陳　宇 綜述，董晨明審校

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)一科　730030)

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譫妄相關(guān)基因的研究進展*

陳宇 綜述，董晨明△審校

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)一科730030)

[關(guān)鍵詞]譫妄；基因；相關(guān)性

譫妄被認為是由于多種復(fù)合因素導(dǎo)致的急性腦功能不全，重癥監(jiān)護室(ICU)患者譫妄的發(fā)生率在20%～80%[1]，可嚴重影響患者的預(yù)后，其發(fā)病機制復(fù)雜。研究認為患者的個體差異，基因的多態(tài)性在譫妄的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，本文將對基因多態(tài)性與譫妄的發(fā)生、發(fā)展作以下綜述。

1譫妄

譫妄通常被定義為一種精神狀態(tài)改變、注意力不集中、思維混亂而且伴有精神狀態(tài)起伏的臨床綜合征[2]。不同的機構(gòu)和研究人群的得出譫妄的發(fā)生率在20%～50%，接受機械通氣的危重患者譫妄發(fā)生率高達60%～80%[3]，譫妄可導(dǎo)致患者病死率增加，住院時間、機械通氣時間延長，引起長期認知功能障礙，嚴重影響患者預(yù)后并增加醫(yī)療費用[4]。通?？煞譃?種臨床類型：高反應(yīng)型譫妄(5%)，此型患者心理活動活躍和對外界刺激表現(xiàn)出過激的反應(yīng)；低反應(yīng)型譫妄(30%)，此型患者心理活動行為減少；混合型譫妄(55%)，此型患者為前兩型表現(xiàn)的結(jié)合[5]。除此之外，臨床上還會出現(xiàn)一種亞綜合型譫妄，此型患者有1個或者多個譫妄的癥狀，但是不完全符合DSM-IV-TR的譫妄診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。ICU中常見的譫妄類型為混合型和低反應(yīng)型，低反應(yīng)型多發(fā)生在老年患者，而且其預(yù)后與其他類型相比更差[7]。

1.1譫妄的危險因素譫妄的發(fā)生依賴于2個因素：易感因素和誘發(fā)因素[8-9]。主要的易感因素包括：男性、癡呆、認知功能障礙、視覺損害、酗酒、高齡、營養(yǎng)不良、患有疾病、有譫妄史或抑郁史等。譫妄的誘發(fā)因素也是多樣的，主要包括：ICU特殊環(huán)境，睡眠障礙/剝奪，生物鐘紊亂，原發(fā)病(膿毒癥、代謝紊亂、休克)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，手術(shù)治療及術(shù)后并發(fā)癥，機械通氣，鎮(zhèn)靜藥物的使用(尤其是苯二氮卓類藥物)和保護性約束等，這些危險因素會導(dǎo)致患者譫妄的發(fā)生率增加4倍，同時不必要的體格檢查也會使患者譫妄的發(fā)生率增加40%～50%[10]。

1.2譫妄的發(fā)病機制盡管譫妄早在2 500年前被提及，但是譫妄的發(fā)病機制仍未被廣泛認知。導(dǎo)致譫妄發(fā)生的因素很多，目前被大家公認的譫妄的主要發(fā)病機制包括：神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥因子、生理打擊、代謝紊亂、電解質(zhì)紊亂和遺傳因素。譫妄發(fā)生的假說認為，譫妄的發(fā)生與中樞神經(jīng)遞質(zhì)的改變及平衡被打破有關(guān)，乙酰膽堿、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺、去甲腎上腺素和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)與譫妄的發(fā)生明顯相關(guān)[11]。研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GABA的水平下降會導(dǎo)致譫妄的發(fā)生。ICU中使用的藥物，比如苯二氮卓類及丙泊酚，這些藥物和GABA受體有很強的親和力，因此要盡量避免使用[9]。其他機制也可以直接影響神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，如膿毒癥的炎癥反應(yīng)綜合征可以引起腦部炎癥的“瀑布樣”反應(yīng)，多種促炎因子[12-13](IL-1β、sIL-2R、IL-6、TNF-α、sTNFR1、sTNFR2)導(dǎo)致內(nèi)皮細胞受損、血流障礙和神經(jīng)元凋亡，同時神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥可以導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞的過度活化，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性導(dǎo)致進一步的神經(jīng)損害。周圍炎癥可通過以下途徑激活神經(jīng)系統(tǒng)，如迷走神經(jīng)的傳入、炎癥因子的循環(huán)、內(nèi)皮細胞的激活同時伴隨血腦屏障的損傷[14]。因此，通過對相關(guān)生物標(biāo)記物的分析，可為發(fā)現(xiàn)譫妄發(fā)病機制提供有價值的信息，但由于其發(fā)病機制復(fù)雜，單一的生物標(biāo)記物對于預(yù)測譫妄的發(fā)生是不足的[15]，故需要從基因水平對譫妄的發(fā)生及預(yù)后進行準(zhǔn)確的預(yù)測。

1.3譫妄的診斷與評估譫妄的診斷最重要的步驟是獲得患者平時的基礎(chǔ)情況信息，譫妄診斷的關(guān)鍵包括：急性發(fā)作或者情緒波動，注意力不集中，思維混亂，認知損害(如定向力障礙、記憶力損害、語言改變)。依據(jù)2013年美國“ICU成年患者疼痛、躁動和譫妄處理指南”[16]，推薦使用ICU意識模糊評估法(CAM-ICU)及重癥監(jiān)護譫妄篩查量表(ICDSC)兩種方法進行譫妄的評估及篩查，其特異性、敏感性均較高[17]，可有效評估譫妄及其嚴重程度，但這兩種方法均需要有經(jīng)驗的專業(yè)研究人員評估才能得到可靠的結(jié)果，并且主觀評估帶來的誤差不可避免。同時腦電圖、腰椎穿刺、神經(jīng)影像，包括頭顱CT和MRI對于譫妄的診斷敏感性及特異性均較低。目前尚無可靠的客觀指標(biāo)對譫妄進行診斷評估，故研究認為可從基因水平入手，探討譫妄相關(guān)的基因與其診斷評估之間的相關(guān)性，從而從基因水平更早的發(fā)現(xiàn)譫妄，并積極防控改善患者的預(yù)后。

2譫妄的相關(guān)基因

研究發(fā)現(xiàn)，單純使用血清炎癥標(biāo)記物作為衡量炎癥因子和譫妄的發(fā)生之間的關(guān)系是存在很多問題的[15]。通過檢測IL-6、IL-8、IL-6R，發(fā)現(xiàn)其多態(tài)性與譫妄沒有關(guān)聯(lián)[18]。研究發(fā)現(xiàn)，人類大腦的小膠質(zhì)細胞和星型膠質(zhì)細胞與譫妄的發(fā)生具有相關(guān)性，隨著HLA-DR、CD68的水平增高,發(fā)現(xiàn)IL-6和譫妄的高發(fā)生率相關(guān)，但是生物標(biāo)記物GFAP和IL-1β與譫妄無相關(guān)性。以上研究提示大腦局部炎癥可能在譫妄的發(fā)生中起到一定的誘發(fā)作用，而機體的遺傳因素在譫妄的發(fā)生及其預(yù)后中起著重要作用[15]，下面介紹幾種與譫妄相關(guān)的基因。

2.1多巴胺轉(zhuǎn)運體基因(SLC6A3)多巴胺轉(zhuǎn)運體(dopamine transporter,DAT)在保存多巴胺神經(jīng)元的特性方面起重要作用。一項納入了720例髖骨骨折老年患者的DNA分析研究顯示[15]：在DRD2 受體及SLC6A3的多態(tài)性表型中，SLC6A3基因rs393795上的AA表型在譫妄的發(fā)生過程中起保護作用，而rs6276、rs6277和rs2734839與譫妄的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，在髖骨骨折的患者，SLC6A3或DRD2基因多態(tài)性與譫妄的發(fā)生有關(guān)，而不是由于兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶和IL-8、IL-6基因多態(tài)性導(dǎo)致[19-20]。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，在SLC6A3基因上的7個SNPs與譫妄發(fā)生具有相關(guān)性，它們通過影響多巴胺轉(zhuǎn)運體，降低腦內(nèi)多巴胺的基礎(chǔ)量，從而增加譫妄的發(fā)生[21]。但是隨后的一項Meta分析得出了如下的結(jié)論[19]：SLC6A3基因上的rs393795的純合子AA基因型多出現(xiàn)在沒有發(fā)生譫妄的患者中，而在校正了認知損害后，同樣發(fā)現(xiàn)SLC6A3上的rs6267的純合子GG也多出現(xiàn)在沒有發(fā)生譫妄的患者中。而且SLC6A3基因可以影響多巴胺轉(zhuǎn)運體的功能和有效性，降低腦內(nèi)基礎(chǔ)的多巴胺濃度，從而降低發(fā)生譫妄的風(fēng)險。

2.2載脂蛋白E(ApoE)研究發(fā)現(xiàn)由腦損傷引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，S100B水平在血中和腦脊液中升高。Olivecrona等[22]在外傷性腦損傷的患者中發(fā)現(xiàn)，具有ApoE ε4等位基因的患者，同時S100B蛋白的水平比那些非ApoE ε4等位基因的患者顯著升高，提示S100B的水平高低與基因的易感性是有關(guān)聯(lián)的。故APOE的基因多態(tài)性與譫妄的發(fā)生有很強的關(guān)聯(lián)性，可能的原因包括在神經(jīng)細胞再生時發(fā)生脂質(zhì)轉(zhuǎn)移障礙、激活的小神經(jīng)膠質(zhì)細胞釋放促炎因子、血腦屏障通透性的增高和血小板功能障礙。Leung等[23]的研究揭示了ApoE ε4等位基因增加非心臟手術(shù)老年患者術(shù)后發(fā)生譫妄的概率， Ely等[24]的研究納入了接受機械通氣的重癥患者，同樣證明ApoE ε4多態(tài)性與譫妄發(fā)生很強的相關(guān)性。但目前關(guān)于ApoE ε4研究結(jié)論不一致[25]，之所以會出現(xiàn)如此多矛盾的研究結(jié)果，根本原因是沒有注意到患者之前是否存在認知功能損害，這是導(dǎo)致到現(xiàn)在為止仍然無法明確相關(guān)等位基因和譫妄發(fā)生之間關(guān)系的主要原因[26]。

2.3N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體基因NMDA受體涉及學(xué)習(xí)、記憶、神經(jīng)發(fā)育、可塑性，以及調(diào)節(jié)興奮性毒性神經(jīng)損傷等方面。當(dāng)谷氨酸鹽水平升高，它的功能反?？赡軙?dǎo)致神經(jīng)細胞死亡，而且會導(dǎo)致神經(jīng)變性異常[27]。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后譫妄是發(fā)生癡呆的一個很強的危險因素[28]，NMDA受體3A基因(GRIN3A)AG單倍型是術(shù)后譫妄發(fā)生的獨立危險因素[29]，而與NMDA受體 2B基因(GRIN2B)多態(tài)性無關(guān)。術(shù)后譫妄癥狀，比如損害短期記憶、認知、學(xué)習(xí)能力，以及注意力不集中，與癡呆的臨床表現(xiàn)是非常相似的。因此，可以推斷NMDA受體基因功能不全和基因的多態(tài)性可能是癡呆和譫妄共同的病理生理過程[30]。

2.45-HT現(xiàn)有的一些研究強調(diào)了5-HT 2A受體基因上一個內(nèi)含子單核苷酸(T102C)多態(tài)性與阿爾茨海默癥(AD)患者不同的神經(jīng)精神癥狀相關(guān)，如幻覺、妄想和抑郁。但是目前沒有足夠的證據(jù)證明其在譫妄的發(fā)生、發(fā)展中起作用[30]。

3總結(jié)與展望

綜上所述，基因的多態(tài)性與譫妄的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系，根據(jù)以往的研究，初步揭示了兩者之間的內(nèi)在聯(lián)系，但是目前尚且沒有任何研究明確證實某一基因多態(tài)性與譫妄的發(fā)生有直接的關(guān)聯(lián)。譫妄的發(fā)生是多因素共同作用導(dǎo)致的結(jié)果，且外因是通過內(nèi)因來發(fā)揮作用的，故基因多態(tài)性在其中的作用不可忽視。目前用于評估譫妄的方法受主觀因素影響較大，缺乏相應(yīng)的客觀指標(biāo)，假如可以明確基因多態(tài)性與譫妄發(fā)生之間的聯(lián)系，就可以對譫妄的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)防和治療、對不同個體間譫妄的嚴重程度、持續(xù)時間，以及預(yù)后情況提供更為客觀的依據(jù)，從而降低譫妄的發(fā)生率，更為探索治療譫妄的新途徑提供新思路。目前聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性技術(shù)已廣泛應(yīng)用于基因多態(tài)性的檢測，但是由于譫妄發(fā)生的病理生理過程及發(fā)病機制尚未完全清楚，臨床上仍未普遍開展譫妄相關(guān)基因的檢測，可是，隨著對于譫妄發(fā)病機制深入地研究，尤其是分子生物學(xué)層面的研究日益成熟，終究會為臨床更加準(zhǔn)確、及時診斷與預(yù)防譫妄的發(fā)生提供可靠依據(jù)。因此開展對于譫妄與基因多態(tài)性的研究勢在必行。

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doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.16.038

*基金項目：甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研計劃項目(QSWSKY-2014-32)。

作者簡介：陳宇(1982-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事危重病醫(yī)學(xué)研究。△通訊作者，Tel:13893231628；E-mail：dongcm0608@163.com。

[中圖分類號]R749

[文獻標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)16-2271-03

(收稿日期：2015-12-18修回日期：2016-02-12)