王　鴻，邵燕燕，陳　蘇，平夏婷，潘　秋，趙美蓉，錢　捷

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014)

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炔雌醚的研究進(jìn)展

王鴻，邵燕燕，陳蘇，平夏婷，潘秋，趙美蓉，錢捷

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014)

摘要：炔雌醚是一種長效的合成雌激素，是炔雌醇的衍生物.其雌激素活性為炔雌醇的4倍.炔雌醚被存儲在脂肪中后緩慢釋放，轉(zhuǎn)換成17-α炔雌醇起效.它常用于避孕和激素替代療法，偶爾用于治療乳腺癌和前列腺癌.炔雌醚作為一種重要的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物之一，不僅會造成雄性水體生物雌性化，對人類也造成極大危害.通過總結(jié)炔雌醚的藥效機(jī)理與合成路徑，概括炔雌醚對生物體的危害以及在環(huán)境與機(jī)體中的降解的研究進(jìn)展綜述，為進(jìn)一步研究炔雌醚提供參考.

關(guān)鍵詞：炔雌醚；合成；活性；降解；環(huán)境

炔雌醚(Quinestrol)是一種常作為藥物的人工合成雌激素.它具有雌激素的四環(huán)母核結(jié)構(gòu)，一個苯環(huán)基團(tuán)、兩個環(huán)己烷基團(tuán)、一個環(huán)戊烷基團(tuán)，其中苯環(huán)對人類雌激素受體有較高親和力[1].炔雌醚是由炔雌醇的3號位的碳元素上羥基取代基的氫換成了環(huán)戊烷，又稱為3-環(huán)戊醚雌二醇.炔雌醚在口服后將被機(jī)體吸收并儲存在脂肪和腦組織中，然后緩慢釋放，代謝為炔雌醇而起效，且能維持一個月以上的作用，因此它是一種作用較強(qiáng)的口服長效雌激素[2].它主要通過下丘腦一垂體水平抑制促性腺激素的釋放，從而抑制排卵[3].炔雌醚在人體內(nèi)的排泄很慢，其代謝物將通過與葡萄糖醛酸結(jié)合的形式從尿中緩慢排泄，研究發(fā)現(xiàn)服藥后100 d，尿中仍有炔雌醚的微量排泄[4].因此炔雌醚通過人類排泄物和污水排放所產(chǎn)生的廢物進(jìn)入水體環(huán)境[5].而在pH不同的水中，炔雌醚的半衰期從148.1~316.6 d不等，炔雌醚在自來水、池塘水和河水90 d中降解率分別為49%，63%，77%[6].基于以前的對炔雌醚和對內(nèi)分泌干擾物的雌激素活性的研究[7]，炔雌醚是環(huán)境中最重要的內(nèi)分泌干擾物之一.低濃度的炔雌醚在環(huán)境中可以改變女性與男性比率，并導(dǎo)致種群崩潰，對環(huán)境的影響極其重大.筆者通過總結(jié)炔雌醚的合成路徑、對機(jī)體的作用機(jī)制及炔雌醚的生物體危害、炔雌醚在環(huán)境中的降解方式，希望能給炔雌醚的進(jìn)一步研究提供參考.

1炔雌醚的合成

鄭冰瑩[8]研究提出了一條綠色的炔雌醚合成方法：以19-羥基雄甾-4-烯3,17-二酮為原料，與乙酸酐在催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)反應(yīng)后，得到中間產(chǎn)物19-乙酰氧基雄甾-4-烯-3,17-二酮Ⅰ；在Schlenk管中，在氬氣保護(hù)下化合物Ⅰ和2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(DDQ)，新蒸的1,4-二氧六環(huán)在110 ℃條件下密封攪拌反應(yīng)得到19-乙酰氧基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮Ⅱ；化合物Ⅱ用重蒸環(huán)戊醇將其溶解，再用針管加入新制的原甲酸三環(huán)戊酯，最后加入濃硫酸，氬氣條件下140 ℃保溫攪拌反應(yīng)，過硅膠柱得雌酚酮-3-環(huán)戊醚Ⅲ；用重蒸的四氫呋喃溶解化合物Ⅲ，與格氏試劑乙炔氯化鎂發(fā)生加成反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物炔雌醚Ⅳ.通過5步反應(yīng)，收率為65%.

該反應(yīng)利用19-羥基雄甾-4-烯3,17-二酮在1,2位脫氫后，通過優(yōu)化串聯(lián)的脫乙酰基-逆Aldol反應(yīng)-芳構(gòu)化-醚化反應(yīng)，溫和并且綠色高效地合成炔雌醚，其合成路徑[8]為

2炔雌醚的作用機(jī)制

2.1　炔雌醚的動物實驗

束懷德等采用去除卵巢小鼠陰道涂片的試驗發(fā)現(xiàn)從雌激素活性角度對比，口服炔雌醚是乙炔雌二醇的4倍，并具有長效作用，且皮下注射較口服的維持作用時間更長[9].小鼠抗生育試驗結(jié)果表明：在小鼠一個發(fā)情周期(蒙古沙鼠為4~6 d)中，炔雌醚以0.1~2.7 μg/g給藥，就有完全的避孕效果[10].

Zhao Meirong等[11]對布氏田鼠采用灌胃法研究左炔諾孕酮炔雌醚的避孕作用，實驗發(fā)現(xiàn)炔雌醚使雄田鼠的精子數(shù)量明顯減少，但對雌性田鼠無顯著影響.由于炔雌醚在雄性動物體中的強(qiáng)效降低雄鼠精子能力，炔雌醚作為雄性避孕藥，用來抑制青藏高原鼠兔的大量繁殖[12].Shen Wei等[13]進(jìn)一步探究炔雌醚對雄性長爪沙鼠避孕機(jī)理.研究發(fā)現(xiàn)在15 d的炔雌醚處理后，沙鼠的抗氧化酶(SOD)活性和總抗氧化力(T-AOC)明顯降低而丙二醛(MDA)含量顯著增加，睪丸重量和曲細(xì)精管面積減少，曲細(xì)精管中生殖細(xì)胞稀薄，呈不規(guī)則分布，精母細(xì)胞和精子細(xì)胞凋亡明顯，死亡和異常的精子頂體數(shù)量顯著增加.在30 d處理后睪丸組織病理改變更為嚴(yán)重，精子質(zhì)量和抗氧化能力持續(xù)下降.炔雌醚通過成年雄性小鼠的線粒體和Fas-L-介導(dǎo)途徑，刺激氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的生精細(xì)胞的細(xì)胞凋亡[14].

Lü Xiaohui等[15]研究了兩種避孕藥：炔雌醚(QE)和左炔諾孕酮(LNG)對哺乳期長爪沙鼠的血清催乳素和其對后代繁殖的影響.實驗發(fā)現(xiàn)炔雌醚較左炔諾孕酮具有更強(qiáng)效的抑制沙鼠繁殖的作用.

2.2　炔雌醚的人體實驗

查良倫等研究了育齡婦女在口服長效避孕藥復(fù)方炔雌醚后其尿液中皮質(zhì)類固醇及血漿皮質(zhì)醇的濃度變化.試驗發(fā)現(xiàn)復(fù)方炔雌醚片對皮質(zhì)激素的變化可以概括為3點：1) 尿液中17-羥皮質(zhì)類固醇(17-OH)、17-酮類固醇(17-KS)及17-生酮類固醇(17-KGS)的濃度下降；2) 皮質(zhì)激素的濃度未隨著服藥時間的延長表現(xiàn)出進(jìn)一步降低；3) 血漿皮質(zhì)醇濃度升高.此研究指出上述變化可能與復(fù)方炔雌醚片對垂體-腎上腺皮質(zhì)功能及皮質(zhì)激素代謝酶系的影響有關(guān)[16].

3炔雌醚的危害

炔雌醚作為典型的人工合成雌激素，會通過人類排泄物和污水排放所產(chǎn)生的廢物進(jìn)入水體環(huán)境[4-5]，是重要的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物之一(Endocrine-disrupting compounds, EDCs).EDCs對生物體生殖系統(tǒng)的危害是最受國內(nèi)外關(guān)注的，長期暴露在雌激素下導(dǎo)致雄性個體分泌雌激素而產(chǎn)生雌性化器官是目前人們研究的熱點[17].

1985年發(fā)現(xiàn)佛羅里達(dá)州的Apopka湖中90%的短吻鱷消失，而存活的雄性鱷由于體內(nèi)的睪丸酮含量顯著下降，導(dǎo)致陰莖長度只有正常鱷的3/4，并在雌鱷的卵中檢測出雙對氯苯基三氯乙烷(DDT)和1,1-雙(對氯苯基)-2,2-二氯乙烯(DDE)[18].英國的一項對生活在工廠排污河流中的石斑魚進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，受檢的60%雄性石斑魚出現(xiàn)了雌性化特征，并有一定數(shù)量“兩性魚”出現(xiàn)[19].

雌激素不僅會造成雄性水體生物雌性化，對人類也造成極大危害.據(jù)90年代的不完全統(tǒng)計，男性的平均精子數(shù)不到40年代的70%，且不育人數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過當(dāng)時的40%之多[20].此外，環(huán)境中的雌激素也會引起女性內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生，甚至產(chǎn)生子宮癌等一系列生殖系統(tǒng)疾病[21].雌激素不僅威脅著生物體的生殖系統(tǒng)和繁殖，也嚴(yán)重?fù)p害生物的神經(jīng)系統(tǒng).發(fā)生在臺灣的1979年的多氯聯(lián)苯(PCBs)泄露事件，使得很多當(dāng)?shù)氐男律鷥撼霈F(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的疾病[22].由于炔雌醚污染范圍大，容易通過生物鏈蓄積放大，且脂溶性較強(qiáng)，難以降解，人類作為食物鏈的頂端，將會受到嚴(yán)重威脅，因此研究炔雌醚的降解尤為重要.

4炔雌醚的降解

4.1　炔雌醚在生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)化

炔雌醚攝入后，它可以儲存在脂肪組織中，然后緩慢釋放到循環(huán)中.據(jù)研究，炔雌醚能抑制下丘腦促性腺激素釋放激素的釋放，引起下丘腦-垂體-卵巢軸，抑制卵泡發(fā)育和排卵障礙[23].

Geng Qianqian等[23]利用鯽魚是一種普遍的淡水魚，且它對污水比較敏感，采用鯽魚模型，通過熒光反相高效液相色譜研究發(fā)現(xiàn)，炔雌醚會在鯽魚血漿和肝臟中蓄積，并轉(zhuǎn)化為炔雌醇.研究還發(fā)現(xiàn)鯽魚體內(nèi)的炔雌醚含量與炔雌醚的暴露濃度成正比，而炔雌醚的生物蓄積率與炔雌醚的暴露濃度成反比.

4.2　炔雌醚在環(huán)境中的降解

炔雌醚在土壤和水中的降解遵循一級動力學(xué)，用青海當(dāng)?shù)赝寥缹θ泊泼堰M(jìn)行降解實驗，發(fā)現(xiàn)炔雌醚的降解半衰期約16 d.Zhang Quan等[24]對滅菌水、天然水中炔雌醚的降解速率進(jìn)行了研究，同時試驗了不同酸堿度、紫外光強(qiáng)度下其降解的速率.試驗發(fā)現(xiàn)：微生物的存在對炔雌醚的降解起重要作用，酸性條件下炔雌醚在水中降解的半衰期明顯縮短.

Tang Tao等[25]對炔雌醚的光降解過程經(jīng)GC-MS跟蹤研究，結(jié)合文獻(xiàn)報道，推導(dǎo)出其降解途徑[25]為

5結(jié)論

炔雌醚作為最主要的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物之一，在極低的濃度下就會造成水體生物雄體雌性化、幼魚死亡率增加等，使人體生殖器官異常、精子數(shù)量減少、性激素分泌量及活性下降、癌癥等發(fā)病率增加.現(xiàn)有證據(jù)表明：炔雌醚可能作為農(nóng)藥的主要成分用于控制蟲鼠等對農(nóng)作物的危害，這將導(dǎo)致環(huán)境中炔雌醚的含量大大增加，因此研究炔雌醚在環(huán)境中的遷移轉(zhuǎn)化及降解尤為重要.通過對難降解物的高效降解菌的篩選，然后將這些降解菌應(yīng)用到受污染的環(huán)境中，是處理難降解污染物的一條有效途徑，這一研究對于控制與治理環(huán)境雌激素污染問題具有很重要的意義.

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(責(zé)任編輯：劉巖)

Research progress of quinestrol

WANG Hong, SHAO Yanyan, CHEN Su, PING Xiating, PAN Qiu, ZHAO Meirong, QIAN Jie

(College of Pharmaceutical Science, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China)

Abstract:Quinestrol, is a long-acting synthetic estrogen, a derivative of ethinylestradiol. Its estrogenic activity is about 4 times higher than that of its matrix, and it has strong antifertility effects. Quinestrol is stored in body fat and subsequently released slowly and converted into 17a-ethinylestradiol. It was used in contraceptive and hormone replacement therapy and occasionally for treating breast cancer and prostate cancer. Quinestrol, as one of the important Endocrine-disrupting compounds, can not only cause feminize the male organisms, but also can cause harm to humans. This review summarizes the pharmacodynamic mechanisms and the synthesis pathways of Quinestrol, and the harms caused by Quinestrol to organisms. Finally the degradations of Quinestrol in the environment and in the human bodys are also discussed. Hopefully this work will provide a foundation for the further research.

Keywords:quinestrol; synthesis; activity; degradation; environment

中圖分類號：Q89

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1006-4303(2016)01-0084-04

作者簡介：王鴻(1972—)，女，黑龍江齊齊哈爾人，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向為藥學(xué)，E-mail: hongw@zjut.edu.cn.

收稿日期：2015-09-10