鄭文雯 綜述， 張淑芳 審校

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，海口 570208)

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女性Alport綜合征的臨床研究進(jìn)展*

鄭文雯 綜述， 張淑芳△審校

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，海口 570208)

[關(guān)鍵詞]Alport綜合征;血尿；腎小球基底膜；薄基膜腎??；腎移植

Alport綜合征(Alport syndrome，AS)是最常見遺傳性腎炎，常有血尿，腎功能進(jìn)行性減退，并伴有聽力和視力障礙等癥狀，國(guó)內(nèi)目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南。女性患病特征異于男性，早期缺乏明顯體征，且臨床上通常未給予女性患者足夠的重視，易被忽略或誤診。女性患者進(jìn)行生育或?yàn)樾枰M(jìn)行腎移植的AS患者提供腎源皆存在一定風(fēng)險(xiǎn)，鑒于女性患者的特殊性，本文就女性AS的臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1AS概述

自1927年初次報(bào)道 AS以“血尿+耳聾+腎衰竭家族史”為典型特征以來，對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了幾個(gè)階段。70年代，通過電鏡發(fā)現(xiàn)其患者腎小球基底膜(glomerular basement membrane,GBM)發(fā)生了特異的超微結(jié)構(gòu)改變。90年代，AS的診斷標(biāo)準(zhǔn)增加了基因檢測(cè)。最新的研究及指南建議將基因檢測(cè)作為 AS的診斷金標(biāo)準(zhǔn)[1-2]。

AS常有COL4A5、COL4A3和COL4A4 3種基因的突變，85%AS為X連鎖(X-linked Alport Syndrome，XLAS)，伴COL4A5突變；常染色體連鎖 AS常伴COL4A3或COL4A4基因的突變[2]，15%AS為常染色體隱性遺傳(Autosomal recessive Alport syndrome，ARAS)，常染色體顯性遺傳 AS(Autosomal dominant Alport syndrome，ADAS)少見。XLAS與ARAS比較，其年齡構(gòu)成比、首發(fā)癥狀、蛋白尿水平、GBM病變差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；XLAS家族史多見，ARAS無明顯家族史[3]。

因?yàn)锳S進(jìn)展為終末期腎衰竭概率大，所以進(jìn)行早診斷、早治療很重要，如何盡早作出正確的鑒別診斷一直是臨床工作者思考的問題。當(dāng)發(fā)現(xiàn)有持續(xù)性血尿時(shí)應(yīng)當(dāng)警惕AS的可能。光靠光鏡和免疫熒光很難區(qū)分AS、薄基膜腎病(thin basement membrane nephropathy，TBMN)及其他腎臟疾病，甚至電子顯微鏡有時(shí)也很難區(qū)分，但通過電子顯微鏡和免疫組織化學(xué)通?？梢源_診[4-5]。多數(shù)醫(yī)院仍采取腎組織穿刺活檢，對(duì)出現(xiàn)了超微結(jié)構(gòu)改變的行電鏡觀察[6-7]。腎活檢風(fēng)險(xiǎn)較大，應(yīng)減少不必要的活檢，多數(shù)專家認(rèn)為當(dāng)出現(xiàn)異常蛋白尿時(shí)再行活檢[8]。近年來國(guó)內(nèi)不少醫(yī)院已經(jīng)開展皮膚活檢，相對(duì)腎活檢，患者接受度更高，創(chuàng)傷更小，恢復(fù)更快，其原理是皮膚Ⅳ型膠原ɑ鏈免疫熒光結(jié)果與GBM相似，有報(bào)道稱約16.4%的XLAS患者可以在3歲前通過皮膚活檢和免疫熒光確診，最早的可以在1歲前確診[8-9]。

最新指南建議將基因檢測(cè)作為家族性血尿疾病的診斷金標(biāo)準(zhǔn)[2]。目前國(guó)內(nèi)主要利用PCR進(jìn)行基因檢測(cè)，自2007年臨床開始應(yīng)用多重連接探針擴(kuò)增(multiplex ligation dependent probe amplification,MLPA)檢測(cè)AS等遺傳性疾病，可以檢測(cè)到亞顯微缺失和重復(fù)，基因組測(cè)序和MLPA檢測(cè)COL4A5、COL4A3 和COL4A4靈敏度和特異度均大于95%[10]。

該病目前尚無特效治療，多為對(duì)癥治療：控制高血壓、尿蛋白和血脂；避免感染、勞累和妊娠及損傷腎臟的藥物，防止加速病程的后天因素；聽力減退可能需要助聽器，視力降低佩戴眼鏡；腎功能嚴(yán)重受損者行腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)，以及腹膜透析、血液透析，或腎移植效果不錯(cuò)。有研究表明血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)等藥物治療AS效果不錯(cuò)，不僅可以緩解癥狀，并可以延遲腎衰竭并提高預(yù)期壽命[11]，單獨(dú)或聯(lián)合藥物治療有望成為標(biāo)準(zhǔn)治療之一。

2女性AS患者特征

女性AS患者往往癥狀輕，疾病發(fā)展慢，腎外癥狀往往輕且少，腎臟病理改變不典型，這不同于男性患者，臨床上易被忽略或誤診，如誤診為TBMN；女性患者臨床表型差異大且并發(fā)癥較多，進(jìn)一步增加了漏診或誤診的可能性。幾乎95%女性XLAS患者有血尿，并伴有蛋白尿，終末期腎衰竭，聽力損失等。同一家系中女性XLAS患者，即使基因型相同，臨床表現(xiàn)可能差異較大，說明臨床表型的差異可能還有其他的原因或突變，85%的XLAS患兒母親基因發(fā)生了突變，但大多無癥狀，所以大都在其子女或其他家系成員確診以后進(jìn)行檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。

前文提及的 AS治療方法對(duì)于女性患者同樣有效，腎素-血管緊張素系統(tǒng)對(duì)女性XLAS患者亦有腎臟保護(hù)作用，可以利用此系統(tǒng)治療高血壓、蛋白尿和其他導(dǎo)致腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)因素[12-13]。有病例報(bào)道，發(fā)現(xiàn)女性XLAS患者腎衰竭前都出現(xiàn)了蛋白尿，所以監(jiān)測(cè)蛋白尿有助于早點(diǎn)發(fā)現(xiàn)可能的腎衰竭[14]。盡管遺憾的是即使發(fā)現(xiàn)了腎衰竭也不能逆轉(zhuǎn)病情的發(fā)展，但是盡早使用ACEI等可以有效延緩腎衰竭發(fā)展進(jìn)程，所以密切監(jiān)測(cè)蛋白尿有重要臨床意義。

3生育對(duì)女性AS患者自身與后代的影響

男性XLAS患者基因突變信息僅僅傳遞給其女兒而不傳遞給兒子，而女性XLAS患者既可以傳遞給兒子也可以傳遞給女兒，若其子出生后患病，通常癥狀較重。常染色體連鎖 AS患者后代(無論男女)患病概率無差異，均為25%[2]。

女性 AS家族成員是否應(yīng)在孕前應(yīng)作基因篩查呢？若生育兒子出生后患病，癥狀一般較重，對(duì)孕婦盡早檢測(cè)既可作為孕前篩查，也可作為患病子女在出現(xiàn)癥狀前的初篩。通過檢查血液或羊水，或出生后立即進(jìn)行基因診斷，及早預(yù)防，或許可行干預(yù)治療，當(dāng)家系中兒童GBM檢查或基因檢查不可行時(shí)，可對(duì)其父母進(jìn)行相關(guān)檢查輔助診斷[2]。北京大學(xué)第一醫(yī)院在國(guó)內(nèi)最早開展對(duì) AS患者的產(chǎn)前基因診斷，提供胎兒是否患病的準(zhǔn)確信息。具體方法是在孕婦懷孕第9～12周取絨毛膜細(xì)胞、或懷孕第16～20周取羊水，提取胎兒 DNA，進(jìn)行基因檢測(cè)[15]。Zhang等[16]初次嘗試采集孕婦外周血淋巴細(xì)胞提取mRNA進(jìn)行PCR后檢測(cè)COL4An基因突變，作為孕前診斷，結(jié)果顯示利用外周血進(jìn)行 AS孕前診斷可行，但研究納入的家系僅4個(gè)，還需更多患病家系參與進(jìn)一步研究，并且仍需考慮突變因素。盡管早期診斷有助于延遲終末期腎衰竭，但是對(duì)未出現(xiàn)癥狀的兒童進(jìn)行基因檢查還涉及倫理問題。

AS患者在孕期身體機(jī)能發(fā)生特異性的變化，可能導(dǎo)致高血壓、蛋白尿，加速腎衰竭，并且有先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)，鑒于此，患者需要更好的孕期檢測(cè)和治療指導(dǎo)[17]。報(bào)道的女性 AS患者育兒的病例并不多，且孕婦自身和胎兒的狀況都不盡相同，而影響 AS患者孕期進(jìn)展的因素較多，還需進(jìn)一步研究。

4女性能否為AS患者提供移植腎

AS患者接受腎移植效果較為理想，盡管效果不盡一致[18-19]，且小部分患者發(fā)生腎移植后抗GBM腎炎[20]。臨床上常見 AS家系中女性僅為攜帶者，但一旦其孩子患病，母親會(huì)考慮捐贈(zèng)腎給自己患病的孩子，然而基因突變攜帶者或XLAS患者捐贈(zèng)腎臟會(huì)增加腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)。腎源供體首選無血尿的健康男性，女性攜帶者是腎臟供體的最后來源，不能優(yōu)先考慮。因?yàn)榫枘I后女性攜帶者發(fā)展為腎衰竭的可能性不容小視，所以通常不建議小于40歲的女性攜帶者捐腎。大于40歲的女性攜帶者若腎功能正常，且無高血壓和蛋白尿等，可以考慮作為腎源供體[21]。對(duì)患病家族成員進(jìn)行基因檢測(cè)或許可以找到腎移植合適的供體[10]?；疾〖蚁抵?，通常男性癥狀明顯，所以往往女性患者或攜帶者就可能成為腎臟移植的供體，但并不是絕對(duì)安全或有效，至今報(bào)道出來的也多為個(gè)案分析，而且每次移植后病程進(jìn)展也不盡相同，有的出現(xiàn)嚴(yán)重蛋白尿，腎功能明顯下降，但有的幾年后也并無明顯惡化。Gross等[22]報(bào)道了6個(gè)腎移植案例，其中4位母親術(shù)后腎功能明顯下降。鑒于個(gè)體的差異性，仍需更多的案例進(jìn)行深入研究再作出更好的判斷：女性患者或攜帶者是否能作為腎源供體？卷毛毯式的一票否決女性患者或攜帶者提供腎源是否合理？

5AS與TBMN

TBMN也是持續(xù)性腎小球性血尿最常見的原因，一般預(yù)后良好，在臨床實(shí)踐中，AS和TBMN較難鑒別診斷。原因有2個(gè)：(1)臨床上，AS患者中女性和小孩癥狀較輕，可僅表現(xiàn)為鏡下血尿，易與TBMN混淆，再則TBMN可合并其他腎臟疾病，不僅有血尿還可發(fā)展為腎衰竭，臨床癥狀不一，亦易與 AS混淆；(2)分子學(xué)上，AS有COL4A5、COL4A3和COL4A4這3種基因的突變，85%為伴COL4A5突變的XLAS，常染色體遺傳型少見，由COL4A3或COL4A4基因的突變導(dǎo)致，TBMN同樣由COL4A3或COL4A4基因的雜合突變導(dǎo)致(注意，僅40%～50%的TBMN由COL4A3或COL4A4基因的雜合突變導(dǎo)致)，并且TBMN和 AS可發(fā)生在同一家系中，甚至少數(shù)兒童TBMN在后期可轉(zhuǎn)化為 AS[2]。因?yàn)榛蛲蛔冾愋秃团R床表型的相似，有學(xué)者認(rèn)為TBMN與 AS為同一種疾病或至少具有同源性，TBMN為AS的攜帶狀態(tài)。這兩種疾病實(shí)際為一種疾病還是同個(gè)致病基因的突變位點(diǎn)和方式不同導(dǎo)致兩種不同的疾病，尚待進(jìn)一步研究。TBMN與 AS病程發(fā)展迥異，所以早期確診十分重要。盡管各家系間或各患者病程不同，但整體而論，TBMN一般預(yù)后良好而 AS預(yù)后較差，尤其是XLAS男性患者預(yù)后更差，前已提及大多發(fā)展至終末期腎衰竭。

電鏡檢查發(fā)現(xiàn)GBM廣泛變薄是最為重要的診斷依據(jù)，檢測(cè)COL4A3和COL4A4突變來診斷TBMN是不可行的，因?yàn)榛驒z測(cè)工作量大，且還需考慮其他基因突變位點(diǎn)的可能，所以排除AS及其他腎損害后再考慮TBMN更可行。TBMN患者也可以通過皮膚活檢和免疫熒光確診，并有助于與 AS相鑒別[4]。TBMN和 AS患者在孕期均有可能導(dǎo)致高血壓和蛋白尿的出現(xiàn)，加速腎衰竭進(jìn)程[17]。

6展望

AS近年來雖然在早期診斷與鑒別診斷上有一定的進(jìn)步，但是女性患者發(fā)病特征異于男性患者，尤其在早期易被忽略；妊娠對(duì)于女性患者病程或有極大的影響，不容忽視；對(duì)于女性基因突變攜帶者是否能為作為移植腎供體，仍需要更多的臨床研究，但也要注意個(gè)體基因型與臨床表型的差異。皮膚活檢、皮膚組織RT-PCR及MLPA等新技術(shù)可在臨床工作中進(jìn)一步推行，尤其是非侵入性的檢測(cè)手段不容小視。尤為矚目的是基因檢測(cè)，其敏感度和特異度均較高，尤其可為早期缺乏明顯體征的女性盡早作出正確診斷，甚至預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)和病程進(jìn)展，據(jù)此作出相應(yīng)的個(gè)體化診療策略。對(duì)于AS的個(gè)體化治療，尚處于基礎(chǔ)階段，仍需深入研究。

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doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.18.042

基金項(xiàng)目：?？谑兄攸c(diǎn)科技資助項(xiàng)目(2014-083)。

作者簡(jiǎn)介:鄭文雯(1989-)，醫(yī)師，在讀碩士研究生，主要從事遺傳疾病的分子生物學(xué)機(jī)制研究。△通訊作者，E-mail：haikouyiyuan@126.com。

[中圖分類號(hào)]R446.6

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)18-2570-03

(收稿日期：2016-01-11修回日期：2016-03-22)