熊建群，高曉波，何 珍，張 恒

（1．湖北省荊州市中心醫(yī)院，湖北 荊州 434020； 2．湖北省荊州市衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)，湖北 荊州 434020；3．湖北省鄂州市中心醫(yī)院，湖北 鄂州 436000）

胺碘酮致肝損害28例文獻(xiàn)分析

熊建群1，高曉波2，何 珍3，張 恒1

（1．湖北省荊州市中心醫(yī)院，湖北 荊州 434020； 2．湖北省荊州市衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)，湖北 荊州 434020；3．湖北省鄂州市中心醫(yī)院，湖北 鄂州 436000）

目的 探討胺碘酮引起肝損害的臨床特點(diǎn)。方法 對國內(nèi)公開報(bào)道的有關(guān)胺碘酮導(dǎo)致肝損害的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)23篇，共28例胺碘酮引起的肝損害。28例患者中，男18例，女10例；年齡12～93歲；靜脈滴注25例，口服3例；靜脈用藥肝損害發(fā)生在72 h內(nèi)21例，超過72 h 4例；臨床表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸等；停藥和對癥處理后，1例死于肝衰竭，1例死于心力衰竭，其余26例均在1～4周內(nèi)好轉(zhuǎn)。結(jié)論 胺碘酮引起肝損害男性多于女性，年齡大于60歲者靜脈用藥發(fā)生率高，72 h內(nèi)易發(fā)生，經(jīng)對癥處理均可好轉(zhuǎn)。臨床使用過程中應(yīng)監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損害。

胺碘酮；肝損害；文獻(xiàn)分析

胺碘酮為廣譜抗心律失常藥[1]，有心臟外不良反應(yīng)。長期治療可能會(huì)導(dǎo)致肝臟不良反應(yīng)，但臨床有關(guān)靜脈注射胺碘酮致急性肝損害[2]的報(bào)道不多。筆者通過對1994年1月至2015年2月有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理、分析，旨在為臨床合理使用胺碘酮提供參考。

1 資料與方法

以“胺碘酮”“乙胺碘呋酮”“可達(dá)龍”“肝”為檢索詞，檢索1994年1月至2015年2月在中國醫(yī)院數(shù)字圖書館全文數(shù)據(jù)庫等公開發(fā)表的個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)，按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。入選標(biāo)準(zhǔn)：有關(guān)胺碘酮致肝損害的原始臨床個(gè)案報(bào)道，用藥原因、經(jīng)過完整，用藥劑量明確，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間和臨床表現(xiàn)清楚。剔除：未給出用藥劑量；胺碘酮致肝損害發(fā)生時(shí)間不詳；重復(fù)報(bào)道；群案報(bào)道的病例以及綜述性文獻(xiàn)報(bào)道。記錄文獻(xiàn)中相關(guān)信息，包括患者性別、年齡，用藥原因、給藥途徑、給藥劑量、合并用藥的情況，胺碘酮致肝損害發(fā)生的時(shí)間、臨床表現(xiàn)、處置與轉(zhuǎn)歸等情況。根據(jù)國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心頒布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測工作手冊》，關(guān)聯(lián)性評價(jià)分為肯定、很可能、可能無關(guān)、無法評價(jià)等5個(gè)等級進(jìn)行判斷。將文獻(xiàn)中被評價(jià)為前3個(gè)級別的信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。

2 結(jié)果與分析

2．1 患者基本情況

28例患者中，男18例，女10例；年齡最小12歲[3]，最大93歲[4]，多合并有心血管系統(tǒng)疾病。0～18歲，1例(3．57%)；18～60歲，8例(28．57%)；＞60歲，19例(67．86%)。

2．2 給藥途徑與給藥劑量

28例患者中，口服給藥3例[5－7]，其余均為靜脈給藥?？诜o藥劑量為每天200～600 mg；靜脈給藥初始劑量均為150 mg于10 min內(nèi)滴完，隨后根據(jù)臨床實(shí)際情況在24～72 h內(nèi)泵入，累積劑量為97～2 850 mg。

2．3 肝損害發(fā)生時(shí)間

3例口服給藥患者中，肝損害發(fā)生時(shí)間分別為45 d，3個(gè)月和1年。25例靜脈給藥患者中，12 h內(nèi)發(fā)生肝損害的1例[8]，24 h 12例，48 h 2例[9－10]，3 d 6例，4 d 1例[11]，6 d 2例[12－13]，8 d 1例[14]。見表1。

表1 靜脈用藥患者肝損害發(fā)生時(shí)間統(tǒng)計(jì)（n＝25）

2．4 臨床表現(xiàn)、處置與轉(zhuǎn)歸

28例肝損害中均有轉(zhuǎn)氨酶不同程度升高；9例患者伴隨有惡心、嘔吐、納差及皮膚黃染等癥狀。黃疸出現(xiàn)時(shí)間，24 h內(nèi) 3例[9，15－16]，48 h內(nèi) 2例，72 h內(nèi) 3例[4，17]，6 d內(nèi)1例。經(jīng)停藥、保肝治療等對癥處理后，1例死于肝衰竭，1例死于心力衰竭，26例在 1～4周內(nèi)好轉(zhuǎn)。2例死亡病例除轉(zhuǎn)氨酶升高均伴有黃疸癥狀，且基礎(chǔ)疾病較重，入院48 h內(nèi)死亡。

3 討論

胺碘酮致肝損害的28例患者中，男女比例約為2∶1，表明男性患者對胺碘酮致肝損害更敏感。年齡大于60歲的病例有19例，占67．86%，這可能與心腦血管疾病發(fā)病年齡相關(guān)，老年患者肝腎功能減退，對藥物的敏感性更高，發(fā)生不良反應(yīng)的幾率更大。從給藥途徑看，靜脈給藥發(fā)生幾率明顯高于口服給藥。靜脈給藥易發(fā)生急性肝損害，而口服給藥則是長期用藥后導(dǎo)致的肝損害。胺碘酮的靜脈用制劑與口服制劑間的差別是靜脈制劑含苯甲醇、聚山梨酯80，其中苯甲醇作為抑菌劑，起防腐作用，而聚山梨酯 80作為增溶劑，可改善藥物吸收。

有關(guān)靜脈用胺碘酮致肝損害，存在幾種假說：1）聚山梨酯80假說，國外有學(xué)者[18]認(rèn)為，胺碘酮致肝損害的主要原因是靜脈制劑中聚山梨酯80導(dǎo)致；聚山梨酯80對細(xì)胞膜有流化作用，使得細(xì)胞的滲透性增加，氨基轉(zhuǎn)移酶漏出，通過抑制酶的活性影響轉(zhuǎn)載體糖蛋白對胺碘酮的結(jié)合和運(yùn)輸[19]；聚山梨酯80有降低血壓的作用，導(dǎo)致肝臟灌注不足，出現(xiàn)肝損害。2）心功能損害假說[20]，使用胺碘酮的患者多有心臟疾病，心功能損害增加肝細(xì)胞對胺碘酮毒性小于的易感性增加。3）靜脈用高濃度假說，肝高濃度濃集胺碘酮，且胺碘酮抑制細(xì)胞色素P450系統(tǒng)，導(dǎo)致胺碘酮代謝受抑制，濃度增高；胺碘酮本身對肝線粒體有損害。

陳媚等[19]通過以人正常肝細(xì)胞系HL－7702為模型，用 MTS法測定胺碘酮對該細(xì)胞生長的影響，發(fā)現(xiàn)胺碘酮能抑制人肝細(xì)胞株HL－7702的生長，并表現(xiàn)出濃度依賴性和時(shí)間依賴性。靜脈給藥在短時(shí)間內(nèi)濃度高，引起急性肝損傷多以轉(zhuǎn)氨酶升高為主要表現(xiàn)，如用藥后24 h內(nèi)監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶可發(fā)現(xiàn)；或患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、黃疸等癥狀，再監(jiān)測肝功能也可發(fā)現(xiàn)[21]。臨床發(fā)現(xiàn)肝功能損害，多是在監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶時(shí)發(fā)現(xiàn)，因其他癥狀并不明顯。故監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶的時(shí)間點(diǎn)幾乎就是發(fā)現(xiàn)肝功能損害的時(shí)間點(diǎn)。有些患者對肝損害敏感性高，表現(xiàn)出惡心、嘔吐、黃疸等癥狀，監(jiān)測肝功能時(shí)已經(jīng)發(fā)生肝損害。停用胺碘酮并進(jìn)行保肝治療，一般保肝治療2周左右可恢復(fù)。臨床醫(yī)生多在3 d至1周時(shí)間復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶，若好轉(zhuǎn)則1周或2周停用保肝藥物。有些臨床醫(yī)生則是在出院前復(fù)查肝功能，好轉(zhuǎn)則停藥。若基礎(chǔ)疾病重時(shí)，合并肝損害則轉(zhuǎn)歸、預(yù)后差，嚴(yán)重可致死亡。

綜上所述，使用胺碘酮時(shí)應(yīng)注意急性肝損害的風(fēng)險(xiǎn)。對于年齡大于60歲，且基礎(chǔ)疾病多、合并用藥的情況下使用胺碘酮，特別是靜脈給藥時(shí)，應(yīng)在用藥前后24，48，72 h監(jiān)測肝功能中轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損害。一旦發(fā)生，及時(shí)給予保肝治療，預(yù)后較好。

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R969．3；R972＋．2

A

1006－4931(2016)03－0090－02

熊建群（1981－），女，湖北鄂州人，主管藥師，大學(xué)本科，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，（電話）0716－8491935（電子信箱）386056144＠qq．com；何珍（1982－），女，湖北鄂州人，主治醫(yī)師，大學(xué)本科，研究方向?yàn)榭谇会t(yī)學(xué)，本文通訊作者，（電話）0711－3201516（電子信箱）21489522＠qq．com。

2015－07－05)