謝芳，魯錦志，易村犍

(長江大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市第一人民醫(yī)院婦科，湖北 荊州 434000

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腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體耐藥機(jī)制研究進(jìn)展

謝芳，魯錦志，易村犍

(長江大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市第一人民醫(yī)院婦科，湖北 荊州 434000

[摘要]腫瘤化療藥物耐藥是腫瘤臨床治療面臨的主要障礙。腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)是腫瘤壞死因子(TNF)家族中新發(fā)現(xiàn)的一個配體成員，通過與腫瘤細(xì)胞死亡受體DR4或DR5相互作用，從而啟動細(xì)胞凋亡，被認(rèn)為對腫瘤細(xì)胞具有選擇性殺傷作用，因而在腫瘤治療上具有較好的應(yīng)用前景。然而，多種腫瘤細(xì)胞可對TRAIL產(chǎn)生耐藥，使得TRAIL在臨床應(yīng)用受到很大限制。對近年來報道的TRAIL耐藥的相關(guān)分子靶點和信號通路進(jìn)行總結(jié)，主要包括異常的蛋白質(zhì)合成、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑、泛素調(diào)節(jié)死亡受體表達(dá)、熱休克蛋白、細(xì)胞自我吞噬等相關(guān)信號，為腫瘤TRAIL耐藥患者提供新的治療靶點和思路。

[關(guān)鍵詞]腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)；TRAIL受體；耐藥；腫瘤

隨著對惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制的深入研究，越來越多的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的配體及其受體相繼被發(fā)現(xiàn)，它們在腫瘤治療中的研究及應(yīng)用也逐漸引起關(guān)注。腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)是一種可由大多數(shù)組織細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的細(xì)胞因子，并被廣泛接受對腫瘤治療具有選擇性靶向殺傷作用[1]，是腫瘤壞死家族中繼腫瘤壞死因子(TNF)和Fas抗原配體(FasL)之后的又一個重要的新成員，由于其能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而對正常細(xì)胞沒有殺傷作用的顯著特性，使TRAIL成為近年來腫瘤生物治療方面的一個研究熱點。但TRAIL耐藥卻是它誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的主要障礙[2]，使其臨床應(yīng)用受到限制。綜述了腫瘤細(xì)胞對TRAIL耐受的相關(guān)因素，以期為腫瘤TRAIL耐藥患者提供新的治療靶點和思路。

1TRAIL及其受體

腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)是1995年由Wiley等首次發(fā)現(xiàn)的TNF家族新成員[3]，在機(jī)體分布廣泛，可特異性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞發(fā)生凋亡，而對大多數(shù)正常細(xì)胞基本無毒害作用。TRAIL屬于Ⅱ型跨膜蛋白，活性部位在胞膜外的C-末端區(qū)域，編碼基因由281個氨基酸組成，含有5個外顯子和3個內(nèi)含子，定位于人染色體3q26。

早期研究表明TRAIL有5種特異性受體：2個死亡受體TRAILR1(DR4)、TRAILR2(DR5)、2個誘騙受體TRAILR3(DcR1)、TRAILR4(DcR2)和1個可溶性受體(OPG)。死亡受體DR4和DR5分別由468個氨基酸和499個氨基酸組成的Ⅰ型跨膜蛋白，胞質(zhì)內(nèi)均含有一個大小為70個氨基酸的死亡結(jié)構(gòu)域(Death domain, DD)，人類許多組織均含表達(dá)DR4、DR5的mRNA，死亡受體活化后形成同源三聚體能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。誘騙受體DcR1和DcR2分別是由259個氨基酸和386個氨基酸組成的Ⅰ型跨膜蛋白，誘騙受體與死亡受體具有一定的同源性，但二者最大的區(qū)別在于DcR1缺少跨膜成分及胞內(nèi)區(qū)域而DcR2的胞內(nèi)區(qū)僅有一段不完整的DD，誘騙受體主要表達(dá)于正常組織，在腫瘤細(xì)胞中含量較低或不表達(dá)，雖然都能與TRAIL結(jié)合，但不能傳遞TRAIL的死亡信號。OPG是一種分泌型TNF同源物，在體內(nèi)具有抑制破骨細(xì)胞發(fā)生、增加骨骼密度的作用，其胞內(nèi)也缺少DD，故與TRAIL結(jié)合不能轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號。

2RAIL誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制

TRAIL通過與靶細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合而發(fā)揮其誘導(dǎo)凋亡的作用，目前研究較多的啟動凋亡級聯(lián)反應(yīng)有兩種主要途徑: 線粒體非依賴性途徑和線粒體依賴性途徑。TRAIL誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是通過與死亡受體DR4或DR5結(jié)合，活化受體胞內(nèi)的DD，使其與Fas相關(guān)蛋白死亡結(jié)構(gòu)域(Fas-associated death domain, FADD)的C端結(jié)合。FADD通過其N端上的死亡效應(yīng)域(death effector domain, DED)與半胱天冬酶8前體(procaspase-8)上的DED結(jié)合，形成TRAIL-DR4/DR5-FADD-procaspase-8的死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合體(Death-inducing signaling complex, DISC)，促使procaspase-8募集和自我催化形成有活性的凋亡起始蛋白半胱天冬酶8(caspase-8)。caspase-8活化后，通過2條信號途徑傳遞凋亡信號，Ⅰ型細(xì)胞通過線粒體非依賴型途徑，即活化的caspase-8直接激活下游效應(yīng)蛋白caspase-3、caspase-6或caspase-7引發(fā)caspase瀑布式級聯(lián)放大反應(yīng)而誘導(dǎo)凋亡[4]。Ⅱ型細(xì)胞通過線粒體依賴型途徑傳遞凋亡信號，活化的caspase-8催化Bcl-2家族蛋白Bid斷裂形成截短的Bid(truncated Bid，tBid)，tBid作用于線粒體導(dǎo)致Bax、Bak在線粒體膜的寡聚化，促使線粒體膜釋放細(xì)胞色素C(cytochrome c，cytC)和Smac/Diablo到細(xì)胞質(zhì)中，cytC、Apaf-1和d-ATP共同促使procaspase-9自身催化形成有活性的caspase-9，進(jìn)而活化效應(yīng)蛋白，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[5]。

3TRAIL耐藥的機(jī)制

雖然TRAIL及其受體能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，然而，由于腫瘤對TRAIL的耐藥性限制了它的臨床應(yīng)用。TRAIL耐藥的產(chǎn)生是多因素的。

3.1蛋白質(zhì)合成與TRAIL耐藥

許多疾病的發(fā)生歸因于不能合成具有特定活性的蛋白質(zhì)，在真核基因表達(dá)調(diào)控中，蛋白質(zhì)翻譯調(diào)控異常與人類的多種惡性腫瘤有關(guān)。翻譯調(diào)節(jié)的一個主要目標(biāo)是真核細(xì)胞翻譯起始因子4E(eukaryotic translation initiation factor 4E, eIF4E)，其與位于mRNA的5’端7-甲基鳥苷帽子結(jié)構(gòu)相互作用，并轉(zhuǎn)移這些mRNA、RNA解旋酶eIF4A和骨架蛋白eIF4G到翻譯起始復(fù)合物eIF4F[6]。由于eIF4E是eIF4F復(fù)合物缺乏的啟動因子之一，因此eIF4E是帽依賴性翻譯起始的限速因子。研究發(fā)現(xiàn)eIF4E在多種惡性腫瘤中存在高表達(dá)且與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。eIF4E的抑制劑可以通過下調(diào)周期蛋白D1(Cyclin D1)和缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducing factor-1a ，HIF-1a) 的水平作為TRAIL的增敏劑，且周期蛋白D1和HIF-1a都遵循帽依賴性翻譯調(diào)節(jié)機(jī)制[7]。氨基末端激酶(JNK)信號通路通過誘導(dǎo)DR的分泌來促進(jìn)細(xì)胞色素C從線粒體膜釋放到細(xì)胞質(zhì)或者是通過翻譯后磷酸化修飾下游的促凋亡蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[8]。也有報道發(fā)現(xiàn)，氨基末端激酶(JNK)激活DR5的表達(dá)，DR5通過caspase-8的激活導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[9]。

3.2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與TRAIL耐藥

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum, ER)是一個參與蛋白質(zhì)合成調(diào)節(jié)的重要細(xì)胞器，不僅能夠適當(dāng)?shù)恼郫B新合成的蛋白質(zhì)還能調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的存儲水平。上述過程的故障導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常生理功能的損傷，稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress, ERS)。ERS引起的信號傳導(dǎo)，稱為未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)(unfolded protein response, UPR)。長期和嚴(yán)重的ERS導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[10]。ERS誘導(dǎo)DR5上調(diào)，已經(jīng)被證實在TRAIL耐藥細(xì)胞的致敏中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。CHOP是ERS的一個特異轉(zhuǎn)錄因子，能激活死亡受體DR5，在正常情況下，CHOP的含量較低，當(dāng)細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)下，CHOP的表達(dá)大大增加，過度表達(dá)的CHOP能促進(jìn)細(xì)胞凋亡。研究表明在卵巢癌細(xì)胞中ERS穩(wěn)定劑?；切苋パ跄懰徕c(tauroursodeoxycholate, TUDCA)顯著降低GRP78和CHOP蛋白水平，下調(diào)DDP引起的殺傷作用(P<0.05)；ERS誘導(dǎo)劑毒胡蘿卜素(thapsigargin, TG)則能顯著上調(diào)GRP78、CHOP蛋白水平和DDP引起的殺傷作用(P<0.05)[11]。越來越多的研究還表明,誘導(dǎo)ERS還能增加惡性膠質(zhì)瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌細(xì)胞對TRAIL誘導(dǎo)凋亡的敏感性[12～14]。ER應(yīng)激減少FLIP和Mcl-1的水平，上調(diào) DR5的表達(dá)[12～14]，為ER應(yīng)激誘導(dǎo)劑增加TRAIL耐藥細(xì)胞的敏感性提供了一個可靠依據(jù)。

3.3泛素途徑與TRAIL耐藥

蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性對控制細(xì)胞的生長、發(fā)育以及細(xì)胞凋亡是一個關(guān)鍵的調(diào)控機(jī)制。細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)通過依賴泛素途徑的選擇性降解，對細(xì)胞的調(diào)控起到了至關(guān)重要的作用。泛素化作用有許多關(guān)鍵的蛋白調(diào)控靶點，通過26S蛋白酶降解這些蛋白。因此，蛋白酶就成為了一個很有吸引力的癌癥治療靶點。蛋白酶阻斷劑在對腫瘤細(xì)胞化療增敏和放療增敏上也起到附加效應(yīng)。蛋白酶阻斷劑PS-341通過上調(diào)DR5、激活外源性和內(nèi)源性細(xì)胞凋亡途徑，增加HCT-116和HC4 細(xì)胞對TRAIL的敏感性[15]。b-AP15，一種新的去泛素化活性的蛋白酶體阻斷劑，通過上調(diào)DR5和下調(diào)c-FLIP，增加腫瘤細(xì)胞對TRAIL介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的敏感性[16]。蛋白酶阻斷劑PS-341通過增加DR5 和 DR4受體水平，從而增強(qiáng)了caspase-8的活性，進(jìn)一步促進(jìn)了TRAIL的殺傷作用[15]。蛋白酶阻斷劑MG132或硼替佐米通過分裂Mcl-1 和 Akt蛋白，使惡性胸膜間皮瘤細(xì)胞對TRAIL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡更加敏感[17]。硼替佐米介導(dǎo)蛋白酶體抑制劑通過外源性和內(nèi)源性凋亡途徑使TRAIL抵抗的促人乳頭狀瘤病毒細(xì)胞對TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡更加敏感[18]。死亡相關(guān)蛋白激酶(DAPK2)是TRAIL的信號調(diào)節(jié)劑，通過抑制DAPK2的表達(dá)影響NF-κB的磷酸化和轉(zhuǎn)錄活性，從而導(dǎo)致了NF-κB靶基因DR4 和DR5的表達(dá)[19]。總之，這些研究提示蛋白酶阻斷劑和TRAIL聯(lián)合應(yīng)用對TRAIL的增敏作用具有很好的應(yīng)用前景。

3.4熱休克蛋白與TRAIL耐藥

熱休克蛋白(heat shock proteins，HSP)是一個高度保守、廣泛存在于原核及真核生物中的細(xì)胞內(nèi)蛋白，根據(jù)分子量的大小分為HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、小分子HSP(<27kDa)和泛素[20]。熱休克蛋白是高度豐富的胞質(zhì)蛋白，起分子伴侶的作用。HSP的功能在細(xì)胞應(yīng)激例如高溫和缺氧條件下顯著放大。在這些應(yīng)激條件下，HSP通過抑制蛋白質(zhì)的聚集和增強(qiáng)受損蛋白質(zhì)的適當(dāng)折疊刺激細(xì)胞增殖。在腫瘤細(xì)胞中，熱休克蛋白90α(Hsp90α)通過保持突變信號傳導(dǎo)蛋白的活性導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的惡性變，使其成為抗癌藥物作用的靶點。盡管Hsp90α報道招募FLIPs到DISC導(dǎo)致TRAIL耐藥，但抑制Hsp90的功能除了能影響多個致瘤的基質(zhì)，同時還具有TRAIL敏化效應(yīng)[21]。大量研究證實，HSP60在細(xì)胞不同部位表達(dá)和分布，所發(fā)揮的功能是存在差異的。一些細(xì)胞實驗結(jié)果證實，HSP60與NFκB活性存在相關(guān)性。Cappello等指出HSP60的增加是由NFκB信號介導(dǎo)的[22]。NFκB在宮頸癌細(xì)胞中是已被證實的TRAIL受體調(diào)節(jié)因素[23]。HSP60從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外排出，可能會影響HSP60與IKK結(jié)合，從而影響NFκB活性，NFκB活性改變將可能導(dǎo)致TRAIL受體表達(dá)發(fā)生變化。此外，研究表明，HSP60與HIF活性之間存在某種聯(lián)系。HS.Ban等指出，HIF抑制劑11可抑制缺氧時HIF活性，并抑制HSP60的活性[24]。HS.Ban等指出，HSP60抑制劑4可抑制HIF聚集并影響其活性[25]。鑒于HIF激活介導(dǎo)了Hela細(xì)胞產(chǎn)生TRAIL耐受[26]，HIF在結(jié)腸癌細(xì)胞中是已被證實的TRAIL受體調(diào)節(jié)因素[27]。HSP27能夠阻止內(nèi)源性凋亡途徑中細(xì)胞色素C從線粒體釋放[28]，在肺腺癌A549細(xì)胞中，通過siRNA干擾降低HSP27的表達(dá)能夠敏化TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[29]。總的來說，熱休克蛋白在調(diào)節(jié)TRAIL耐藥具有重要作用，但具體機(jī)制尚需要進(jìn)一步研究。

3.5細(xì)胞自噬與TRAIL耐藥

自噬是一種溶酶體降解過程，通常在應(yīng)對不良微環(huán)境壓力下激活[22]。自噬本身具有雙重作用，既腫瘤促進(jìn)和腫瘤抑制效果。腫瘤細(xì)胞為了適應(yīng)代謝負(fù)荷和缺氧環(huán)境而激活自噬，但過度的自噬會導(dǎo)致細(xì)胞死亡。作為抗癌治療的反應(yīng)，激活自噬是否會導(dǎo)致細(xì)胞生存或細(xì)胞死亡仍然還不清楚。先前的研究表明，誘導(dǎo)自噬可能是克服腫瘤化療耐藥的一個有效的治療方法[30]。細(xì)胞保護(hù)的自我吞噬能夠回避TRAIL的敏感性，利用自噬藥物抑制劑抑制腫瘤細(xì)胞中的自噬，能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對TRAIL的敏感性[31]。雖然自噬調(diào)節(jié)的關(guān)鍵過程與TRAIL耐藥相關(guān)，仍然需要更多的研究來闡明自噬介導(dǎo)TRAIL耐藥的分子機(jī)制，可以針對自噬調(diào)節(jié)TRAIL耐藥，為臨床治療提供依據(jù)。

4展望

TRAIL作為一個具有良好應(yīng)用前景的化療治劑目前已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅱ期評估階段。然而，隨著腫瘤對TRAIL產(chǎn)生耐藥，使TRAIL治療受到限制，但參與逃避TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性和TRAIL耐藥的發(fā)展機(jī)制目前仍不清楚。是否TRAIL受體激動劑和TRAIL增敏劑能恢復(fù)癌細(xì)胞對TRAIL的敏感性仍然是一個懸而未決的問題。大量臨床研究表明聯(lián)合TRAIL和化療藥物無疑是對TRAIL耐藥的腫瘤治療的一種合理方案。然而，TRAIL耐藥的有效治療目標(biāo)基本上需要關(guān)注以下幾點：①增加TRAIL的半衰期，②發(fā)展新型的與TRAIL的協(xié)同組合，③從FDA批準(zhǔn)的藥物庫中篩選和鑒定TRAIL的新型增敏劑。盡管TRAIL在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用受到了限制，但相信隨著研究的不斷深入，TRAIL將具有很好的臨床應(yīng)用前景。

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[編輯]一凡

[中圖分類號]R730.23

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]1673-1409(2016)12-0085-04

[作者簡介]謝芳(1987-)，女，碩士生，主要從事婦科腫瘤研究工作；通信作者：易村犍，cunjiany@163.com。

[基金項目]湖北省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才培養(yǎng)工程專項經(jīng)費資助項目(鄂衛(wèi)生計生發(fā)(2013)4號)。

[收稿日期]2016-01-20

[引著格式]謝芳，魯錦志，易村犍.腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體腫瘤耐藥機(jī)制研究進(jìn)展[J].長江大學(xué)學(xué)報(自科版)，2016，13(12)：85～88,92.