孫小霞，張　冰，林志健，張曉朦，朱春勝，牛紅娟，王雪潔

北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100029

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近30年醫(yī)保目錄含毒性藥材中藥制劑的藥物警戒思考

孫小霞，張冰*，林志健，張曉朦，朱春勝，牛紅娟，王雪潔

北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100029

[摘要]目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》(全文簡(jiǎn)稱《醫(yī)保目錄》，2009年版)403種含毒性藥材中藥制劑品種近30年來的ADR/ADE的文獻(xiàn)報(bào)道，分析探討該類制劑存在的安全問題及其ADR/ADE的發(fā)生原因。方法采用回顧性研究方法及文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，收集并整理ADR/ADE文獻(xiàn)及CFDA藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)資料，應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果共檢索到《醫(yī)保目錄》含毒性藥材中藥制劑的ADR/ADE 1 976例，其中含ADR 1 478例，ADE 498例，涉及112種藥物。由于該類制劑本身含有毒性藥材，易出現(xiàn)不良反應(yīng)，其危害累及人體多個(gè)器官/系統(tǒng)。此外，患者機(jī)體狀態(tài)、藥物使用不當(dāng)、問題說明書等問題，也加大了ADR/ADE的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論含毒性藥材中藥制劑在臨床應(yīng)用中發(fā)揮著重要作用，針對(duì)該類制劑較為特殊、易出現(xiàn)ADR/ADE的特點(diǎn)，開展相關(guān)的藥品監(jiān)管工作，結(jié)合臨床用藥警戒，以確保臨床使用過程中的安全有效。

[關(guān)鍵詞]含毒性藥材中藥制劑；安全問題；合理用藥；藥物警戒

0引言

近年來，隨著中藥在國內(nèi)外的廣泛應(yīng)用，用藥安全問題也頻頻暴露，使得中藥的毒性成為國內(nèi)外共同關(guān)注的熱門話題，同時(shí)也成為了阻礙中藥走向世界的一個(gè)壁壘。如：2002年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的第2期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中，提示公眾警惕含毒性藥材中藥制劑龍膽瀉肝丸長(zhǎng)期使用可致腎損害，隨后又相繼發(fā)布了關(guān)于“白蝕丸”、“痔血膠囊”、“雷公藤制劑”、“復(fù)方青黛丸”等制劑的不良反應(yīng)信息通報(bào)，再次將含毒性藥材中藥制劑的安全性問題聚焦在公眾面前，引起公眾的高度關(guān)注。此外，在2012年及2013年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告中，中成藥口服制劑ADR/ADE排名前5位的品種均有含毒性藥材中藥制劑，如鼻炎康片、牛黃解毒片等，提醒公眾關(guān)注該類制劑的安全性問題。含毒性藥材中藥制劑作為中成藥中的一種特殊類別，特別是收錄在《醫(yī)保目錄》中的品種，更是在臨床廣泛使用，由于該類制劑自身存在的安全隱患較大，在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)該引起足夠重視。因此，本文旨在分析《醫(yī)保目錄》所收載的含毒性成分中藥制劑引發(fā)的安全問題，探討該類制劑出現(xiàn)ADR/ADE的原因及風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合臨床用藥警戒，提醒公眾正確認(rèn)識(shí)及合理應(yīng)用該類制劑，保障用藥的安全性、有效性，為其更好地應(yīng)用于臨床提供參考。

1資料與方法

1.1資料

1.1.1資料來源以《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》(2009年版)收載的含毒性藥材中藥制劑403個(gè)品種為例，檢索近30年來(1984-2014年)中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)收載的ADR/ADE文獻(xiàn)報(bào)道，并進(jìn)行整理與分析。

1.1.2文獻(xiàn)篩選文獻(xiàn)遴選依據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格篩選：①排除個(gè)案匯總性質(zhì)的二次綜述類文獻(xiàn)；②排除案例數(shù)目不詳?shù)奈墨I(xiàn)報(bào)道；③排除涉嫌轉(zhuǎn)載的文獻(xiàn)報(bào)道。

1.2方法

1.2.1檢索策略檢索詞：藥品名稱+例/例報(bào)告；藥品名稱+致；藥品名稱+引起；藥品名稱+過敏；藥品名稱+不良反應(yīng)；藥品名稱+副作用；藥品名稱+中毒；藥品名稱+誘發(fā)。以“藥品名稱”為檢索詞，查閱國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)網(wǎng)站上發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》。

1.2.2文獻(xiàn)整理及數(shù)據(jù)分析應(yīng)用回顧性分析方法及文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，對(duì)ADR/ADE文獻(xiàn)資料中發(fā)表時(shí)間及例數(shù)、患者性別、年齡、既往疾病史、過敏史、ADR/ADE涉及的含毒性藥材中藥制劑的用藥情況等流行病學(xué)信息進(jìn)行整理。采用我國現(xiàn)行的藥品不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)價(jià)方法，逐一分析判斷所納入的案例，并明確ADR與ADE。應(yīng)用SAS 9.30軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)概況共檢索到《醫(yī)保目錄》含毒性藥材中藥制劑的ADR/ADE案例1 976例，其中ADR 1 478例(74.80%)，ADE 498例(25.20%)，文獻(xiàn)報(bào)道640篇，來自276種國內(nèi)期刊雜志，涉及的藥物品種112種(占總品種數(shù)目的27.79%)，含口服制劑93種(83.04%)、黏膜給藥制劑4種(3.57%)、注射劑4種(3.57%)、外用制劑11種(9.82%)。文獻(xiàn)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為：肯定158例(8.00%)、很可能1 268例(64.17%)、可能255例(12.90%)、無法評(píng)價(jià)295例(14.93%)。含毒性藥材中藥制劑的分類情況，依據(jù)藥材來源分為：植物類、動(dòng)物類、礦物類；依據(jù)藥材毒性分為：大毒類、有毒類、小毒類；依據(jù)功能主治分為：抗感冒類、降血壓類、抗腫瘤類、止咳化痰平喘類、胃腸類、心血管類、跌打損傷類、五官類、婦科類、皮膚類、其他等；依據(jù)毒性成分性質(zhì)分為：含生物堿類、含毒苷類、含毒性蛋白類、含萜及內(nèi)酯類、含重金屬礦物類等；依據(jù)系統(tǒng)分類：神經(jīng)系統(tǒng)類、循環(huán)系統(tǒng)類、呼吸系統(tǒng)類、消化系統(tǒng)類、泌尿系統(tǒng)類、血液系統(tǒng)類、生殖系統(tǒng)類等。1 976例ADR/ADE案例中，ADR/ADE案例數(shù)居前15位的品種分布情況見表1。

表1　ADR/ADE案例居前15位的品種分布情況

2.2患者的一般情況ADR/ADE涉及的案例中，男811例(41.04%)，女989例(50.05%)，不詳176例，男女比例為1∶1.22；年齡分布最小患者為1 d，最大患者為94歲，其中20歲以下281例(14.22%)，20～40歲317例(16.04%)，40～60歲365例(18.47%)，60歲以上204例(10.32%)，其余不詳；有既往疾病史587例(29.71%)，無既往疾病史357例(18.07%)；既往有明確過敏史71例(3.59%)，以青霉素和磺胺類藥物過敏為主，其次還有對(duì)海產(chǎn)品、芒果、鏈霉素、酒精、苯甲醇、慶大霉素等過敏的患者。

2.3ADR/ADE涉及的含毒性藥材中藥制劑的用藥情況

2.3.1ADR/ADE的發(fā)生時(shí)間及例數(shù)分布1 976例ADR/ADE案例中，不良反應(yīng)出現(xiàn)最快的是在用藥1 min內(nèi)，最久的是在用藥4年后，見表2。

表2　ADR/ADE的發(fā)生時(shí)間及例數(shù)分布

2.3.2含毒性藥材中藥制劑的合并用藥情況1 976例ADR/ADE案例中，單獨(dú)用藥者654例(33.10%)，合并用藥者139例(7.03%)，其中合并用藥種類分為：①合用口服類如降糖藥、降壓藥、抗感冒藥、抗炎藥、維生素及中藥湯劑，共78種；②合用注射類如青霉素類、頭孢類、氨基糖苷類、氯霉素類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等，共241種；其他如栓劑、膏劑等。

2.3.3含毒性藥材中藥制劑的給藥途徑情況依照劑型及給藥方式進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，口服給藥1 461例(73.94%)，經(jīng)皮給藥278例(14.07%)，注射途徑給藥227例(11.49%)(包括靜脈注射和肌肉注射2類)，黏膜給藥10例(0.51%)。

2.3.4ADR/ADE累及的系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)癥狀分布該類制劑的ADR/ADE案例累及人體多個(gè)器官/系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)癥狀復(fù)雜，見表3。

表3　ADR/ADE累及的器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)癥狀分布

注：部分案例涉及多個(gè)器官/系統(tǒng)

2.3.5患者的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸情況1 976例ADR/ADE案例中，絕大多數(shù)患者經(jīng)停藥、抗過敏和對(duì)癥支持治療后恢復(fù)正?；虬Y狀緩解(詳見表4)。其中發(fā)生嚴(yán)重的ADR/ADE案例共 434例(21.96%)(含69例過敏性休克反應(yīng)，占3.49%)，包括持續(xù)治療者106例(5.36%)、死亡者76例(3.85%)。見表4。

表4　患者的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸情況

3含毒性藥材中藥制劑的藥物警戒思考

3.1含毒性藥材中藥制劑的現(xiàn)狀我國對(duì)于有毒中藥的使用具有悠久的歷史，《金匱要略》和《傷寒論》中使用的有毒藥材就有24種，含毒性藥材的方劑共119首，在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中發(fā)揮了重要的治療作用，并積累了豐富的用藥經(jīng)驗(yàn)[1]。2010年版《中國藥典》(一部)收載的有毒藥材共計(jì)83種，大毒藥材10種，有毒藥材42種，小毒藥材31種。毒性藥材在中成藥中的使用很常見，應(yīng)用十分廣泛。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前國家已有標(biāo)準(zhǔn)中含大毒藥材中藥制劑品種約達(dá)413個(gè)品種[1]，涉及內(nèi)科、外科、婦科、兒科、骨傷科、五官科及其他各科。由此可見，毒性藥材在中成藥的處方組成、療效方面具有極其重要的作用。含毒性藥材中藥制劑療效獨(dú)特，在內(nèi)、外、兒、婦、風(fēng)濕、骨傷等各科臨床應(yīng)用十分廣泛，ADR/ADE的發(fā)生率較高，可能會(huì)同時(shí)涉及多個(gè)器官/系統(tǒng)，且臨床表現(xiàn)具有多樣性和不可預(yù)知性。研究結(jié)果表明，在1 976例ADR/ADE案例中，主要為皮膚及其附件損害(38.31%)、消化系統(tǒng)損害(30.97%)、神經(jīng)系統(tǒng)損害(22.17%)為主。其中含嚴(yán)重過敏性休克反應(yīng)69例(3.49%)，且均發(fā)生在10～60 min內(nèi)，與其他文獻(xiàn)報(bào)道相似。此外，在1 976例ADR/ADE案例中，例數(shù)居前15位的品種中就有4個(gè)品種已被《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》收載，如2008年(第17期)發(fā)布的“關(guān)注痔血膠囊引起的肝損害”、2012年(第46期)發(fā)布的“關(guān)注雷公藤制劑的用藥安全”及2013年(第54期)發(fā)布的“關(guān)注復(fù)方青黛丸引起的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)”等。因此，提醒廣大醫(yī)務(wù)人員、公眾關(guān)注含毒性藥材中藥制劑的用藥風(fēng)險(xiǎn)，避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。WTO將藥物警戒定義為：“是發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、理解和預(yù)防藥物不良反應(yīng)或任何其他可能與藥物相關(guān)的科學(xué)與活動(dòng)。”[2]筆者認(rèn)為，可從以下幾方面來探討含毒性藥材中藥制劑的藥物警戒內(nèi)容。

3.2明確藥物自身因素的安全隱患及防范①含毒性成分：毒性藥材是含毒性藥材中藥制劑用藥風(fēng)險(xiǎn)的主要原因，其安全劑量范圍較小，易危害到人體健康，且其治療量與中毒量非常相近，若使用不當(dāng)則會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)。此外，該類制劑的處方成分較為復(fù)雜，在質(zhì)量控制方面較難把握，且關(guān)于其安全性方面的文獻(xiàn)報(bào)道較少，缺乏相關(guān)毒理、藥理、劑量及中毒機(jī)制方面的研究。②藥材的質(zhì)量：藥材的來源、產(chǎn)地、采收加工、藥用部位、貯藏等過程，都可能影響中藥材的質(zhì)量。如一些中藥材的同名異物、同物異名現(xiàn)象，易造成品種混亂，給中成藥原料的選擇帶來諸多不便。藥材的貯藏過程若養(yǎng)護(hù)不當(dāng)，也易出現(xiàn)蟲蛀、發(fā)霉、變質(zhì)等現(xiàn)象，從而影響中成藥的質(zhì)量。③藥品的劑型：不同的藥物劑型在人體內(nèi)的吸收、代謝、分布特點(diǎn)亦有差別，對(duì)于機(jī)體所表現(xiàn)出的治療作用及中毒反應(yīng)也因人而異。就藥品安全性而言，外用制劑的安全性高于口服制劑，口服制劑的安全性又高于注射劑，各類給藥途徑均可導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。研究表明，涉及ADR/ADE的藥物劑型較廣，有丸劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、口服液、軟膏劑、氣霧劑、注射劑、貼劑、栓劑等，其中ADR/ADE案例數(shù)居多者以口服制劑為主，占73.94%，其次為經(jīng)皮給藥278例(14.07%)，再次為注射途徑給藥227例(11.49%)(包括靜脈注射和肌肉注射2類)。

針對(duì)以上藥物因素存在的安全隱患，筆者認(rèn)為，要嚴(yán)格控制藥材來源、產(chǎn)地、采收、炮制和中成藥的研發(fā)及生產(chǎn)等各個(gè)環(huán)節(jié)，有效地避免ADR/ADE的發(fā)生。按照規(guī)范對(duì)毒性藥材進(jìn)行炮制，炮制是毒性藥材在使用過程中降低毒性、保證療效的重要環(huán)節(jié)。根據(jù)毒性藥材所含的成分選擇適宜的劑型，不同的生產(chǎn)工藝、不同的劑型出現(xiàn)不良反應(yīng)的幾率和程度也有所不同，臨床應(yīng)用時(shí)，要遵循“能口服不注射，能肌注不靜注”的合理用藥原則。加強(qiáng)對(duì)毒性成分的質(zhì)量控制，重視藥材的毒性成分檢測(cè)方法與限量標(biāo)準(zhǔn)、重金屬檢測(cè)與農(nóng)藥殘留等方面的檢測(cè)，對(duì)毒性成分制定科學(xué)合理的含量范圍，以確保含毒性藥材中藥制劑臨床應(yīng)用的安全性。

3.3明確機(jī)體狀態(tài)因素的安全隱患及防范藥物在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的藥理作用及效應(yīng)與用藥對(duì)象密切相關(guān)，由于該類制劑治療量接近于中毒量，可因患者的性別、年齡、體質(zhì)等方面的差異而出現(xiàn)不同的反應(yīng)。研究表明，1 976例ADR/ADE案例中，女性較男性易出現(xiàn)不良反應(yīng)(男女出現(xiàn)不良反應(yīng)的比例為1∶1.22)，可能與女性在各個(gè)特殊生理時(shí)期機(jī)體對(duì)于藥物有較高敏感性相關(guān)，如我國藥典中也對(duì)部分毒性藥材有孕婦禁用、忌用或慎用的相關(guān)提示。如年齡分布中60歲以上者占10.32%，20歲以下者占14.22%。說明不同的年齡段對(duì)于藥物作用的影響有很大差異，兒童和老年患者體內(nèi)藥物代謝和腎臟排泄功能不全，對(duì)藥物的耐受性低，以致大部分藥物在這類人群體內(nèi)有持久而強(qiáng)烈的藥物作用，變得更加敏感。中老年患者身患多種疾病的情況較為普遍，病理情況復(fù)雜，疾病本身可以使藥物發(fā)生藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)的改變，一些患者還需長(zhǎng)期用藥，且聯(lián)合用藥品種繁多，使ADR/ADE的風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高。此外，部分患者求醫(yī)心切，用藥依從性強(qiáng)，也易出現(xiàn)不合理用藥的情況。研究表明，既往有疾病史者易出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不同體質(zhì)患者由于遺傳基因、體內(nèi)代謝酶及免疫系統(tǒng)存在個(gè)體差異，而對(duì)藥物的反應(yīng)不同，過敏體質(zhì)患者ADR的發(fā)生率高于常人，且比較嚴(yán)重。因此，提示臨床用藥前要詳細(xì)詢問患者的既往病史、不良反應(yīng)史及過敏史等情況，注重特殊人群、特殊體質(zhì)及特殊癥候的用藥安全問題。

患者的機(jī)體狀態(tài)與臨床癥候是辨證施治和因癥用藥的重要依據(jù)，也是患者出現(xiàn)治療作用和不良反應(yīng)的載體。患者的既往疾病史、癥候、體質(zhì)等因素都會(huì)給藥物的療效造成影響。如《本草衍義·序列》云：“緣人氣有虛實(shí)，年有老少，病有新久?！盵3]說明之前人們就已對(duì)毒性藥材的使用有了一定認(rèn)識(shí)，強(qiáng)調(diào)辨證施治過程中要視患者的體質(zhì)強(qiáng)弱、年齡大小、性別不同、疾病新久、環(huán)境因素、精神因素而定，注意區(qū)分，進(jìn)行個(gè)體化用藥。用藥前，宜詳細(xì)詢問患者的過敏史、疾病史、用藥史、體質(zhì)，充分考慮特殊人群的用藥差異，才能更好地保證含毒性中藥制劑的用藥安全有效，維護(hù)患者的身體健康。

3.4明確藥物使用因素的安全隱患及防范含毒性藥材中藥制劑作為中成藥中的一種特殊類別，治療量非常接近中毒量，如含雷公藤、馬錢子、斑蝥等藥材的中藥制劑，若過量服用則易出現(xiàn)毒性反應(yīng)；含朱砂、雄黃藥材的中藥制劑，長(zhǎng)期服用則易出現(xiàn)蓄積性中毒或藥物依賴性。據(jù)報(bào)道，牛黃解毒片過量服用易出現(xiàn)中毒反應(yīng)，療程久則易在體內(nèi)蓄積或產(chǎn)生藥物依賴。研究表明，該類制劑ADR/ADE的發(fā)生時(shí)間多集中在1～14 d(占25.20%)，提示醫(yī)務(wù)人員需要關(guān)注患者服藥期間的臨床表現(xiàn)，確保用藥的安全性。另外，給藥途徑不同其ADR的臨床表現(xiàn)也各異，如口服給藥多累及消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及皮膚及其附件損害；外用給藥主要以皮膚及其附件損害為主；注射給藥則多為全身性損害。絕大多數(shù)患者的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸情況良好，但也有部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重ADR/ADE(占21.96%)，其中死亡案例占3.85%，以危及生命的過敏性休克反應(yīng)最為常見(3.49%)，其次是一些藥物長(zhǎng)期使用后造成永久性嚴(yán)重肝腎損害的反應(yīng)。此外，1 976例案例中，合并用藥者139例(7.03%)，以合用抗菌藥物類引發(fā)的不良反應(yīng)較為常見，如青霉素類、頭孢類等抗菌藥物本身易出現(xiàn)不良反應(yīng)，合并使用時(shí)又會(huì)加大用藥風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)含毒性藥材中藥制劑與其他藥物合用時(shí)，可能因相同毒性成分的劑量疊加、配伍禁忌或與某些西藥發(fā)生藥物相互作用而出現(xiàn)不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，含雄黃制劑不宜與硝酸鹽、硫酸鹽、亞鐵鹽類藥物同服，以免增加毒性或降低療效；含氰苷類制劑不宜與麻醉類西藥合用，以免造成過度抑制呼吸中樞，甚者引發(fā)呼吸衰竭、肝腎功能損害[4]。

含毒性藥材中藥制劑的中藥用量宜因證而定，因方而別，臨床上使用該類制劑時(shí)，要注重藥物的用法用量、療程、給藥途徑、使用禁忌及藥物之間的相互作用等因素，加強(qiáng)臨床用藥的監(jiān)護(hù)，以達(dá)到安全合理用藥，避免發(fā)生不良反應(yīng)的目的。嚴(yán)守劑量，防止超劑量使用，宜從小劑量逐步遞增至常規(guī)劑量，如《神農(nóng)本草經(jīng)》云：“若用毒藥療病，先起如黍粟，病去即止，不去倍之，不去十之，取之為度[5]?！?注重療程、時(shí)間間隔及服藥次數(shù)，中病即止，不可過服、久服，以免蓄積性中毒，耗損正氣。注意藥物的使用禁忌，進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮喜⒂盟幓蚺湮?，用藥期間還需注重合理的飲食調(diào)理，盡可能有效避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.5對(duì)含毒性藥材中藥制劑藥品監(jiān)管方面的思考目前，我國含毒性藥材中藥制劑在管理方面仍須進(jìn)一步完善：①現(xiàn)行相關(guān)法律法規(guī)不健全，如我國仍在使用《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》(1988年頒布)作為該類制劑主要的法律依據(jù)；②安全性方面的基礎(chǔ)研究不足，如一些礦物類毒性成分在質(zhì)量控制方面的方法和指標(biāo)規(guī)定不明確；對(duì)于毒性藥材的毒性評(píng)價(jià)缺乏一致性，增加了臨床使用的風(fēng)險(xiǎn)；③臨床不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)體系不完善，缺少對(duì)該類制劑的重點(diǎn)監(jiān)測(cè)；④藥品說明書及其標(biāo)簽缺乏一定的規(guī)范性，存在項(xiàng)目缺失、內(nèi)容不詳、條理不清及廠家不同說明書內(nèi)容有差異等問題，不能起到警示作用。藥品監(jiān)管過程中尤其在說明書的監(jiān)管層面存在諸多問題，如未明確標(biāo)示毒性成分，臨床醫(yī)師開藥時(shí)易忽視所含的毒性成分；用法用量?jī)?nèi)容不詳盡，該類制劑的有效劑量與中毒劑量相對(duì)接近，使用不當(dāng)易發(fā)生不良反應(yīng)；不良反應(yīng)、禁忌證、注意事項(xiàng)及藥物相互作用等內(nèi)容未作出明確說明，如缺項(xiàng)、混淆、描述過于簡(jiǎn)單或根本不提及等，無法引起醫(yī)生、藥師及患者的注意，增加了用藥風(fēng)險(xiǎn)；未對(duì)特殊人群、特殊體質(zhì)及特殊癥候的患者進(jìn)行明確警示；未添加“本品含毒性藥材，請(qǐng)?jiān)卺t(yī)師或藥師指導(dǎo)下進(jìn)行藥品的使用”、“本品不可外用或不可內(nèi)服”、“兒童須在成人監(jiān)護(hù)下使用”等字樣來提醒患者注意用藥安全，避免患者因誤服誤用而出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，如藿香正氣水靜脈滴注死亡1例[6]、外用藿香正氣水引起腸梗阻1例[7]。

針對(duì)以上藥品監(jiān)管中存在的安全隱患，建議從以下幾方面進(jìn)行防范。①完善相關(guān)的法律法規(guī)：明確并統(tǒng)一毒性藥材的分類標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)藥材毒性范圍的界定首先考慮法規(guī)性、科學(xué)性及可操作性等原則。新藥注冊(cè)和審批、制劑研究、生產(chǎn)、流通、使用等方面一律體現(xiàn)從嚴(yán)原則，以確保制劑的安全。②開展含毒性藥材中藥制劑的安全性研究：明確毒性成分的藥理、毒理和機(jī)制是控制該類制劑風(fēng)險(xiǎn)的根本措施[8-10]，可以減少其臨床應(yīng)用中的盲目性，以實(shí)驗(yàn)研究和臨床實(shí)踐來闡明藥品的安全性。③加強(qiáng)該類制劑上市后的再評(píng)價(jià)工作：對(duì)其用藥風(fēng)險(xiǎn)與效益進(jìn)行科學(xué)評(píng)估，最大限度地保證藥物的合理應(yīng)用[11-13]。④規(guī)范說明書及標(biāo)簽的使用：對(duì)于已上市的藥品說明書要及時(shí)修訂，補(bǔ)充和完善相關(guān)內(nèi)容，為臨床合理使用及藥品的管理提供依據(jù)。⑤加大不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)與通報(bào)力度：及時(shí)發(fā)現(xiàn)和反饋有關(guān)含毒性藥材中藥制劑的ADR/ADE信息，盡可能做到防微杜漸，以提醒公眾注意用藥安全，避免更多不良反應(yīng)的發(fā)生。⑥實(shí)施臨床合理使用的用藥監(jiān)護(hù)：定期對(duì)醫(yī)師及藥師進(jìn)行含毒性藥材中藥制劑相關(guān)法規(guī)、合理用藥及ADR防范方面的知識(shí)培訓(xùn)，提高對(duì)該類制劑的認(rèn)知水平，以便于給患者進(jìn)行正確的用藥指導(dǎo)，確保用藥的安全。

4結(jié)論

總之，我們要以《醫(yī)保目錄》中含毒性藥材中藥制劑的安全問題為警示，同時(shí)也要對(duì)其他目錄中含毒性藥材中藥制劑的安全性引起重視。正確認(rèn)識(shí)該類制劑的用藥風(fēng)險(xiǎn)與效益，辨證施治，因證選藥，使用過程密切關(guān)注一切可能出現(xiàn)不合理用藥的風(fēng)險(xiǎn)因素，最大程度上控制ADR/ADE的發(fā)生，使含毒性藥材中藥制劑更好地服務(wù)與臨床。

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Consideration of pharmacovigilance about toxic herbs of traditional Chinese medicine preparations on medical insurance directorySUN Xiao-xia,ZHANG Bing*,LIN Zhi-jian,ZHANG Xiao-meng,ZHU Chun-sheng,NIU Hong-juan,WANG Xue-jie (School of Chinese Pharmacy,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the ADR/ADE reports in recent 30 years about 403 species of toxic herbs of TCM varieties in the latest edition of medical insurance directory,and analyze the security problem of the preparation and the causes of ADR/ADE.MethodsBased on the related literature retrieval of domestic periodicals and the adverse drug reactions information bulletin of CFDA,which were analyzed by retrospective study method,literature metrology method and statistic method.ResultsTotally 1 976 ADR/ADE cases about toxic herbs of TCM preparations in medical insurance directory were retrieved,including 1 478 ADR cases and 498 ADE cases which were induced by 112 kinds of toxic herbs of TCM preparations.The toxic herbs in the drugs could induce the adverse reactions which could harm multiple organs and systems.In addition,the status of patient,improper use of drug,imperfect instruction information increased the risk of adverse reactions.ConclusionToxic herbs of TCM preparations play an important role in clinical applications.In order to ensure the safety and efficacy in the process of clinical use,we should take account of the characteristics of ADR/ADE,promote related supervision measures and clinical medical alert.

Key words：Toxic herbs of traditional Chinese medicine preparations;Security issues;Rational use of drug;Pharmacovigilance

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201602032

*通信作者

基金項(xiàng)目：教育部高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金(2013-0013120001，20120013130002)；北京中醫(yī)藥大學(xué)青年教師專項(xiàng)自主課題(2013-QNJSZX008)；北京中醫(yī)藥大學(xué)科研創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)(2011-CXTD-014)；北京中醫(yī)藥大學(xué)“重點(diǎn)學(xué)科”開放課題(2013-ZDXKKF-19)

收稿日期：2015-07-16

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