文/貴州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 曹正花

沙門(mén)氏菌對(duì)β-內(nèi)酰胺藥物耐藥性的研究進(jìn)展

文/貴州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 曹正花

沙門(mén)氏菌是全球公認(rèn)的主要?jiǎng)游镌葱约?xì)菌傳染病菌之一，且居于引起食源性疾病的病原菌之首。近年來(lái)也有研究表明，動(dòng)物源耐藥菌可以通過(guò)食物鏈將耐藥性傳遞給人源致病菌，對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重的威脅。目前治療該病主要使用抗生素，但由于人類不合理使用抗菌藥物，造成沙門(mén)氏菌耐藥性很普遍，影響藥物的療效甚至無(wú)效。而β-內(nèi)酰胺類抗生素是抗菌藥物中應(yīng)用最為普遍的類型，但隨著該類藥物的大量使用，耐藥性問(wèn)題也越來(lái)越突出。因此，文章就沙門(mén)氏菌本身相關(guān)情況、β-內(nèi)酰胺抗菌藥物抗菌機(jī)制、沙門(mén)氏菌對(duì)β-內(nèi)酰胺抗菌藥物耐藥機(jī)制、耐藥現(xiàn)狀及預(yù)防措施等方面進(jìn)行綜述。

沙門(mén)氏菌；內(nèi)酰胺抗菌藥物；耐藥性

1　沙門(mén)氏菌的相關(guān)研究

1.1沙門(mén)氏菌概述

沙門(mén)氏菌（Salmonellosis）這一名稱是為紀(jì)念美國(guó)獸醫(yī)師丹尼爾·E·沙門(mén)（Daniel E Salmon）而命名的，他在1885年第一次分離得到豬霍亂沙門(mén)氏菌。沙門(mén)氏菌屬是腸桿菌科中的重要成員之一，屬于血清學(xué)相關(guān)的革蘭氏陰性桿菌，不產(chǎn)生芽孢，也無(wú)莢膜，大小為（2.0～5.0）μm×（0.7～1.5）μm，其間由短絲狀形成。除雞傷寒沙門(mén)氏菌和雞白痢沙門(mén)氏菌沒(méi)有鞭毛，不能運(yùn)動(dòng)外，其他各種菌都以周生鞭毛運(yùn)動(dòng)，而且大部分沙門(mén)氏菌具有I型鞭毛。沙門(mén)氏菌屬的培養(yǎng)特性與埃希氏菌屬類似，在普通培養(yǎng)基上生長(zhǎng)較好，需氧及兼性厭氧，培養(yǎng)溫度為37℃左右，pH 7.4～7.6［1，2］。只有羊流產(chǎn)沙門(mén)氏菌、甲型副傷寒沙門(mén)氏菌、雞白痢氏菌和雞傷寒沙門(mén)氏菌等在肉湯瓊脂培養(yǎng)基上生長(zhǎng)狀況較差，形成較小的菌落。在腸道桿菌或鑒別性選擇培養(yǎng)基上，大部分沙門(mén)氏菌菌株由于不發(fā)酵乳糖而形成無(wú)色菌落。本屬在培養(yǎng)基上有S-R變異。

沙門(mén)氏菌屬可以分為邦戈?duì)柹抽T(mén)氏菌和腸道沙門(mén)氏菌2個(gè)種，而腸道沙門(mén)氏菌又包括6個(gè)亞種。沙門(mén)氏菌具有O、H、K和菌毛4種抗原，其中前2種為主要抗原。沙門(mén)氏菌屬根據(jù)不一樣的K抗原、O抗原和H抗原分為不同的血清型［3］。到目前為止，被發(fā)現(xiàn)的沙門(mén)氏菌共有52個(gè)O群，64種H抗原，59種O抗原，組成了2，600種以上的血清型，除了邦戈?duì)柹抽T(mén)氏菌含有不到11個(gè)罕見(jiàn)的血清型外，其余血清型都屬于腸道沙門(mén)氏菌。

1.2沙門(mén)氏菌的危害

分布極為廣泛的沙門(mén)氏菌，大多數(shù)在人和動(dòng)物體內(nèi)寄生，可以使得人和動(dòng)物患有傷寒、副傷寒、胃腸炎和敗血癥等疾病，更為嚴(yán)重的還可以引起懷孕母畜流產(chǎn)。不但使得畜禽死亡，還會(huì)由于生長(zhǎng)遲緩、產(chǎn)量下降等原因?qū)е轮卮蟮慕?jīng)濟(jì)損失。沙門(mén)氏菌作為造成人類食物中毒的主要病原菌之一，據(jù)衛(wèi)生組織報(bào)告，1985年以來(lái)，在世界范圍內(nèi)，由其引起的食物中毒已經(jīng)確診的人類患病人數(shù)顯著增加，有些歐洲國(guó)家已經(jīng)增加到5倍以上。在我國(guó)，據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，細(xì)菌性食物中毒中，70%～80%是由于沙門(mén)氏菌引起的，而在引起沙門(mén)氏菌中毒的食品中，90%以上是肉類等動(dòng)物性產(chǎn)品。沙門(mén)氏菌污染主要來(lái)源于患病的人和動(dòng)物以及帶菌者，主要由于其糞便、尿、乳汁以及流產(chǎn)胎兒、胎衣和羊水排出的病菌污染水源、土壤和飼料等。當(dāng)動(dòng)物因?yàn)槟承┮蛩貙?dǎo)致抵抗力下降時(shí)，腸道中的沙門(mén)氏菌即可經(jīng)腸系膜淋巴結(jié)合組織進(jìn)入血液引起全身感染甚至死亡，在養(yǎng)殖過(guò)程中的成批死亡將會(huì)導(dǎo)致大量經(jīng)濟(jì)的損失，給商家造成了破壞性的損失［4～6］。

2　β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的研究

2.1β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物相關(guān)研究

β-內(nèi)酰胺類抗生素（β-lactams）是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中包含β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，最常用的有青霉素與頭孢菌素。青霉素于1929年被發(fā)現(xiàn)，是最先于臨床使用的β-內(nèi)酰胺類抗生素。隨后，1945年，頭孢菌素C被發(fā)現(xiàn)，這兩類是β-內(nèi)酰胺類抗生素的代表藥物。20世紀(jì)60～70年代，又發(fā)現(xiàn)了以6-氨基青霉烷酸（6-ApA）及7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）為母核的半合成青霉素類及頭孢霉素類抗生素。此后，克拉維酸（又稱棒酸）、硫霉素等β-內(nèi)酰胺酶抑制劑繼而發(fā)現(xiàn)。在此基礎(chǔ)上，又分別發(fā)展了一系列非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素，如單環(huán)內(nèi)酰胺類、氧青霉烯、碳青霉烯、碳頭孢烯等。由于此類抗生素具有殺菌活性強(qiáng)、毒性低、適應(yīng)癥廣及臨床療效好等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用。因?yàn)楸绢惪咕幬锘瘜W(xué)結(jié)構(gòu)，特別是側(cè)鏈的改變合成了許多不同抗菌譜和抗菌作用以及各種臨床藥理學(xué)特性的抗生素［7］。

自從1940年青霉素應(yīng)用以來(lái)，該類抗菌藥物因其治療效果較好，被首選用于G+球菌所引起的感染疾病，對(duì)人體細(xì)胞毒性小而且價(jià)格低廉，得到廣泛應(yīng)用。目前，青霉素類抗生素已經(jīng)從抗陽(yáng)性窄譜系列發(fā)展到廣譜系列。已有報(bào)道的新型青霉素有福米西林、替莫西林、阿撲西林、阿帕西林等。但隨著青霉素類抗菌藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，其不足之處也逐漸顯現(xiàn)出來(lái)，主要有：穩(wěn)定性差，抗菌譜較窄，口服種類少，肌肉注射也常常會(huì)引起局部地方疼痛。鑒于上述問(wèn)題，有待研制開(kāi)發(fā)出更有效的新型青霉素。

頭孢菌素類抗菌藥物屬于7-氨基頭孢烷酸的衍生物，是在20世紀(jì)50年代開(kāi)始使用的。由于頭孢菌素比青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)擴(kuò)張幅度小，因此其結(jié)構(gòu)比青霉素更佳穩(wěn)固，而且具有殺菌作用強(qiáng)、抗菌范圍廣泛、能抗青霉素酶、過(guò)敏反應(yīng)等多重優(yōu)點(diǎn)。到目前為止，頭孢菌素類抗菌藥物中的頭孢烯類已經(jīng)從第1代發(fā)展到第4代，頭霉烯類和氧頭霉烯類已使頭孢菌素從抗需氧菌發(fā)展到抗需氧菌和抗厭氧菌的雙重廣譜作用。

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物一直是世界各國(guó)醫(yī)藥界研制和開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)藥物之一，不斷有新的品種研發(fā)出來(lái)，經(jīng)過(guò)近幾十年的發(fā)展，取得了比較驚人的成就，具有很好的應(yīng)用前景。但是，由于人類對(duì)抗菌藥物的不合理使用，甚至濫用，產(chǎn)生大量的耐藥菌株，導(dǎo)致許多抗生素的作用效果降低或無(wú)效。所以應(yīng)加緊研發(fā)新藥，同時(shí)還應(yīng)該注意抗生素的合理使用，只有這樣，抗生素才能成為一個(gè)低毒、高效、造福于人類的藥物。

2.2β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物抗菌機(jī)制

β-內(nèi)酞胺類抗菌藥物既能以共價(jià)鍵與細(xì)菌細(xì)胞壁合成所需要的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，也能共價(jià)結(jié)合轉(zhuǎn)肽酶，使其活性丟失，從而阻礙敏感菌內(nèi)轉(zhuǎn)肽的交叉聯(lián)結(jié)受體，導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損，造成菌體內(nèi)的滲透壓增高，使細(xì)胞外的水分不斷滲入菌體內(nèi)，從而引起菌體膨脹變形，加上激活自溶酶，致使細(xì)菌最終破碎死亡。此類抗菌藥物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的殺菌效果較好，因?yàn)楦锾m氏陽(yáng)性細(xì)菌的細(xì)胞壁主要含有肽聚糖，占細(xì)胞壁重量的65%～95%，而對(duì)革蘭氏陰性菌的作用差，因?yàn)楦锾m氏陰性菌細(xì)胞壁主要含有的成分是磷脂，肽聚糖僅占1%～10%，它們主要影響正在繁殖的細(xì)菌細(xì)胞，因此這類抗生素被稱為繁殖期殺菌劑。

2.3沙門(mén)氏菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥機(jī)理

沙門(mén)氏菌對(duì)β-內(nèi)酞胺類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的機(jī)理主要有以下3種：沙門(mén)氏菌可以產(chǎn)生β-內(nèi)酞胺酶，水解β-內(nèi)酞胺類抗生素，使抗生素失活；沙門(mén)氏菌PBPs的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，使其與抗生素的親和力下降；沙門(mén)氏菌細(xì)胞壁的細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變，形成一道有力屏障，阻礙β-內(nèi)酞胺類抗生素進(jìn)入。在以上耐藥機(jī)制中，產(chǎn)生β-內(nèi)酞胺酶是沙門(mén)氏菌耐藥的主要原因，約有80%沙門(mén)氏菌的耐藥性與其相關(guān)［8］。2.3.1 沙門(mén)氏菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，使易感抗生素被分解而滅活 隨著新型β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的研發(fā)和臨床使用，新的β-內(nèi)酰胺酶也層出不窮，主要發(fā)現(xiàn)的包括青霉素酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、頭孢菌素酶和金屬酶等。超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）和頭孢菌素酶（AmpC酶）最近幾年越來(lái)越受關(guān)注，但是因?yàn)檫@兩種抗菌藥物具有水解底物范圍廣，耐藥程度強(qiáng)，容易傳播等缺點(diǎn)，所以可使得產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的沙門(mén)氏菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物產(chǎn)生高度的耐藥性。ESBLs主要是由沙門(mén)氏菌β-內(nèi)酰胺酶基因衍生，大多數(shù)由質(zhì)粒介導(dǎo)，比較容易傳播，可水解青霉素、頭孢菌素及單環(huán)β-酰胺類藥物，但對(duì)頭霉素、第4代頭孢菌素和碳青霉稀類抗生素敏感。在綠膿假單胞菌中可產(chǎn)生AmpC酶，介導(dǎo)此酶產(chǎn)生的基因可以存在于染色體上，也可存在于質(zhì)粒上，能作用于青霉素、頭孢菌素、頭霉素和單環(huán)β-酰胺類抗生素，但對(duì)碳青霉烯類抗生素仍敏感，可被3-氨基苯酚硼酸（APB）、氟氯西林（FCC）等抑制。近10年來(lái)，沙門(mén)氏菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥的主要機(jī)制之一是產(chǎn)生ESBLs和AmpC酶，特別是質(zhì)粒ESBLs和AmpC酶介導(dǎo)的耐藥。

2.3.2β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物作用靶位PBPs的變化，使藥物的抗菌作用受到抑制 當(dāng)存在細(xì)菌體內(nèi)的靶位點(diǎn)位發(fā)生相應(yīng)改變，則β-內(nèi)酰胺類抗生素與PBPs的結(jié)合就會(huì)受到阻礙，從而產(chǎn)生耐藥性。PBPs的改變主要包括抗生素與PBPs的親和力降低、PBPs數(shù)量增多或缺失以及產(chǎn)生新的PBPs，這些原因都可以使得β-內(nèi)酰胺類藥物失去抗菌作用。PBPs改變引起的耐藥性不依賴于β-內(nèi)酰胺酶，耐藥性一旦出現(xiàn)，同源的PBPs染色體基因可部分轉(zhuǎn)移至相關(guān)菌株，在細(xì)菌中迅速傳播而帶來(lái)危害。由于β-內(nèi)酰胺類抗生素有多個(gè)作用靶位，PBPs介導(dǎo)的對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物的耐藥性由多種因素決定。因此，只有當(dāng)所有的β-內(nèi)酰胺類抗生素作用靶位點(diǎn)的親和力均降低或與其結(jié)合受到阻礙時(shí)，沙門(mén)氏菌才能達(dá)到對(duì)該類藥物較高的耐藥性。

2.3.3沙門(mén)氏菌細(xì)胞壁或外膜的通透性改變，使β-內(nèi)酰胺類抗生素不能或很少進(jìn)入菌體內(nèi)到達(dá)作用靶位 由于沙門(mén)氏菌細(xì)胞膜通透性或其他特性發(fā)生變化而導(dǎo)致抗菌藥物到達(dá)不了細(xì)菌體內(nèi)或者引起細(xì)菌菌體內(nèi)藥物攝取量的減少，使得抗菌藥物濃度在細(xì)菌體內(nèi)降低而發(fā)生耐藥。在沙門(mén)氏菌的外膜上含有許多蛋白，其中主要的有蛋白K、PhoE、OmpR、OmpF、OmpC、Lama 5種不同的孔蛋白。其中，在這5種重要的蛋白中有4種外膜孔蛋白可以作為多種抗生素進(jìn)入沙門(mén)氏菌胞質(zhì)間隙的通道，如β-內(nèi)酰胺類藥物就能通過(guò)沙門(mén)氏菌外膜孔蛋白（主要OmpF和OmpC）進(jìn)入菌體細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮抗菌作用，OmpF和OmpC的改變或表達(dá)減少可使沙門(mén)氏菌對(duì)多種β-內(nèi)酰胺類類抗生素敏感性下降。如果改變或使得沙門(mén)氏菌外膜蛋白缺失則可顯著導(dǎo)致沙門(mén)氏菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物產(chǎn)生耐藥性，但有些情況除外，如像頭孢拉定這種通透性較高的β-內(nèi)酰胺類藥在外膜孔蛋白缺失或減少的情況下，仍可保持較高的抗菌活性。

3　沙門(mén)氏菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥耐藥現(xiàn)狀及預(yù)防措施

3.1沙門(mén)氏菌耐藥現(xiàn)狀

細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥是抗生素耐藥中非常普遍和重要的耐藥類型。目前，革蘭氏陰性桿菌中最引人注目的問(wèn)題是細(xì)菌對(duì)第三代頭孢菌素等廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。近年來(lái)，由于產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的病原菌種類和數(shù)量連續(xù)不斷增加，β-內(nèi)酰胺類抗生素的治療效果大不如從前，病原菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥，已成為當(dāng)前難治性感染的嚴(yán)重問(wèn)題。在1999～2001年期間，新的耐藥酶型和出現(xiàn)細(xì)菌耐藥的國(guó)家都以3倍的速度增長(zhǎng)，2004年有對(duì)沙門(mén)氏菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的國(guó)家已達(dá)到43個(gè)，其對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥率從0增長(zhǎng)到3.4%。不同國(guó)家耐藥情況不同，例如在美國(guó)沙門(mén)氏菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥率為0.1%～1.9%，在臺(tái)灣為0.4%～1.5%，2004年沙門(mén)氏菌對(duì)頭孢菌素的耐藥率是3.4%，而且細(xì)菌產(chǎn)生的KPc類型的酶能耐所有的β-內(nèi)酰胺胺類抗生素［9～12］。

李淑芳等［13］在禽源大腸桿菌和沙門(mén)氏菌的分離鑒定與耐藥性檢測(cè)研究中發(fā)現(xiàn)，沙門(mén)氏菌對(duì)苯唑西林耐藥率最高，達(dá)90.91%，其次對(duì)氨芐西林和四環(huán)素耐藥率較高，分別為54.55%和36.36%。葉滿玉等［14］在豬雞致病性大腸桿菌和沙門(mén)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥耐藥表型和基因檢測(cè)的研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌對(duì)頭孢噻吩、頭孢他啶、頭孢泊肟、頭孢噻呋、頭孢噻肟、氨曲南、頭孢曲松、頭孢西丁、頭孢吡肟和亞胺培南的耐藥率分別為83.5%、63.4%、61.2%、57.4%、20.6%、12.8%、3.0%、3.0%、2.1%、0%。王銘杰等［15］對(duì)獸醫(yī)臨床分離的沙門(mén)氏菌的耐藥情況進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沙門(mén)氏菌對(duì)土霉素已經(jīng)完全耐藥，耐藥率高達(dá)100%，對(duì)氨芐西林的耐藥率也達(dá)90%。由此表明，沙門(mén)氏菌耐藥菌對(duì)人類危害越來(lái)越嚴(yán)重，解決β-內(nèi)酰胺類藥物的耐藥性問(wèn)題已成為全球性關(guān)注的熱點(diǎn)。

3.2預(yù)防措施

由于沙門(mén)氏菌的耐藥性情況越來(lái)越嚴(yán)重，因此在實(shí)際的生產(chǎn)生活中要制定合理的用藥計(jì)劃，防止沙門(mén)氏菌耐藥性更加無(wú)節(jié)制地產(chǎn)生與傳播，比如：①對(duì)臨床工作人員強(qiáng)化相關(guān)培訓(xùn)工作，使他們能更為嫻熟地理解并應(yīng)用抗生素的指相關(guān)原則，嚴(yán)格把關(guān)各類抗菌藥物對(duì)臨床癥狀適應(yīng)特點(diǎn)，根據(jù)癥狀選用合理的抗菌藥物。②在使用治療性抗生素時(shí)，按常規(guī)進(jìn)行細(xì)菌藥敏實(shí)驗(yàn)，依據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果，有針對(duì)性地選用抗菌藥物，是合理使用抗菌藥物的關(guān)鍵。③依據(jù)藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)來(lái)規(guī)劃給藥方案。根據(jù)藥效學(xué)特點(diǎn)，抗菌藥物可分為兩大類型：第一種是時(shí)間依賴型殺菌劑，其特點(diǎn)是無(wú)首次接觸效應(yīng)，藥物濃度達(dá)到最小抑菌濃度即可有效殺滅細(xì)菌，加大藥物濃度并不能有效地增加藥物的抗菌活性，藥物維持在有效濃度以上的時(shí)間對(duì)預(yù)測(cè)殺菌力更為重要。因此，要用高效、長(zhǎng)效藥物或每天多次給藥；第二種是濃度依賴型，特點(diǎn)是具有首次接觸效應(yīng)和較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)，如哇諾酮類、氨基糖苷類。因此，應(yīng)大劑量每天給藥1～2次為宜。④在實(shí)際應(yīng)用中，為了有效減輕細(xì)菌的耐藥性，如果已經(jīng)確定病原菌，要選擇窄譜抗生素，選用最佳給藥途徑，使用適當(dāng)劑量，確定適宜療效，策略性替換用藥。⑤多展開(kāi)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)工作，更有效地了解耐藥菌種類及細(xì)菌耐藥性的相關(guān)形式，以此指導(dǎo)臨床合理用藥和治療［16］。⑥加緊對(duì)新型高效的抗菌藥物的研發(fā)，尋找更加有效的耐藥性抑制劑來(lái)抵制耐藥菌?！?/p>

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