比單用氯氮平好，并且不增加不良反應(yīng)。

度洛西汀;氯氮平;陰性癥狀;精神分裂癥

精神分裂癥的陰性癥狀僅單用抗精神病藥物治療效果并不理想，有文獻(xiàn)報(bào)道聯(lián)合應(yīng)用抗抑郁制劑可取得更好的療效［1－2］。氯氮平是非典型抗精神病藥物，不但能治療精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀，還可改善陰性癥狀，亦為聯(lián)合用藥方案的常見及推薦用藥［3］。度洛西汀是一種新型抗抑郁劑(選擇性5－HT與NE雙重再攝取抑制劑)，有研究指出不僅治療抑郁癥狀效果好，且能改善精神分裂癥的陰性癥狀［4］。筆者對(duì)單用氯氮平或聯(lián)用度洛西汀治療精神分裂癥陰性癥狀的療效進(jìn)行了臨床對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 研究對(duì)象

所有病例均來自贛州市第三人民醫(yī)院2014年7月－2016年6月住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合《國(guó)際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類》(International Sta－tistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD－10)［5］的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);②入組前陽(yáng)性和陰性綜合征量表(PANSS)總分≥60分，陰性因子分＞20分;③排除既往有類似藥物過敏者、妊娠或哺乳期婦女、酒精藥物依賴或?yàn)E用者、有嚴(yán)重軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病、癲癇、帕金森氏綜合征。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，其中，研究組20例，對(duì)照組20例。共40例患者納入本研究:男27例，女13例;未婚23例，已婚14例，離異3例;受教育程度:小學(xué)及以下26例，初中11例，高中及以上3例;年齡22～46歲，平均(32．79±6．86)歲;病程18～161月，平均(84．02± 38．68)月;本研究方案經(jīng)贛州市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

1．2 方法

1．2．1 治療方法 藥品來源:氯氮平由江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)(國(guó)藥準(zhǔn)字:H32022963，規(guī)格: 25 mg，片劑);鹽酸度洛西汀腸溶片(奧思平)由上海中西制藥有限公司生產(chǎn)(國(guó)藥準(zhǔn)字:H20061261，規(guī)格:20 mg，片劑);均為口服給藥。研究組和對(duì)照組均使用氯氮平，根據(jù)患者個(gè)體情況，常規(guī)加量，研究組使用的有效劑量為(268.49±74.96)mg/d，對(duì)照組為(253.84±101.39)mg/d，兩組藥物用量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=－0.433，P=0.678)。研究組加用度洛西汀治療8周。根據(jù)個(gè)體的癥狀變化和軀體耐受性，2周內(nèi)達(dá)到有效治療劑量，劑量范圍40～60 mg/d。兩組患者治療期間均不合并使用其他抗精神病藥物，觀察8周。

1．2．2 療效評(píng)價(jià) 在治療前及治療后第8周末分別用PANSS量表和PANSS量表分的差值評(píng)定療效并比較。量表評(píng)定由兩名高年資醫(yī)師加上主管醫(yī)師共同進(jìn)行，試驗(yàn)開始前進(jìn)行評(píng)分一致性培訓(xùn)。

1．2．3 安全性評(píng)價(jià) 治療中需處理的不良反應(yīng)用癥狀量表(TESS)評(píng)價(jià)藥物安全性。

1．2．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS19．0進(jìn)行。由于是小樣本數(shù)據(jù)，本研究是通過非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行。連續(xù)數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差:性別、婚姻狀況、受教育程度、不良反應(yīng)發(fā)生率的組間比較采用Fisher精確檢驗(yàn);其余各項(xiàng)目，組間比較采用Mann－Whitney U檢驗(yàn);組內(nèi)差異比較采用Wilcoxon rank－sum檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0．05。

2 結(jié)果

2．1 研究組和對(duì)照組基線特征

兩組社會(huì)人口學(xué)及臨床資料見表1，研究組和對(duì)照組在性別(P=0．500)、婚姻狀況(P=0．826)、受教育程度(P=0.806)、年齡(Z=－1.542，P= 0.127)、病程(Z=－0.676，P=0.512)、氯氮平藥量(Z=－0.433，P=0.678)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2．2 PANSS量表評(píng)分

治療前兩組PANSS量表各項(xiàng)評(píng)分的差異不顯著，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療8周后兩組各項(xiàng)評(píng)分的組內(nèi)差異(aZ=－5.511、bZ=－5.517、cZ=－5.522、dZ=－5.512，P＜0.001)，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);治療8周后各項(xiàng)評(píng)分的組間差異，除陽(yáng)性因子分的差值分(Z=－0.487，P= 0.640)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余陽(yáng)性因子分(Z= －3.281，P=0.001)，陰性因子分(Z=－4.008，P＜0.001)及其差值(Z=－3.900，P＜0.001)、一般精神病理分(Z=－2.424，P=0.014)及其差值(Z= －2.085，P=0.038)和總分(Z=－5.377，P＜0.001)及其差值(Z=－4.168，P＜0.001)均為研究組優(yōu)于對(duì)照組，評(píng)分的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)。見表2。

表1 研究對(duì)象基本資料均衡分析 (n=20，±s)

表1 研究對(duì)象基本資料均衡分析 (n=20，±s)

組別 性別 婚姻 教育程度男 女 未婚 已婚 離異 小學(xué)及以下 初中 高中及以上年齡(歲)病程(月)氯氮平藥量(mg/day)研究組 13 7 12 7 1 13 6 1 31．33±6．60 80．28±42．02 268．49±74．96對(duì)照組 14 6 11 7 2 13 5 2 34．26±6．97 87．75±35．72 253．84±101．39 Z －1．542 －0．676 －0．433 P 0．500 0．826 0．806 0．127 0．512 0．678

表2 兩組治療前后PANSS量表評(píng)分比較 (±s)

表2 兩組治療前后PANSS量表評(píng)分比較 (±s)

注:Wilcoxon rank－sum test:1)Z=－5.511，P＜0.001;2)Z=－5.517，P＜0.001;3)Z=－5.522，P＜0.001;4)Z=－5.512，P＜0.001

PANSS 量表 研究組對(duì)照組 Mann－Whitney U－test(P) 0周 8周 差值/d 0周 8周 差值/d 0周 8周 差值/d陽(yáng)性因子分1) 27．63±2．36 7．20±1．40 －20．43±3．02 29．30±2．87 9．45±2．19 －19．85±3．51 0．056 0．001 0．640陰性因子分2) 22．95±1．47 5．30±1．53 －17．65±1．60 22．70±2．52 10．95±4．74 －11．75±5．5 0．883 ＜0．001 ＜0．001一般精神病理因子分3) 50．00±9．89 20．00±10．71 －30．00±14．11 49．50±8．02 28．25±7．36 －21．75±10．01 0．799 0．014 0．038總分4) 101．20±9．83 26．10±5．23 －75．01±10．79 98．05±10．26 39．15±3．91 －58．90±10．23 0．289 ＜0．001 ＜0．001

2．3 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)均較輕微，未出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)照組3例在治療期間出現(xiàn)失眠，2例在治療不同階段出現(xiàn)頭痛、惡心、口干、便秘、胃腸道不適;研究組5例患者出現(xiàn)輕度頭痛、頭昏、惡心;4例在治療期間出現(xiàn)口干、便秘，2例在治療不同階段出現(xiàn)胃腸道不適。1例出現(xiàn)頭昏。兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.741)。兩組治療后TESS量表評(píng)分比較:研究組為(3.37±2.35)，對(duì)照組為(2.59±1.85)，兩組間比較差異無(wú)顯著性(P=0.254)。

3 討論

思維貧乏、情感淡漠、意志減退、動(dòng)作遲緩和社會(huì)退縮等癥狀是精神分裂癥患者陰性癥狀的主要臨床表現(xiàn)［6］。當(dāng)部分以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者單用抗精神病藥物治療難以取得較好療效時(shí)，可考慮與抗抑郁劑聯(lián)合治療，特別是與選擇性5－ HT再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor，SSRI)聯(lián)用。國(guó)外的相關(guān)研究指出DA功能降低和5－HT功能亢進(jìn)的不足可能是精神分裂癥陰性癥狀的發(fā)生機(jī)制，而選擇性5－HT再攝取抑制劑能通過特殊的5－HT受體和酪氨酸羥化酶的介導(dǎo)促進(jìn)前額葉DA的釋放，使其陰性癥狀能夠得以改善［7］。

本研究中兩組患者資料在性別、婚姻、教育程度、年齡、病程、氯氮平藥量各項(xiàng)社會(huì)人口學(xué)及臨床資料比較的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，匹配性相對(duì)較好。本研究結(jié)果顯示:兩組患者PANSS量表各項(xiàng)評(píng)分在8周后均下降，與治療前相比，組內(nèi)的各項(xiàng)量表分的差異均顯著(P＜0.001)，說明隨著治療時(shí)間的延續(xù)，單用氯氮平或聯(lián)合應(yīng)用度洛西汀均能不同程度地緩解精神分裂癥患者的各項(xiàng)臨床癥狀。

治療8周后各項(xiàng)評(píng)分的組間差異，除陽(yáng)性因子分的差值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外(P＞0.05)，其余陽(yáng)性因子分，陰性因子分、一般精神病理分和總分及其差值均為研究組優(yōu)于對(duì)照組，評(píng)分的差異具有顯著性(P ＜0.05)。說明氯氮平聯(lián)合應(yīng)用度洛西汀治療精神分裂癥患者各項(xiàng)癥狀的效果優(yōu)于單用氯氮平的對(duì)照組，尤其對(duì)陰性癥狀改善效果的差異特別顯著(P＜0.01)。這與國(guó)外Abbasi S H等［8］的類似聯(lián)合用藥的研究結(jié)果相一致，我們認(rèn)為這與抗精神病藥物聯(lián)用抗抑郁劑對(duì)陰性癥狀確有較好療效有關(guān)，其可能的機(jī)制是抗精神病藥作用于5－HT受體，新型抗抑郁劑也作用于5－HT受體，兩類藥物聯(lián)合能發(fā)揮協(xié)同增效作用［9］。不同于國(guó)內(nèi)亓高超［10］報(bào)道的類似聯(lián)合用藥僅對(duì)陰性癥狀改善效果的差異顯著，本研究的聯(lián)合用藥組除了在陰性因子分及其差值的差異特別顯著外，陽(yáng)性因子分、一般精神病理分和總分及其差值的差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也均優(yōu)于對(duì)照組，這可能與病例選擇、用藥及劑量等因素有關(guān)。

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，TESS評(píng)分差異不顯著(P＞0.05)。提示度洛西汀合并氯氮平治療精神分裂癥陰性癥狀不但療效比單用氯氮平好，而且不增加不良反應(yīng)，可以成為治療精神分裂癥陰性癥狀的有效方法。

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749.3

A

10．3969/j．issn．1671－332X．2016．09．010

贛州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào):GZ2014ZSF341)

周 舟 李梅花 劉少華 王魁元 鄒 幸 王海麗 汪小慶:贛州市第三人民醫(yī)院 江西贛州 341000