趙驥越，張　良，鄧寶成*，朱寧川

1.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院a.傳染科，b.新生兒科，沈陽 110001；2.武警遼寧省總隊醫(yī)院感染科，沈陽 110034

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?；切苋パ跄懰嶂委煴透窝赘斡不呐R床觀察

趙驥越1a，張良1b，鄧寶成1a*，朱寧川2

1.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院a.傳染科，b.新生兒科，沈陽 110001；2.武警遼寧省總隊醫(yī)院感染科，沈陽 110034

[摘要]目的觀察?；切苋パ跄懰嶂委煴透窝赘斡不呐R床效果。方法2013年1月至2015年6月，我院收治的72例丙型肝炎肝硬化患者隨機分為治療組(TUDCA組)36例和對照組(UDCA組)36例，治療組給予?；切苋パ跄懰?TUDCA) 250 mg、水飛薊賓葡甲胺100 mg 3次/d口服；對照組給予熊去氧膽酸(UDCA) 250 mg、飛薊賓葡甲胺100 mg 3次/d口服。治療3個月后，觀察兩組患者臨床癥狀和肝功能指標的變化。結果治療3個月后，TUDCA組血清TBIL、AST、ALP和GGT有明顯改善(P<0.05)；UDCA組治療結束時，血清TBIL、ALP和GGT水平有明顯改善(P<0.05)。不考慮肝功能Child-Pugh分級，TUDCA組同UDCA組比較，肝功能改善無明顯差異(P>0.05)。Child-Pugh A級患者TUDCA組AST改善優(yōu)于UDCA組，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在Child-Pugh C級患者中，無論TUDCA組還是UDCA組，治療后肝功能均無明顯改善(P>0.05)。結論TUDCA可以有效降低丙肝肝硬化患者TBIL、AST、ALP和GGT水平，在Child-Pugh A級患者中，TUDCA改善肝臟生化學指標的效果可能優(yōu)于UDCA。

[關鍵詞]牛磺熊去氧膽酸；熊去氧膽酸；丙肝肝硬化；肝臟生化學

0引言

熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)是鵝脫氧膽酸的7-β羥基差向異構物，研究表明，熊去氧膽酸有較強的親水性，可促進膽汁酸轉運、保護肝細胞、抗細胞凋亡和調節(jié)免疫等，被廣泛應用于包括原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)等各種膽汁淤積性疾病[1]。?；切苋パ跄懰?Tauroursodeoxycholic acid，TUDCA)是最新的第三代口服膽汁酸，是UDCA在膽汁中的生理活性形式，是一種天然的結合型膽汁酸，廣泛存在于人和動物的膽汁中。由于在不同pH值情況下，TUDCA能夠完全電離且具有良好的水溶性，同UDCA比較，其在腸道和肝臟中更易于被吸收和利用[2]。在原發(fā)性膽汁性肝硬化的治療中，TUDCA可能優(yōu)于UDCA[3]。有研究表明，在乙肝肝硬化患者中，TUDCA在改善肝功能生化異常方面較 UDCA可能更為有效[4]。但在丙型肝炎肝硬化患者中，TUDCA的療效研究目前報道較少。

本研究采用TUDCA治療因存在干擾素禁忌或者不愿接受干擾素抗病毒治療的丙型肝炎肝硬化患者,觀察其臨床癥狀和生化學指標,并同UDCA相比較，以評價TUDCA對丙型肝炎肝硬化的治療作用。

1對象和方法

1.1研究對象我院2013年1月至2015年6月門診及住院丙肝肝硬化患者。入選標準：病例診斷符合2000年中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會聯(lián)合修訂的診斷標準；堿性磷酸酶(ALP)和/或谷氨酰轉肽酶(GGT)升高；未接受抗病毒治療。排除標準：體重指數(shù)>28 kg/m2；合并HBV感染；肝功能衰竭需考慮肝移植；肝臟惡性腫瘤；膽囊疾?。挥袊乐夭l(fā)癥如上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等；孕婦及哺乳期婦女；膽道梗阻。

1.2治療方法按納入的順序編號，征求患者同意，隨機分成治療組和對照組，共納入治療組36例，對照組36例。兩組均采用一般治療：水飛薊賓葡甲胺膠囊100 mg 3次/d口服。治療組加用TUDCA(Bruschettini公司)250 mg 3次/d口服，對照組加用UDCA(Losan Neuenburg公司) 250 mg 3次/d口服。分別在1個月和3個月時，觀察患者臨床癥狀、生化學和影像學變化，以評估療效。

1.3療效評價治療后乏力、食欲下降、皮膚瘙癢等主要癥狀消失或明顯改善、體征消失或減輕，肝功能總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、ALP(或者GGT)下降≥25%為有效；癥狀、體征或肝功能均無明顯改善或加重者為無效。

2結果

2.1一般資料共72例丙型肝炎肝硬化患者納入研究，其中Child-Pugh A級28例，Child-Pugh B級30例，Child-Pugh C級14例。治療組及對照組各36例，無失訪病例。入組時兩組間平均年齡、性別、血生化學及Child-Pugh評分等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0．05)。2例Child-Pugh B級和3例Child-Pugh C級患者在隨訪過程中出現(xiàn)上消化道出血。2例Child-Pugh B級患者因原發(fā)性肝癌行肝動脈栓塞化療術治療，見表1。

表1　兩組患者一般資料

2.2治療后兩組患者癥狀改善情況治療組和對照組治療后乏力和黃疸均較治療前略有好轉，但差異無統(tǒng)計學意義。在Child-Pugh C級患者中，治療組和對照組乏力和黃疸治療后較治療前均無改善。

2.3兩組患者治療后肝功能變化治療前兩組肝功能無明顯差異。治療1個月時，TUDCA和UDCA組TBIL、GGT及ALP均值分別較治療前略有下降，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；在治療3個月后，TUDCA組血清TBIL、AST、ALP和GGT有明顯改善(P<0.05)，見表2。肝臟生化學改善與否與年齡無相關性；UDCA組治療結束時，血清TBIL、ALP和GGT水平有明顯改善(P<0.05)。治療結束時，不考慮肝功能Child-Pugh分級，TUDCA組同UDCA組比較，肝功能改善無明顯差異(P>0.05)。根據(jù)患者肝功能Child-Pugh分級進行亞組分析(見表3)，Child-Pugh A級患者TUDCA組ALP、GGT、TBIL、ALT、AST均較治療前有明顯改善(P<0.05)，而UDCA組ALP、GGT、ALT、TBIL亦較治療前有明顯改善(P<0.05)。兩組ALP和GGT改善情況差異無統(tǒng)計學意義；UDCA 組TBIL和ALT改善同基線相比好轉率略優(yōu)于TUDCA組，但差異無統(tǒng)計學意義；TUDCA組AST改善優(yōu)于UDCA組，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表3)。在Child-Pugh C級患者中，無論TUDCA組還是UDCA組，治療后肝功能均無明顯改善(P>0.05)。

2.4不良反應情況TUDCA組1例患者出現(xiàn)輕度腹瀉，對癥處理后好轉；UDCA組未出現(xiàn)任何藥物不良反應。

表2　治療前后兩組肝功能比較(中位數(shù))

表3　Child-Pugh A級患者TUDCA與UDCA治療3個月后療效比較

注：*治療后兩組比較，#與本組治療前比較

3討論

UDCA目前在原發(fā)性膽汁性肝硬化等膽汁淤積性肝病中療效確切，在其他原因肝硬化患者中的療效研究結果不一。王曉燕等[5]報道，UDCA在乙肝肝硬化患者中亦能改善膽道損傷、解除淤膽而保護肝細胞。而一項隨機、雙盲、平行對照試驗結果證實，TUDCA在改善肝硬化(乙肝肝硬化和原發(fā)性膽汁性肝硬化)患者肝功能方面較UDCA確實可能更為有效[1]。早期Leonardo等[6]研究表明，TUDCA能夠改善代償期病毒性肝炎肝硬化患者膽汁淤積，有效降低GGT、ALT和AST。Caglieris 等[7]在一項納入10例終末期肝硬化等待肝移植的患者研究中，發(fā)現(xiàn)口服TUDCA 4個月時，可以有效改善膽汁淤積情況。而Annarosa 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，TUDCA并不能改善老年(65～70歲)丙肝肝硬化患者的肝功能。TUDCA是親水性膽汁酸,是UDCA在膽汁中的生理活性形式，更容易被腸道吸收及被肝臟攝取,且生物利用度亦優(yōu)于UDCA,理論上療效優(yōu)于UDCA[9]。本研究結果顯示，不考慮肝功能分級情況，UDCA 和TUDCA都可以明顯改善丙肝肝硬化患者部分肝臟生化學指標，但兩者之間沒有統(tǒng)計學差異，且肝臟生化學改善與否與年齡無相關性。在肝功能Child-Pugh A、B級患者中，TUDCA與UDCA可以明顯改善部分肝臟生化學指標。雖然UDCA在肝功能Child-Pugh A級患者中TBIL和ALT的改善率高于TUDCA組，但沒有統(tǒng)計學差異。但TUDCA對肝功能Child-Pugh A級患者AST的改善明顯優(yōu)于UDCA。

對于Child-Pugh C級患者，無論是UDCA還是TUDCA，應用3個月都不能有效改善肝臟生化學指標。本研究發(fā)現(xiàn)，TUDCA對Child-Pugh C級丙肝肝硬化患者肝臟生化學指標方面并沒有療效，這不同于以往Caglieris的研究，可能與本研究觀察用藥時間尚短有關。同時，筆者也沒有發(fā)現(xiàn)TUDCA對肝硬化患者白蛋白等合成功能的影響，這與潘曉莉等[2]的研究結論有所不同。 目前，TUDCA改善肝硬化患者血清生化指標的確切機制尚不完全清楚，目前已知TUDCA能夠促進膽汁酸轉運和分泌,保護細胞，也可以通過直接調節(jié)死亡和生存的轉錄因子保護線粒體和內(nèi)質網(wǎng)膜，從而改善內(nèi)源、外源性凋亡途徑以及內(nèi)質網(wǎng)應激所致的肝細胞損傷[10]。動物實驗表明，TUDCA抑制轉化生長因子β1的合成,抑制肝星狀細胞活化及減少細胞外基質合成，從而達到抗纖維化作用[11]。雖然有報道個別乙肝肝硬化患者口服TUDCA后出現(xiàn)病理組織學改善，但尚不足以確切證實其在肝病患者中的抗纖維化作用。有研究表明，UDCA并不能改善除PBC外的其他類型的肝硬化患者的生存率，但已有報道等待肝移植的終末期丙肝肝硬化患者應用TUDCA，移植前肝臟生化學改善與縮短肝移植后住院天數(shù)有關[7,10]，目前，UDCA對其他病因肝硬化患者的遠期療效仍有待進一步的研究確認。目前亦需要大樣本長期的臨床研究來證實其抗纖維化作用[11]，及其對除PBC外的其他類型肝硬化患者預后的影響。本研究表明，TUDCA作為UDCA的衍生物，能改善Child-Pugh A、B級丙肝肝硬化患者肝臟生化學指標。在Child-Pugh A級患者中，TUDCA改善肝臟生化學指標的效果可能優(yōu)于UDCA。在Child-Pugh C級患者中，UDCA和TUDCA都未顯示出明顯的療效。本研究中，TUDCA組未出現(xiàn)明顯的不良反應，患者耐受性良好。由于本研究的樣本量較小，而且觀察的周期較短，TUDCA和UDCA對Child-Pugh C級患者的療效有待進一步商榷。本研究也未能就TUDCA和UDCA對丙肝肝硬化生存率的影響做出進一步評價，這都需要大樣本長期的臨床觀察研究。

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Clinical observation of tauroursodeoxycholic acid in the treatment of liver cirrhosis with hepatitis CZHAO Ji-yue1a,ZHANG Liang1b,DENG Bao-cheng1a*,ZHU Ning-chuan2(1.a.Department of Infectious Disease,b.Department of Neonatology,The First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China;2.Liaoning Armed Force Hospital,Shenyang 110034,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the effect of tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) on liver cirrhosis with hepatitis C.MethodsSeventy-two patients in our hospital from January 2013 to June 2015 were divided into TUDCA group (n=36) and UDCA group (n=36) randomly.TUDCA group was treated with TUDCA (250 mg three times daily) and silybin meglumine (100 mg three times daily).UDCA group was treated with ursodeoxycholic acid (UDCA,250 mg three times daily) and silybin meglumine (100 mg three times daily).Symptoms and liver functions were compared between the two groups after 3 months of treatment.ResultsAfter 3 months treatment,TBIL,AST,ALP and GGT levels significantly decreased in TUDCA group (P<0.05),and TBIL,ALP and GGT levels significantly decreased in UDCA group (P<0.05).The therapeutic efficacy had no significant difference between TUDCA group and UDCA group(P>0.05).Among patients of Child-Pugh class A,AST level was improved more significantly in TUDCA group than UDCA group.Among liver cirrhosis patients of Child-Pugh class C,liver function was not improved in TUDCA group or UDCA group.ConclusionTUDCA can significantly decrease the levels of TBIL,AST,ALP and GGT in the patient with hepatitis C-related liver cirrhosis.Compared with UDCA,TUDCA appears to be more effective than UDCA in improving the biochemical expression in the treatment of patients with hepatitis C-related liver cirrhosis and Child-Pugh class A.

Key words：Tauroursodeoxycholic acid;Ursodeoxycholic acid;Liver cirrhosis with hepatitis C;Liver biochemistry

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201602018

*通信作者

基金項目：遼寧省自然科學基金資助項目(2014021063)；沈陽市科學技術項目計劃(F13-220-9-23)

收稿日期：2015-11-27