李　飛，胡大為，孟慶來，張　杰（承德醫(yī)學(xué)院，河北承德　067000）

乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢研究進(jìn)展

李飛，胡大為△，孟慶來，張杰
（承德醫(yī)學(xué)院，河北承德067000）

乳腺癌；前哨淋巴結(jié)活檢；腋窩淋巴結(jié)清掃

據(jù)報道，乳腺癌已占女性新發(fā)惡性腫瘤30%，如何有效治療乳腺癌受到了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注[1-4]。雖然放化療、內(nèi)分泌治療和生物治療都有一定的效果，但手術(shù)仍是乳腺癌的主要治療手?jǐn)?。自Hasteld創(chuàng)建乳腺癌根治術(shù)以來，乳腺癌的外科治療已經(jīng)歷了100多年，但無論是擴大根治術(shù)、傳統(tǒng)根治術(shù)、改良根治術(shù)，還是保留乳房手術(shù)，腋窩淋巴結(jié)清掃（ALND）的重要性一直沒有改變。然而，ALND又是引起術(shù)后傷口感染、皮膚感覺異常、臂叢神經(jīng)損傷、淋巴水腫、患肢疼痛麻木、上肢活動范圍受限等并發(fā)癥的主要原因。為最大程度地減少ALND術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，20世紀(jì)90年代，腋窩前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（SLNB）應(yīng)運而生，該技術(shù)可使無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者避免常規(guī)的ALND，從而減少手術(shù)并發(fā)癥，提高病人的生活質(zhì)量[4]。但對不同狀態(tài)的病人實施該技術(shù)還存在一些疑問，如何科學(xué)、合理、正確地使用該技術(shù)，還有待于進(jìn)一步深入探討。本文就前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)的應(yīng)用現(xiàn)狀及注意問題進(jìn)行回顧和總結(jié)。

1　前哨淋巴結(jié)的概念

前哨淋巴結(jié)（SLN）的概念最早在1960年由Gould在唾液腺腫瘤治療中提出，即原發(fā)腫瘤淋巴引流區(qū)中最先接受淋巴引流、臨床上最先發(fā)生癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。1977年，Cabanas在陰莖癌外科治療中成功應(yīng)用。1993年，Krag、Giuliano率先將SLN引入乳腺癌的外科治療臨床研究[5]。SLN是原發(fā)腫瘤發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移的第一批淋巴結(jié)，在原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)引流區(qū)域占有特殊地位，在臨床診治乳腺癌方面具有極高的臨床價值。SLNB能準(zhǔn)確預(yù)測腋窩淋巴結(jié)（ALN）的狀態(tài)，在ALN陽性的預(yù)測準(zhǔn)確率高達(dá)90%以上[6]。這一觀點已被廣泛接受，并應(yīng)用于臨床實踐。

美國腫瘤外科醫(yī)師學(xué)會研究所（ACOSOG）Z0011臨床試驗研究結(jié)果表明：對于乳腺癌患者提示SLN轉(zhuǎn)移陽性（≤2枚）、腋窩淋巴結(jié)陰性，ALND與否，其總生存率和局部復(fù)發(fā)率無明顯差異。2015年，NCCN乳腺癌治療指南指明，對于部分患者來說，即使SLN陽性也可以避免進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（MS-14），這給予了Z0011實驗結(jié)果一定程度的認(rèn)同，但該實驗實際入組891例，而且由于受生活環(huán)境及生活、飲食習(xí)慣影響，不同地區(qū)的人體質(zhì)上有很大的差異，所以，需要大量亞洲病例去進(jìn)一步實驗來證實。

2　SLNB適應(yīng)人群

SLNB目前的適應(yīng)證：①早期浸潤性乳腺癌；②臨床腋窩淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者；③性別不限、年齡不限；④肥胖；⑤此前細(xì)針穿刺、空心針活檢或切除活檢陰性[7]。禁忌證：①炎性乳癌患者；②臨床腋窩淋巴結(jié)評估為N2期的乳腺癌患者。有爭議的適應(yīng)證：①導(dǎo)管內(nèi)癌；②臨床可疑腋窩淋巴結(jié)腫大；③新輔助化療前；④預(yù)防性乳腺切除；⑤同側(cè)腋窩手術(shù)史。

3　SLNB示蹤方法

3.1SLNB的示蹤方式示蹤方式的選擇對SLNB的準(zhǔn)確性有著直接的影響，乳腺癌SLNB常用的示蹤方法有3種：核素法、染料法、聯(lián)合法[8-10]。目前常用的核素是99Tcm標(biāo)記的硫膠體，有關(guān)研究證明，SLN的檢出率核素法較染料法準(zhǔn)確率較高，為90.0%-98.6%，但因需要昂貴的試劑和相關(guān)儀器，對技術(shù)及設(shè)備要求比較高，而且對患者來說需要昂貴的醫(yī)療費用，所以，在我國開展的醫(yī)院僅為少數(shù)。染料法相對來說操作簡單，且價格低廉，易于開展，因此，在國內(nèi)被多家醫(yī)院接受。國內(nèi)外相關(guān)報道中，常用的染料包括異硫藍(lán)、專利藍(lán)、美藍(lán)等。Asoglu等研究發(fā)現(xiàn)，單獨使用異硫藍(lán)行SLNB，檢出率為94.3%。近年來，專家們發(fā)現(xiàn)了一種新型的示蹤劑—納米炭，因安全系數(shù)較高、前哨淋巴結(jié)檢出率和準(zhǔn)確率顯著提高而得到廣泛應(yīng)用[9]。

聯(lián)合法包括染料與核素法、染料聯(lián)合熒光劑兩種。染料與核素法聯(lián)合運用，可以顯著提高乳腺癌前哨淋巴結(jié)的檢出率和準(zhǔn)確度。多數(shù)研究者同意采用核素與染料法聯(lián)合來作為示蹤，二者之間效果可以互補，不僅能夠提高前哨淋巴結(jié)的檢出率，而且還可以降低假陰性率。熒光聯(lián)合染料法是聯(lián)合使用熒光材料和染料作為示蹤劑。在2014美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，日本Bell Land綜合醫(yī)院報道了一個新的前哨淋巴結(jié)識別技術(shù)—吲哚菁綠（ICG）注射熒光成像技術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，熒光示蹤法探測SLN具有更高的檢出率。國外Verbeek等研究結(jié)果表明，核素法對SLN的檢出率為87.6%，而ICG的檢測率高達(dá)100%[10]。但Verbeek等人研究的病例數(shù)為177例，樣本量較小，結(jié)果有待商榷。值得一提的是，熒光示蹤劑沒有放射性，相對于核素示蹤劑來說，將具有很大的臨床應(yīng)用價值，可在基層醫(yī)院廣泛開展。

3.2逆行腋窩淋巴示蹤法2007年，Thompson[11]首先提出了腋窩逆向淋巴示蹤（ARM）的概念，目的在于術(shù)中通過示蹤劑找到臨近腋窩或位于腋窩處引流上肢淋巴液的淋巴管和淋巴結(jié)，在術(shù)中盡量減少損傷，降低上肢淋巴水腫的發(fā)生率。ARM作為一種新型、頗具發(fā)展前景的乳腺癌微創(chuàng)技術(shù)，極有可能為解決乳腺癌術(shù)后出現(xiàn)的上肢淋巴水腫這一棘手難題開辟一條新的捷徑。國內(nèi)外多名專家達(dá)成共識，認(rèn)為保留通過ARM發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)是安全的。但Nos等[12]研究發(fā)現(xiàn)，ARM發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)存在腫瘤細(xì)胞侵犯，繼而在多組臨床實驗中找到了有癌轉(zhuǎn)移的ARM淋巴結(jié)，受研究樣本例數(shù)的限制，ARM淋巴結(jié)陽性與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性、腫瘤所在的象限、分期狀況等的關(guān)系尚無定論。近來，國外有學(xué)者提出應(yīng)用顯微外科手術(shù)的方法行上肢集合淋巴管與腋靜脈等血管的吻合，以此來解決上肢淋巴水腫，但其有效性需進(jìn)一步驗證。相信隨著對ARM技術(shù)的不斷深入研究和大量長期的隨訪，若能找到合理的解決方案，ARM技術(shù)必將會為乳腺外科帶來里程碑式的發(fā)展[13]。

4　SLN轉(zhuǎn)移與ALND

4.1SLN轉(zhuǎn)移陰性與ALND大量的臨床研究表明，SLN狀態(tài)在一定程度上可以準(zhǔn)確地預(yù)測ALN轉(zhuǎn)移情況。研究數(shù)據(jù)顯示，SLN轉(zhuǎn)移陰性，未行ALND，腋窩及腋窩外復(fù)發(fā)僅0.25%，預(yù)估5年腋窩復(fù)發(fā)風(fēng)險0.4%，總存活率（OS）95.9%，無病存活率（DFS）89.7%[14]。由此，對于SLN轉(zhuǎn)移陰性的病人僅行SLN活檢是可行的，過度實行ALND不但不能提高病人的OS和DFS，反而給患者的生活帶來很大影響。

4.2SLN轉(zhuǎn)移陽性與ALNDSLN轉(zhuǎn)移陽性病人中，還有大量病人非SLN轉(zhuǎn)移陰性，特別是早期乳腺癌。臨床研究表明，在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的前提下，當(dāng)SLN轉(zhuǎn)移陽性時，部分病人可不必行ALND。2011年，St.Gallen共識討論，71.4%的學(xué)者表示，SLN轉(zhuǎn)移陽性免行ALND僅限于Z0011適應(yīng)證，即T1-2期、臨床檢查淋巴結(jié)陰性、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、石蠟切片HE染色示SLN轉(zhuǎn)移陽性≤2枚。2011版NCCN指南更新指出，SLN轉(zhuǎn)移陽性病人可有選擇地避免ALND，也是基于ACOSOG Z0011試驗結(jié)果?？傊?，對于SLN轉(zhuǎn)移陽性病人，腋窩淋巴結(jié)的處理應(yīng)根據(jù)腫瘤大小、位置、所在的象限，以及患者的年齡、身體狀況和本人的要求，有選擇地實行ALND。

4.3SLN微轉(zhuǎn)移與ALND目前，對SLN微轉(zhuǎn)移的臨床意義還存在著較大爭議。AJCC將細(xì)胞團(tuán)直徑0.2mm-2.0mm定義為微小轉(zhuǎn)移，細(xì)胞團(tuán)直徑≤0.2mm定義為孤立腫瘤細(xì)胞（ITC）。臨床上，盡管淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的病人有良好的預(yù)后，但仍有一定的轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率，考慮可能與未檢測到的隱匿病灶的存在相關(guān)。當(dāng)臨床上出現(xiàn)SLN微轉(zhuǎn)移或ITC時，ALN如何處理是廣大外科醫(yī)生面臨的一大問題。

5　乳腺癌SLN的影像學(xué)診斷

5.1 乳腺癌SLN的X線診斷價值淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌最常見的轉(zhuǎn)移途徑，評估是否發(fā)生SLN轉(zhuǎn)移對于術(shù)前分析、術(shù)式選擇有重大意義。ALN臨床觸診誤差太大，鉬鈀機射線的特殊性能可較好地區(qū)分淋巴結(jié)與其它組織的密度，并能觀察淋巴結(jié)的形態(tài)、密度、大小。目前，國內(nèi)外有關(guān)SLN轉(zhuǎn)移的影像學(xué)報告較少，缺乏公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。Muttarak等[15]研究發(fā)現(xiàn)，ALN轉(zhuǎn)移與大小無關(guān)，與邊緣狀況、鈣化相關(guān)。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移X線的主要表現(xiàn)是密度改變，淋巴結(jié)門結(jié)構(gòu)縮小或消失，暈圈征，橫縱經(jīng)比≤2。

5.2 乳腺癌SLN的彩色多普勒超聲診斷價值應(yīng)用二維及彩色多普勒超聲檢查乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移，是一種非常簡單、有效的方法，對SLN的觀測可達(dá)到83.61%。研究表明，二維超聲觀察淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移：形態(tài)不規(guī)則，橫縱軸比＜2，淋巴門不規(guī)則變窄消失，淋巴結(jié)皮質(zhì)增厚＞3mm；觀察淋巴結(jié)內(nèi)血流分布模式及血流阻力：最大速度為1.21-35.42，阻力指數(shù)＞0.65。這一征象是彩色多普勒超聲能夠診斷SLN轉(zhuǎn)移的有力證據(jù)。

目前，臨床指南、循證醫(yī)學(xué)及專家的共識，均認(rèn)為SLN活檢已經(jīng)成為世界各國醫(yī)院乳腺癌腋窩分期的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。隨著SLN研究的不斷深入，將進(jìn)一步改善乳腺癌患者的生活質(zhì)量。

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（2016-03-28）