楊　威　韓紅彥 　 潘云紅　賈海珍　趙智慧　馬　麗　劉　敏

hhy2009218@163.com

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心力衰竭患者B型鈉尿肽、可溶性ST2和白介素33水平變化及其臨床診斷價(jià)值

楊威韓紅彥*潘云紅賈海珍趙智慧馬麗劉敏

hhy2009218@163.com

【摘要】目的：分析心力衰竭(HF)不同心功能分級患者B型鈉尿肽(BNP) 和可溶性人基質(zhì)裂解素(sST2)、白細(xì)胞介素-33(IL-33)的血清水平變化及其與HF的關(guān)系，以及對HF的臨床診斷價(jià)值。方法：211例HF患者(HF組)分別測定血清BNP、sST2、IL-33水平，并參照紐約心臟病協(xié)會(NYHA) 心功能分級標(biāo)準(zhǔn)，將HF患者分為Ⅰ級(n=57)、Ⅱ級(n=96)、Ⅲ級(n=45)和Ⅳ級(n=13)，另選同期體檢健康者共75例作為對照組。統(tǒng)計(jì)分析HF組與對照組、HF患者不同心功能分級間BNP、sST2 和IL-33的水平差異；logistic回歸分析HF危險(xiǎn)因素；ROC曲線分析BNP、sST2對HF的診斷價(jià)值。結(jié)果：與對照組相比，HF組BNP和sST2水平明顯升高(P<0.01)，IL-33水平明顯降低(P<0.01)。隨著NYHA分級增加，HF患者血清中sST2和BNP水平也增加(P<0.05)。單因素回歸分析顯示上述三指標(biāo)與HF相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)；而多因素回歸分析顯示只有BNP為HF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)。ROC結(jié)果表明，sST2診斷HF的ROC曲線下面積明顯高于BNP，分別為0.920 Vs 0.890(P<0.05)，診斷價(jià)值優(yōu)于BNP。 結(jié)論：正確選擇應(yīng)用有關(guān)生化標(biāo)志物對篩選HF影響因素和診斷HF有重要臨床實(shí)踐意義。

【關(guān)鍵詞】心力衰竭；B型鈉尿肽；可溶性人基質(zhì)裂解素；白細(xì)胞介素33

心力衰竭(簡稱心衰，HF)是由多種病因?qū)е碌囊环N復(fù)雜的心功能不全臨床綜合征。雖然HF的治療已經(jīng)取得很大進(jìn)步，但HF患者5年病死率仍可高達(dá)50%[1]。臨床上HF的癥狀和體征特異性較差，超聲心動(dòng)圖、X 線及有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)檢查有其局限性，相關(guān)生化標(biāo)志物的檢測已被臨床廣泛接受，并據(jù)此采取積極治療方案，如B型鈉尿肽(BNP)業(yè)已廣泛應(yīng)用于HF的鑒別診斷、風(fēng)險(xiǎn)評估、預(yù)后判斷和危險(xiǎn)分層；可溶性人基質(zhì)裂解素(sST2，IL-1受體家族成員之一，一種新的心血管炎癥標(biāo)志物)及其配體白細(xì)胞介素-33(IL-33)，已被國外研究證實(shí)與心肌重構(gòu)和HF診斷密切相關(guān)，表現(xiàn)為sST2水平升高、IL-33水平降低[2，3,11,13-16]，但國內(nèi)對這一對標(biāo)志物的研究較少。因此，本文檢測分析國人HF患者血清BNP、sST2和IL-33水平變化及其與HF心功能分級的關(guān)系，以及該3個(gè)指標(biāo)診斷HF的臨床價(jià)值。

1資料與方法

1.1研究對象和分組

選取2013-07-2015-07在本院確診為HF且住院患者211例(HF組)，并依據(jù)紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級標(biāo)準(zhǔn)[4]將患者分為Ⅰ級(n=57)、Ⅱ級(n=96)、Ⅲ級(n=45)、Ⅳ級(n=13)，另選取同期健康體檢者作為對照組(n=75)，兩組年齡、性別和BMI分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。HF患者納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照2012年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)《急慢性心力衰竭臨床治療指南》[5]，并結(jié)合患者癥狀、體征、超聲心動(dòng)圖及胸片明確診斷者；(2)性別不限，年齡>18歲，HF病因包括冠心病、高血壓性心臟病、心肌病及瓣膜性心臟病者。排除入院時(shí)確診為急性冠狀動(dòng)脈綜合征、腫瘤及肺動(dòng)脈栓塞者(多次住院患者以第一次入院診斷為準(zhǔn))。所有入選患者均簽署知情同意書，其伴隨病癥、臨床治療情況以及入院48h內(nèi)超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果如表1。

1.2檢測指標(biāo)及方法

1.2.1超聲心動(dòng)圖檢查

使用德國西門子SON05500型彩色超聲心動(dòng)圖儀，采用美國超聲心動(dòng)圖協(xié)會推薦的測量方法，取左室長軸面的超聲圖像測定心臟各項(xiàng)指標(biāo)，即左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左房內(nèi)徑(LAD)、左室內(nèi)徑(LVDD)、右房內(nèi)徑(RAD)、右室內(nèi)徑(RVDD)、升主動(dòng)脈內(nèi)徑(AO)、肺主動(dòng)脈內(nèi)徑(PA)、室間隔厚度 (IVST)、 左室后壁厚度(LVPWT)等。所有測量都在不同掃查中重復(fù)3次。

表1　HF患者一般資料

1.2.2生化標(biāo)志物檢測

所有對象均于入院當(dāng)天采肘部靜脈血3-5ml，置入無抗凝管中，所有標(biāo)本均無明顯脂血、溶血和黃疸。以3 000r/min離心10min，取血清分裝于凍存管中，-80℃冰箱中保存待批檢。從冰箱中取出標(biāo)本，室溫解凍。采用化學(xué)發(fā)光免疫法測定BNP濃度，試劑盒由美國Beckman公司提供，測量范圍2.0-5 000pg/ml，批內(nèi)變異系數(shù)<6.5%，批間變異系數(shù)<9.5%；酶聯(lián)免疫吸附法測定sST2濃度，試劑盒由上海blue gene公司提供，測量范圍0-10ng/L，批間及批內(nèi)變異系數(shù)均<10%；酶聯(lián)免疫吸附法測定IL-33濃度，試劑盒由美國ebioscience公司提供，測量范圍0-500pg/L。所有血標(biāo)本平均儲藏時(shí)間≤8個(gè)月。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2結(jié)果

2.1HF患者血清BNP、sST2、IL-33水平

與對照組相比，HF組BNP和sST2水平明顯升高(u=6.315，P<0.01；t=3.016，P<0.01)，IL-33水平明顯降低(t=4.257，P<0.01)。見表2。

表2　HF患者BNP、sST2和IL-33血清水平

注：與對照組比較，1)P<0.01

2.2血清BNP、sST2和IL-33水平及與NYHA分級的線性回歸分析

方差分析顯示，NYHA分級HF患者血清BNP和sST2水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。而IL-33水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

單因素回歸分析顯示，BNP (OR 0.936)、sST2(OR 0.519)、IL-33(OR 1.191)與HF分級相關(guān)性均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。經(jīng)校正可能影響HF混雜因素后的多因素回歸分析結(jié)果表明，影響HF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素只有BNP(OR 0.953，P<0.01)；sST2(OR 0.504)、IL-33(OR 0.002)為非獨(dú)立因素(P>0.05)。見表4。

表3　不同心功能分級HF患者BNP、sST2、IL-33水平

注：與Ⅰ級比較,1)P<0.01，與Ⅱ級比較,2)P<0.01，與Ⅲ級比較,3)P<0.01

表4　單因素和多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.3血清sST2和BNP對HF的診斷價(jià)值

血清sST2和BNP診斷HF的ROC曲線下面積分別為0.920(95%CI：0.890-0.951)和0.890(95%CI：0.853-0.927)，sST2略優(yōu)于BNP(P<0.05)。血清BNP診斷心衰的最佳Cut-off值為435 pg/ml時(shí)，對應(yīng)的靈敏度和特異度分別為0.822和0.765；血清sST2診斷心衰的最佳Cut-off值為4.76ng/ml時(shí)，對應(yīng)的診斷靈敏度和特異度分別為0.773和0.881，前者靈敏度較高，后者特異度較高。見圖1。

3討論

已有研究顯示，多種生化標(biāo)志物聯(lián)合檢測可以提高心血管疾病死亡危險(xiǎn)分層的準(zhǔn)確性[6]。BNP、sST2和IL-33同屬于反映心肌負(fù)荷狀況的生化標(biāo)志物，能夠明確診斷HF、提示危險(xiǎn)分層和預(yù)后信息，也是潛在的治療靶標(biāo)[7]。

圖1　sST2和BNP診斷心力衰竭的ROC曲線

BNP具有排鈉、利尿和舒張血管作用，其水平增加是心功能不全時(shí)機(jī)體的代償機(jī)制之一，有助于診斷HF；同時(shí)也是HF患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子[8]。美國心臟學(xué)會(AHA)/美國心臟病學(xué)會(ACC)[9]、歐洲心臟病學(xué)會(ESC)[5]和中國HF診斷治療指南[10]均肯定了其對HF診斷的價(jià)值。ST2是IL-1R家族成員，分為可溶性ST2(sST2)和跨膜形式的ST2(ST2L)。sST2作為一種新的心臟標(biāo)記物，與心肌成纖維細(xì)胞的激活及心肌重塑有關(guān)。2013年美國心臟病學(xué)基金會學(xué)會(ACCF)/美國心臟學(xué)會(AHA)心衰指南[11]明確指出，sST2水平不僅可以預(yù)測HF患者的住院率和死亡率，并且與BNP和半乳凝集素(Galectin-33)一并對評估患者預(yù)后有重要價(jià)值。sST2的優(yōu)勢是診斷HF的準(zhǔn)確性不受腎功能、肥胖指數(shù)、年齡等因素影響[12]。IL-33是sST2的功能配體，由拉伸的成纖維細(xì)胞分泌，具有抗心肌細(xì)胞肥大作用，在血管炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的病理生理過程中發(fā)揮重要作用[13,14]；IL-33被sST2競爭性結(jié)合后，與ST2L結(jié)合減少，無法進(jìn)入心臟保護(hù)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，防止心肌細(xì)胞死亡、心肌組織纖維化和HF的進(jìn)展[15,16]。

本文結(jié)果表明，與對照組相比，HF組BNP、sST2水平升高，IL-33水平降低。隨著NYHA心功能分級增加，HF患者血清BNP和sST2水平升高，而IL-33水平變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。單因素回歸分析顯示，BNP、sST2、IL-33與HF具有相關(guān)性，但校正可能影響HF的混雜因素后，BNP成為HF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但從診斷價(jià)值而言，sST2比BNP更有優(yōu)勢。因此sST2作為新的診斷HF特異性較高的標(biāo)志物，不僅可與血清BNP和IL-33一同用于診斷HF嚴(yán)重程度，還可為HF預(yù)后提供更多信息，或?qū)⒊蔀檫M(jìn)一步研究的重要方向。

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楊威(1988-)，男，漢族，碩士研究生，主要從事心血管疾病的臨床診療

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Clinical Research about B-brain Natriuretic Peptide，Soluble ST2 and Interleukin 33 in Patients with Heart Failure

YANG Wei, HAN Hong-yan*,PAN Yun-hong,JIA Hai-zhen,ZHAO Zhi-hui,MA Li,LIU Min

Department of Cardiology,Tianyou Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology,Wuhan 430060,China;*Corresponding author

【Abstract】Objective: To analyze heart failure (HF) patients with different heart function classification B-brain natriuretic peptide (BNP) and soluble matrix cracking element (sST2), interleukin 33(IL-33),analysis of the three myocardial cell stress biomarkers with the relationship between HF and the clinical diagnostic value.Method: 211 patients with HF group (HF) were determined serum BNP, sST2, IL-33 level, and with reference to the New York heart association (NYHA) cardiac function grading HF patients divided into Ⅰ level (n=57), Ⅱ level (n=96), Ⅲ level (n=45), Ⅳ level (n=13), the other to choose the healthy physical examination, a total of 75 cases for the same period as the control group.Statistical analysis of HF group and control group, patients with HF BNP, sST2 between different cardiac function classification and the levels of IL-33 difference;Logistic regression analysis of risk factors for HF, ROC curve analysis the BNP, sST2 value to the diagnosis of HF.Results: Compared with control group, the BNP and the sST2 level HF group in were increased significantly (P<0.01), IL-33 level significantly decreased (P<0.01).With the increase of NYHA classification, Serum sST2 and BNP level in HF patients were increased (P<0.05).Single factor regression analysis showed that the above three indicators and HF correlation was statistically significant (P<0.01), and multiple factors regression analysis showed that only the BNP as independent risk factors for HF (P<0.01).ROC results show that sST2 diagnosis of HF area under the ROC curve was slightly higher than that of the BNP, 0.920 Vs. 0.890 respectively (P<0.05), and superior value to diagnosis the BNP.Conclusion: Proper application on biochemical markers for screening of HF influence factors and diagnosis of HF has important clinical significance.

【Key words】Heart failure;B-brain natriuretic peptide;Soluble ST2;Interleukins 33

作者簡介：本文第一

[中圖分類號]R541

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1005-1740(2016)01-0045-05

本文2015-10-28收到，2015-12-15修回