申　健

中國人民解放軍第二〇二醫(yī)院婦產(chǎn)科，沈陽 110003

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腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥對(duì)圍產(chǎn)兒結(jié)局及高膽紅素血癥發(fā)病率的影響

申健

中國人民解放軍第二〇二醫(yī)院婦產(chǎn)科，沈陽 110003

[摘要]目的研究腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)對(duì)圍產(chǎn)兒結(jié)局及高膽紅素血癥發(fā)病率的影響。方法選取2013年10月至2014年10月我院收治的76例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者，按照隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，每組38例。對(duì)照組患者采取常規(guī)治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合1 g腺苷蛋氨酸進(jìn)行治療。比較兩組患者的臨床療效、圍產(chǎn)兒結(jié)局及高膽紅素血癥發(fā)病率，對(duì)比兩組患者治療前后的瘙癢程度和肝功能情況。結(jié)果治療后，觀察組患者總的有效率(92.11%，35/38)高于對(duì)照組(71.05%,27/38)，瘙癢程度評(píng)分低于對(duì)照組(1.35±0.21 vs.2.01±0.27，P<0.05)，DB、TB、AST、ALT、TBA肝功能指標(biāo)低于對(duì)照組(P<0.05)，圍產(chǎn)兒結(jié)局優(yōu)于對(duì)照組，高膽紅素血癥發(fā)病率(7.89%，3/38)低于對(duì)照組(28.95%，11/38)，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論ICP患者應(yīng)用腺苷蛋氨酸治療后，患者的瘙癢程度及肝功能異常均能得到明顯改善，且圍產(chǎn)兒結(jié)局良好，高膽紅素血癥發(fā)病率低，療效良好。

[關(guān)鍵詞]腺苷蛋氨酸；妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥；圍產(chǎn)兒結(jié)局；高膽紅素血癥

0引言

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠期內(nèi)較為常見的一種疾病，常常出現(xiàn)在妊娠中、晚期，主要表現(xiàn)為患者的膽汁存在排除性障礙，膽道中膽汁淤積，使患者的皮膚出現(xiàn)黃疸及瘙癢等癥狀[1]。若孕婦ICP持續(xù)時(shí)間較長，不利于胎兒生長，與胎盤組織中存在膽汁沉積因素有關(guān)，由于全身血流量的降低及胎盤缺乏充足的血流灌注，表現(xiàn)為臟器血供不足[2]。臨床中，較常見的治療方式是利膽、保肝等。腺苷蛋氨酸在生理性硫基化合物與甲基供體中是一種基礎(chǔ)性物質(zhì)，在體內(nèi)發(fā)揮重要的生化作用，在治療肝內(nèi)膽汁淤積癥中應(yīng)用廣泛[3]。本文就腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥對(duì)圍產(chǎn)兒結(jié)局及高膽紅素血癥發(fā)病率的影響進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2013年10月至2014年10月我院收治的76例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者，年齡23～39歲，孕周27～36周。納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①臨床診斷與《中華婦產(chǎn)科學(xué)》中的標(biāo)準(zhǔn)相符；②臨床表現(xiàn)為異常的肝功能；③孕中期、晚期患者有瘙癢、黃疸等癥狀；④血清肝膽酸水平較正常人群高100倍。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他疾病導(dǎo)致的肝功能異常；②有肝膽疾病史；③有妊娠貧血、糖尿病、高血壓等合并癥?；颊呒捌浼覍僦橥?，并獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)表法將研究對(duì)象分為觀察組和對(duì)照組，每組38例。見表1。由表1可見，兩組患者在年齡、孕周、孕次、職業(yè)等一般資料方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1　兩組患者一般資料比較

1.2方法對(duì)照組患者采取常規(guī)治療方式，將250 mL 10%葡萄糖與1 g維生素C混合，1次/d靜脈滴注；120 mg維生素K 1次/d肌注；吸氧30 min，3次/d。如果未足月，可將50%葡萄糖加入10 mg地塞米松中進(jìn)行靜脈推注，1次/d，連續(xù)給藥3 d。觀察組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)用1 g腺苷蛋氨酸(商品名：思美泰，生產(chǎn)廠家：意大利雅培制藥，生產(chǎn)批號(hào)：20130824，規(guī)格：500 mg*10片/盒)，將其加入至500 mL 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1次/d。所有患者均以7 d為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程。治療前，需監(jiān)護(hù)胎兒的胎心，1次/d。如果出現(xiàn)異常產(chǎn)科病例，表現(xiàn)血清總膽紅素持續(xù)升高，若孕周超過35周，需終止妊娠，采取剖宮產(chǎn)。

1.3觀察指標(biāo)分別在患者入院前后抽取5 mL空腹靜脈血，采取7107全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，比較兩組患者治療前、治療后15 d的直接膽紅素(Direct bilirubin，DB)、總膽紅素(Total bilirubin，TB)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase，ALT)、血清總膽汁酸(Serum total bile acid，TBA)。評(píng)價(jià)患者的瘙癢程度，并按Ribalta標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分[5]。4分：日夜無變化，表現(xiàn)為持續(xù)性瘙癢；3分：以癢為主，間斷性瘙癢；2分：不癢為主，間斷性瘙癢；1分：偶爾瘙癢；0分：不存在瘙癢。分?jǐn)?shù)越高，表明瘙癢程度越嚴(yán)重。

患者療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[6]：顯效：患者的血清膽汁酸水平明顯下降，皮膚瘙癢、尿黃等臨床癥狀及體征均基本消失；有效：患者的血清膽汁酸水平有下降趨勢(shì)，皮膚瘙癢、尿黃等臨床癥狀及體征改善較為顯著；無效：患者的血清膽汁酸水平等生化指標(biāo)無下降趨勢(shì)，皮膚瘙癢、尿黃等臨床癥狀及體征無改善。顯效+有效為總有效。

比較兩組圍產(chǎn)兒結(jié)局、新生兒發(fā)生高膽紅素血癥的情況。圍產(chǎn)兒結(jié)局包括足月低體重兒、新生兒顱內(nèi)出血及新生兒窒息情況。高膽紅素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：對(duì)血清膽紅素測(cè)定值與經(jīng)皮膽紅素聯(lián)合判斷。血清膽紅素測(cè)定值參照《實(shí)用新生兒》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。①血清膽紅素陽性：任何時(shí)間下，早產(chǎn)兒血清膽紅素>255 μmol/L，足月兒>220.6 μmol/L；出生1 d內(nèi)血清膽紅素>102 μmol/L。②經(jīng)皮膽紅素陽性：任何時(shí)間下，早產(chǎn)兒經(jīng)皮膽紅素≥17，足月兒經(jīng)皮膽紅素≥16；出生1 d內(nèi)≥8。

2結(jié)果

2.1兩組療效比較觀察組的總有效率為92.11% (35/38)，對(duì)照組為71.05% (27/38)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2　兩組患者臨床療效比較(例，%)

2.2兩組患者瘙癢程度比較治療前，兩組患者瘙癢程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的瘙癢程度均得到緩解，且觀察組的瘙癢評(píng)分低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3　治療前后兩組患者瘙癢程度比較

2.3兩組患者的肝功能比較治療前，兩組患者DB、TB、AST、ALT、TBA比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者DB、TB、AST、ALT、TBA均降低(P<0.05)，且兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4　治療前后兩組患者肝功能情況比較

2.4圍產(chǎn)兒結(jié)局及高膽紅素血癥發(fā)病情況觀察組的圍產(chǎn)兒結(jié)局優(yōu)于對(duì)照組，高膽紅素血癥發(fā)病率低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

3討論

ICP是妊娠期的一種特殊并發(fā)癥，常見于妊娠中晚期。胎兒宮內(nèi)缺氧是ICP最嚴(yán)重的表現(xiàn)，可明顯增加吸入性肺炎、新生兒窒息、羊水糞染及早產(chǎn)的發(fā)生率[8]。ICP的發(fā)病機(jī)制可能與患者的遺傳因素、環(huán)境因素有關(guān)。而雌激素水平升高與ICP發(fā)病亦相關(guān)，由于雌激素降低膽管系統(tǒng)的通透性，使肝臟細(xì)胞的通透性增加，血膽汁酸水平升高，產(chǎn)生膽汁淤積癥狀[9]。毛細(xì)膽管的通透性由于雌激素的作用而增加，膽汁水分向血中反滲。ICP的復(fù)發(fā)性及家族遺傳性較高[10]。妊娠28～32周是ICP的高發(fā)階段，腳掌與手掌是最常見的部位，夜間及清晨嚴(yán)重，分娩后2 d大多數(shù)癥狀均可消失。

ICP首先表現(xiàn)為皮膚瘙癢，可能與膽鹽沉積在皮膚中有關(guān)，其刺激患者的神經(jīng)末梢，使皮膚出現(xiàn)瘙癢。人體的手掌與腳掌含有豐富的神經(jīng)末梢，因此，手掌與腳掌成為皮膚瘙癢的主要部位。ICP患者的胎盤組織會(huì)受到損害，使胎兒和母體之間的物質(zhì)交換受到影響，膽汁酸存在于母體血液中，可經(jīng)胎盤的作用而給胎兒帶來影響，使血膽汁酸水平升高[11-12]。母體胎盤絨毛體表可能因?yàn)楦邼舛饶懼嶙饔枚霈F(xiàn)血管痙攣，導(dǎo)致血液流動(dòng)，使胎盤間隙血流量、氧流量降低，由于限制性氧交換及缺乏充足血液灌注而導(dǎo)致胎兒窘迫，嚴(yán)重威脅胎兒生命。

腺苷蛋氨酸是臨床抗膽汁淤積中的新型藥物。腺苷蛋氨酸治療后，肝細(xì)胞膜在肝內(nèi)膽汁淤積期間的流動(dòng)性迅速提高，并且肝細(xì)胞膜活性降低，在運(yùn)輸系統(tǒng)的協(xié)同下，膽汁酸鈉的依賴性發(fā)生障礙[13]。腺苷蛋氨酸是一種有絲分裂原，可促進(jìn)肝細(xì)胞再生。此外，其具有較強(qiáng)的解毒功效，較高的生化保護(hù)作用，可緩解肝臟在膠原纖維中的沉積，發(fā)揮抗肝臟纖維化作用[14]。腺苷蛋氨酸可以提高患者體內(nèi)牛磺酸的含量，有利于溶解膽汁酸，促使膽汁維持在平衡狀態(tài)，避免膽汁酸給肝細(xì)胞帶來的損傷[15]。因此，其有利于瘙癢癥狀的緩解、肝功能指標(biāo)的改善，具有較好的圍產(chǎn)兒結(jié)局。本研究結(jié)果表明，ICP患者經(jīng)腺苷蛋氨酸治療后，其瘙癢程度和肝功能指標(biāo)的改善效果優(yōu)于常規(guī)治療者，對(duì)圍產(chǎn)兒結(jié)局及高膽紅素血癥發(fā)病情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，其新生兒窒息、足月低體重兒、新生兒顱內(nèi)出血的發(fā)生率均較低，且高膽紅素血癥的發(fā)病率低至7.89%。

表5　圍產(chǎn)兒結(jié)局及高膽紅素血癥發(fā)病情況(例，%)

總之，腺苷蛋氨酸可明顯改善ICP患者的瘙癢程度及肝功能異常，且其圍產(chǎn)兒結(jié)局較好，高膽紅素血癥發(fā)病率低，療效良好，值得在臨床中推廣應(yīng)用。

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Effect of adenosylmethionine treatment for intrahepatic cholestasis of pregnancy on perinatal outcome and hyperbilirubinemia incidenceSHEN Jian (Department of Obstetrics and Gynecology,People′s Liberation Army 202 Hospital,Shenyang 110003,China)

[Abstract]ObjectiveTo study the effect of adenosylmethionine treatment for intrahepatic cholestasis of pregnancy on perinatal outcome and hyperbilirubinemia incidence.MethodsSeventy six cases with intrahepatic cholestasis of pregnancy from October 2013 to October 2014 in our hospital were divided into observation group and control group according to a random number table,38 cases in each group.Patients in control group received conventional treatment,and patients in observation group added with adenosylmethionine 1 g on this basis of conventional treatment.The clinical efficacy,perinatal outcome and incidence of hyperbilirubinemia after treatment were compared,and the pruritus and liver function were observed before and after treatment.ResultsAfter treatment,compared with control group,the total effective rate of observation group was higher than that of control group (92.11% vs.71.05%,P<0.05) with lower pruritus score (1.35±0.21 vs.2.01±0.27,P<0.05),there were significant differences between the two groups;The levels of liver function parameters-DB,TB,AST,ALT,TBA in observation group were lower (P<0.05) with better perinatal outcomes (P<0.05),there were significant differences between the two groups;The incidence of hyperlipidemia in observation group was lower than that of control group (7.89% vs.28.95%,P<0.05).ConclusionAdenosylmethionine can improve the pruritus score and abnormal liver function of ICP patients with good efficacy and perinatal outcome and a low incidence of hyperbilirubinemia.

Key words：Adenosylmethionine;Intrahepatic cholestasis of pregnany;Perinatal outcomes;Hyperbilirubinemia

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201602021

收稿日期：2015-08-20