張　筠　　鄧在春　　馬紅映　　呂　丹.寧波大學(xué)，浙江寧波　35000；.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸科，浙江寧波　35000

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不同碳青霉烯類藥物治療肺炎克雷伯菌肺炎臨床效果觀察

張?bào)?鄧在春2▲馬紅映2呂丹2
1.寧波大學(xué)，浙江寧波315000；2.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸科，浙江寧波315000

[摘要]目的對(duì)比分析不同碳青霉烯類藥物治療肺炎克雷伯桿菌肺炎的臨床效果。方法選取2013年1月～2014年12月我院60例肺炎克雷伯菌肺炎患者，隨機(jī)分為三組，每組20例，結(jié)合臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查并依靠病原學(xué)證據(jù)明確診斷，使用三種碳青霉烯類藥物（亞胺培南、美羅培南、厄他培南）進(jìn)行治療，并觀察分析患者治療效果。結(jié)果納入研究的患者以中老年患者為主，均具有基礎(chǔ)病，亞胺培南治療組中，治愈率為40.0％，顯效率為30.0％，無(wú)效率為30.0％，總有效率為70.0％；美羅培南治療組中，治愈率為60.0％，顯效率為25.0％，無(wú)效率為15.0％，總有效率為85.0％；厄他培南治療組中，治愈率為50.0％，顯效率為25.0％，無(wú)效率為25.0％，總有效率為75.0％；三者治療效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)于3種抗生素治療無(wú)效菌株藥敏顯示，三者耐藥率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論中老年人往往合并癥較多，感染肺炎克雷伯菌機(jī)率較高，亞胺培南、美羅培南、厄他培南對(duì)肺炎克雷伯菌肺炎治療效果均較好，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且耐藥性差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均可作為肺炎克雷伯菌感染的有效藥物。

[關(guān)鍵詞]碳青霉烯類；肺炎克雷伯菌；肺炎；臨床效果

近年來(lái)，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）和產(chǎn)AmpC酶株的多藥耐藥腸桿菌越來(lái)越受到重視[1]，肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，Kp）是其中比較重要的一種，該細(xì)菌主要致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、尿路、膽道、傷口、導(dǎo)管及血流等的感染[2]。目前，肺炎克雷伯菌的耐藥性日趨嚴(yán)重，針對(duì)該細(xì)菌的臨床抗感染治療日益困難，而隨著近年來(lái)產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌的不斷增加，其感染的控制更加棘手。碳青霉烯類藥物長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是治療肺炎克雷伯菌感染最可靠的藥物[3]。目前我國(guó)常用的碳青霉烯類藥物有亞胺培南、美洛培南、帕尼培南、厄他培南等，由于藥物本身的差異，在治療肺炎克雷伯菌感染中的效果也有所差別，然而臨床關(guān)于這方面的研究并不多見(jiàn)，本研究擬通過(guò)對(duì)臨床上不同種類碳青霉烯類抗生素治療肺炎克雷伯菌肺炎效果的分析，進(jìn)一步優(yōu)化碳青霉烯類的使用及臨床中肺炎克雷伯菌的治療策略，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取我院2013年1月～2014年12月不同病區(qū)住院治療期間分離和培養(yǎng)CRKP（肺炎克雷伯菌）60例，其中男35例，女25例，年齡40～89歲，平均（67.1±13.4）歲，患者均有既往慢性疾病史，包括慢性阻塞性肺疾病20例，慢性支氣管炎15例，支氣管擴(kuò)張11例，支氣管哮喘高血壓37例，冠心病21例，糖尿病30例，其中患有1種慢性病的有10例，2種慢性病的有21例，3種慢性病的有20例，4種慢性病的有9例。臨床診斷基于臨床癥狀、查體、輔助檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查。

所有患者按合并基礎(chǔ)疾病數(shù)量進(jìn)行隨機(jī)分組，分為亞胺培南治療組，美羅培南治療組，厄他培南治療組，合并1種疾病的患者各組分別為4、3、3例，合并3種疾病的患者各組分別為6、7、7例，合并2種及4種疾病的隨機(jī)均分為3組，最終各治療組分別為20例。所有參與者年齡、職業(yè)、日常生活、合并基礎(chǔ)疾病情況、入院時(shí)健康狀況、家庭經(jīng)濟(jì)情況及病人和家屬依從性等均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

患者入院后行抗生素治療前均進(jìn)行不同時(shí)間3次血培養(yǎng)及藥敏實(shí)驗(yàn)，后根據(jù)患者癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，所遴選患者入院時(shí)情況均較嚴(yán)重，根據(jù)指南即開(kāi)始降階梯治療，分別選用亞胺培南、美羅培南、厄他培南進(jìn)行起始治療，待藥敏結(jié)果回報(bào)后繼續(xù)當(dāng)前藥物或者改用其他藥物治療，若中途改用其他抗生素，則前一種抗生素記為無(wú)效，若治療過(guò)程中患者病情雖有改善，但不是很明顯，該藥記為顯效，若在連續(xù)或者改用某種藥物治療后，患者治愈，記為痊愈，每種抗生素均至少使用2 d。

1.3療效評(píng)價(jià)

將患者的臨床療效標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)臨床癥狀、微生物學(xué)（細(xì)菌學(xué)）、生化檢查3方面進(jìn)行評(píng)定，劃分為三個(gè)等級(jí)：痊愈、顯效、無(wú)效[4]。①痊愈：患者的臨床癥狀得到明顯改善或消失，并且下降到正常的體溫，在血像檢查當(dāng)中顯示正常，實(shí)施細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰，而且炎癥已經(jīng)被吸收；②顯效：患者的臨床癥狀得到明顯改善，并且下降到正常的體溫或者接近正常的提問(wèn)，在血像檢查當(dāng)中顯示基本正常，實(shí)施細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰或者部分轉(zhuǎn)陰，而且炎癥大部分被吸收；③無(wú)效：患者在用藥3 d之后臨床癥狀好轉(zhuǎn)不明顯或者并無(wú)好轉(zhuǎn)，體溫并沒(méi)有下降或者體溫反而出現(xiàn)上升的情況，在血像檢查當(dāng)中并沒(méi)有恢復(fù)正?；蛘咦兊酶?，實(shí)施細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果仍然呈現(xiàn)出陽(yáng)性，炎癥沒(méi)有被吸收。針對(duì)治療藥物進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。

1.4菌株分離及藥敏實(shí)驗(yàn)

對(duì)于所有治療無(wú)效的患者均行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，嚴(yán)格按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》進(jìn)行，細(xì)菌鑒定采用法國(guó)生物梅里埃公司生產(chǎn)的VITEK-32和VITEK-2型全自動(dòng)微生物鑒定儀。采用K-B法進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，M-H瓊脂為法國(guó)生物梅里埃公司產(chǎn)品，藥敏試驗(yàn)結(jié)果判斷依據(jù)CLSI2012年推薦的標(biāo)準(zhǔn)[5]。質(zhì)控菌株為肺炎克雷伯菌ATCC700603?？咕幬锛埰瑸楸本┨靿幤疯b定所生物技術(shù)開(kāi)發(fā)公司產(chǎn)品。測(cè)定治療無(wú)效菌株對(duì)11種抗菌藥物的敏感性：頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦、頭孢曲松、頭孢吡肟、阿米卡星、氨曲南、亞胺培南、厄他培南、美羅培南、左氧氟沙星、復(fù)方新諾明。藥敏記錄按照S（敏感）、R（耐藥）、I（中介）記錄[6]，將敏感藥物做為藥敏后治療藥物的首選擇，根據(jù)患者病情危重情況，可再適當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用其他藥物治療。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料的比較采用Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1臨床療效比較

亞胺培南治療組中，痊愈8例，顯效6例，無(wú)效6例，總有效率為70.0％；美羅培南治療組，痊愈12例，顯效5例，無(wú)效3例，總有效率85.0％；厄他培南治療組，痊愈10例，顯效5例，無(wú)效5例，總有效率75.0％，三者不同效果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1　不同碳青霉烯類療效比較[n（％）]

2.2不同碳青霉烯類藥物耐藥情況比較

共有14例治療無(wú)效，14株細(xì)菌藥敏結(jié)果：亞胺培南敏感6例，中介4例，耐藥4例，耐藥率28.6％，敏感率為42.8％；美羅培南敏感8例，中介3例，耐藥3例，耐藥率21.4％，敏感率為57.2％；厄他培南敏感6例，中介3例，耐藥5例，耐藥率35.7％，敏感率為42.9％；比較三者耐藥、中介和敏感例數(shù)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2　不用碳青霉烯類藥敏情況比較

3　討論

肺炎克雷伯菌廣泛存在于自然界中，易在呼吸道和腸道定植，是引起醫(yī)院內(nèi)感染的常見(jiàn)條件致病菌，可以產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）、頭孢菌素水解酶（AmpC）及KMC酶等，常引起肺部、血液、創(chuàng)面等多個(gè)部位感染[7]。碳青霉烯類為廣譜抗生素，作用方式是抑制細(xì)胞壁粘肽合成酶，使細(xì)菌胞壁缺損，導(dǎo)致細(xì)菌胞漿滲透壓改變和細(xì)胞溶解而殺滅細(xì)菌。此類藥具有對(duì)細(xì)菌的選擇性殺菌作用，對(duì)人體的毒性小。是目前臨床用來(lái)治療重癥感染的首選抗生素之一，在所有β-內(nèi)酰胺類抗生素中，碳青霉烯類抗菌譜最廣，抗菌活性最強(qiáng)，其對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、AmpC酶都很穩(wěn)定。碳青霉烯類抗生素臨床抗菌治療效果明顯，多年來(lái)一直被用作治療肺炎克雷伯菌感染的首選藥物[8，9]。但是隨著碳青霉烯類抗生素在臨床上的廣泛應(yīng)用，碳青霉烯類耐藥菌特別是肺炎克雷伯菌（CRKP）在世界各地相繼出現(xiàn)，并呈流行趨勢(shì)。由于肺炎克雷伯菌（CRKP）對(duì)幾乎所有抗生素耐藥，臨床治療十分棘手。CRKP在1997年被MacKenzie[10]等首次報(bào)道，到目前為止，已陸續(xù)在世界上多個(gè)國(guó)家檢出，甚至出現(xiàn)局部地區(qū)流行趨勢(shì)。2000年，美國(guó)檢出肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥率為1％，該數(shù)據(jù)于2007年上升為8％。我國(guó)檢出的肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥率在2005年僅為4.8％，于2012年升至10.7％[11]。最常見(jiàn)的CRKP感染是血液感染，約占52％，而且也是最嚴(yán)重的感染，其次是呼吸和泌尿系統(tǒng)感染，約占30％，其余為創(chuàng)面軟組織感染[12]。肺炎克雷伯菌特別是耐藥肺炎克雷伯菌感染，已成為臨床上非常棘手的問(wèn)題，因此需要特別重視。

目前對(duì)于肺炎克雷伯菌的治療，臨床多選用頭孢菌素、廣譜青霉素、氨基糖苷類抗生素、氟喹諾酮類，高效、低毒、價(jià)廉是考慮選擇抗菌藥物的最重要因素。在取得藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果前，或未開(kāi)展藥物敏感試驗(yàn)的單位，或受試的幾個(gè)抗菌藥物均顯示耐藥時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性用藥便是制定抗感染方案的惟一選擇。氨基糖苷類抗生素、頭孢菌素、廣譜青霉素是治療肺炎桿菌肺炎的最常用藥物[13]。目前氨基糖苷類多用阿米卡星，用量為（0.4～0.6）g/d，1次給藥，可減少腎臟毒性，氨基糖苷類不易穿透支氣管黏膜和痰液，抗生素在支氣管分泌物中的濃度為血濃度的5％～40％，且痰液的酸性環(huán)境會(huì)明顯降低抗生素的抗菌活性，故氨基糖苷類的臨床療效往往遜于體外藥物敏感試驗(yàn)。頭孢菌素類多用第三代頭孢菌素及酶抑制劑如頭孢哌酮/舒巴坦等，廣譜青霉素類加酶抑制劑中如哌拉西林/他唑巴坦對(duì)肺炎桿菌有較好的治療效果，通常劑量（4～6）g/d，分2～4次靜脈滴注，對(duì)重癥感染可采用β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合氨基糖苷類，或單用第三代頭孢菌素，對(duì)多重耐藥菌感染、難治性感染，除第三代頭孢菌素外，碳青霉烯類為最常用也最有效的藥物[14]，同時(shí)可以聯(lián)合氟喹諾酮類如左氧氟沙星及其他如氨曲南等，肺炎桿菌的抗感染療程宜長(zhǎng)，通常為3～4周。

本研究，通過(guò)回顧性分析既往應(yīng)用亞胺培南、美羅培南、厄他培南3種碳青霉烯類藥物治療肺炎克雷伯菌感染的效果，單藥治療肺炎克雷伯菌均可取得滿意的效果，但是也出現(xiàn)治療無(wú)效病例，通過(guò)藥敏顯示，治療無(wú)效患者中存在耐藥菌株，亞胺培南耐藥率為28.6％，美羅培南耐藥率為21.4％，帕尼培南耐藥率為35.7％。由于納入該研究的患者均有基礎(chǔ)疾病，這對(duì)于肺炎克雷伯菌的臨床治療效果也會(huì)產(chǎn)生影響，所以推斷，肺炎克雷伯菌治療效果不僅與耐藥性有關(guān)，與患者的本身健康狀況也有很大關(guān)系，健康狀況越差的患者臨床治療效果也越差。研究顯示，碳青霉烯類在治療肺炎克雷伯菌感染中效果肯定，本研究顯示亞胺培南效果與美羅培南、厄他培南差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)合之前研究[15]顯示，三種碳青霉烯類總體治療效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，耐藥性差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以可建議碳青霉烯類藥物作為肺炎克雷伯菌感染未報(bào)藥敏結(jié)果前的經(jīng)驗(yàn)治療。但是本研究樣本量小，而且為回顧性研究，更大樣本的前瞻性研究對(duì)于進(jìn)一步明確不同碳青霉烯類藥物治療肺炎克雷伯菌的效果會(huì)更有幫助。

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Clinical effect of different carbon drugs on Klebsiella pneumoniae

ZHANG Yun1DENG Zaichun2MA Hongying2LV Dan2
1.Ningbo University, Ningbo 315000，China; 2.Department of Respiratory, the Affiliated Hospital of the Medical College of Ningbo University, Ningbo 315000，China

[Abstract]Objective To evaluate the efficiency of three kinds of carbapenem antibiotics—Imipenem, Meropenem and ertapenem on klebsiella pneumoniae retrospectively. Methods A total of 60 patients with klebsiella pneumonia in our hospital were collected from January 2013 to December 2014, all of them were divided into three groups randomly, each group consisted of 20 people. Diagnosis were made on the basis of clinical symptoms, laboratory examinations and auxiliary examination, the etiologic diagnosis was the final diagnosis. Three carbon penicillium alkene drugs（imipenem, meropenem and ertapenem）were used for treatment. Clinical effects were observed. Results The patients in the study were mostly senile and all of them had based diseases. In imipenem group, the cure rate was 40.0％, the effective rate was 30.0％, the ineffective rate was 30.0％, the total effective rate was 70.0％; in meropenem group,the cure rate was 60.0％, the effective rate was 25.0％,the ineffective rate was 15.0％, the total effective was 85.0％; in ertapenem group, the cure rate was 50.0％, the effective rate was 25.0％, the ineffective rate was 25.0％, the total effective rate was 75.0％, there was no obvious difference between the effective rate and drug resistents（P＞0.05）. Conclusion The elderly people often have more complications, so the risk of infected by pneumonia klebsiella bacteria is higher. Carbapenems are sensitive to klebsiella pneumonia，all of them could be started as initial adequate therapy according to experience.

[Key words]Carbapenemase; Klebsiella pneumonia; Pneumoniae; Clinical effects

收稿日期：（2015-08-06）

[基金項(xiàng)目]浙江省寧波市醫(yī)學(xué)科技計(jì)劃項(xiàng)目（2013A19）▲通訊作者

[中圖分類號(hào)]R378.9

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1673-9701（2016）02-0073-03