王國光，孟令平，胡明秀，洪玉萍，官　兵，喬偉偉

（1.上海市第六人民醫(yī)院金山分院a放射科，b病理科，上海201599；2.復(fù)旦大學(xué)動(dòng)物科學(xué)實(shí)驗(yàn)部，上海200232）

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不同b值DWI對(duì)大鼠肝纖維化、肝硬化病理分級(jí)的意義

王國光1a，孟令平1a，胡明秀1a，洪玉萍1b，官兵1b，喬偉偉2

［摘要］目的：探討1.5 T MRI不同b值DWI下的ADC值、eADC值與大鼠肝纖維化、肝硬化分級(jí)的相關(guān)性。方法：清潔級(jí)SD大鼠100只，雄性，體質(zhì)量180～200 g。將大鼠隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組84只，對(duì)照組16只，實(shí)驗(yàn)組采用硫代乙酰胺（TAA）腹腔定點(diǎn)注射，對(duì)照組同期腹腔注射同劑量生理鹽水。常規(guī)MRI檢查后，DWI采用FSE-EPI，按b＝300、600 s/mm2分為2組，生成ADC圖及eADC圖，并測量相應(yīng)ADC及eADC值；根據(jù)病理結(jié)果將肝損傷分為肝纖維化0期（對(duì)照組）、肝纖維化I～Ⅱ期（早期）、肝纖維化Ⅲ～Ⅳ期（晚期）、肝硬化結(jié)節(jié)期。結(jié)果：共59只（實(shí)驗(yàn)組47只，對(duì)照組12只）大鼠成功行DWI檢查。①b＝300 s/mm2時(shí)，實(shí)驗(yàn)組ADC值均低于對(duì)照組，對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組各期之間及肝硬化結(jié)節(jié)期與其余各組之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；eADC值均高于對(duì)照組，肝硬化結(jié)節(jié)期與其余各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），對(duì)照組與肝纖維化晚期組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。b＝600 s/mm2時(shí)，實(shí)驗(yàn)組ADC值均低于對(duì)照組，肝硬化結(jié)節(jié)期與其余各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），對(duì)照組與肝纖維化晚期組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；肝硬化結(jié)節(jié)組eADC值與各組兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。②ADC值與SD大鼠肝纖維化、肝硬化病理分級(jí)之間呈負(fù)相關(guān)，b＝300 s/mm2時(shí)，r＝- 0.463（P＜0.05）；b＝600 s/mm2時(shí)，r＝- 0.606（P＜0.05）。eADC值與SD大鼠肝纖維化、肝硬化病理分級(jí)之間呈正相關(guān)，b＝300 s/mm2時(shí)，r＝0.504（P＜0.05）；b＝600 s/mm2時(shí)，r＝0.435 （P＞0.05）。結(jié)論：ADC值和eADC值能對(duì)肝纖維化、肝硬化進(jìn)行分級(jí)，且有一定的相關(guān)性。b＝600 s/mm2時(shí)，ADC值與肝纖維化、肝硬化分級(jí)之間相關(guān)性最好。

［關(guān)鍵詞］擴(kuò)散加權(quán)成像；肝硬化；模型，動(dòng)物

Significance of diffusion-weighted imaging with different b values in pathological grading of hepatic fibrosis and cirrho-sis of rats

WANG Guoguang，MENG Lingping，HU Mingxiu，HONG Yuping，GUAN Bing，QIAO Weiwei. Department of Radiology，Shanghai Sixth People’s Hospital Jinshan Branch，Shanghai，201599，China.

［Abstract］Objective：To evaluate the correlation between pathological grading of rat liver fibrosis and cirrhosis and the value of both ADC and eADC of MR-DWI using different b value. Methods：100 clean male SD rats，weight 180～200 g. All rats were randomly divided into the experimental group（n＝84），and the control group（n＝16）. The experimental group was injected intraperitoneally with thioacetamide（TAA），and the control group was injected with the same dose of saline in the same way. After MR routine scanning，diffusion weighted imaging（DWI）was applied using FSE-EPI，with b＝300，600 s/mm2respectively，to generate the ADC and eADC maps and measure ADC and eADC values accordingly. According to pathological results，liver damage can be divided into fibrosis stage 0，Ⅰ～Ⅱ（early stage），Ⅲ～Ⅳ（advanced stage）and cirrhosis nodules stage. Results：DWI images were successfully obtained from 59 rats（the control group 12，the experimental group 47）.①When b＝300 s/mm2was applied，ADC values of the experimental group were lower than the control group. There were significant differences of both the value of ADC among control group and experimental groups and the value of ADC among cirrhosis nodules stage and the other groups（P＜0.05）. The eADC values of the experimental group were higher than the control group. There were significant differences of the value of ADC among cirrhosis nodules stage and the other groups（P＜0.05），while differences were found between the control group and advanced stage（P＜0.05）. When b＝600 s/mm2was applied，there were significant differences of the value of ADC among cirrhosis nodules stage and the other groups（P＜0.05），while differences were found between the control group and advanced stage（P＜0.05）. There were significant differences of the value of eADC among cirrhosis nodules stage and the other groups（P＜0.05）.②ADC values were negatively correlated with pathological grading of hepatic fibrosis and cirrhosis of rats（b＝300 s/mm2：r＝- 0.463，P＜0.05；b＝600 s/mm2：r＝- 0.606，P＜0.05）. eADC values were positively correlated with pathological grading of hepatic fibrosis and cirrhosis of rats（b＝300 s/mm2：r＝0.504，P＜0.05；b＝600 s/mm2；r＝0.435，P＞0.05）. Conclusion：ADC and eADC values may be used to stage the hepatic fibrosis and cirrhosis，because of the good correlation between the hepatic fibrosis and ADC and eADC values. When b＝600 s/mm2was applied，ADC values were most correlated with pathological grading of hepatic fibrosis and cirrhosis of rats.

［Key words］Diffusion magnetic resonance imaging；Liver cirrhosis；Model，animals

肝纖維化、肝硬化是由一種或多種病因長期、反復(fù)作用引起的肝臟彌漫性損害，早期無明顯影像學(xué)形態(tài)上的變化，晚期出現(xiàn)肝硬化形態(tài)改變。肝臟穿刺活檢雖能作出組織病理學(xué)診斷，但受穿刺部位、樣本大小及觀察者本身等多種因素影響，也存在一定程度誤診率［1］。DWI能從微觀上反映水分子的自由擴(kuò)散，不同b值對(duì)肝纖維化、肝硬化的ADC和eADC值的測量已有研究，但其結(jié)果并不一致［2］。本實(shí)驗(yàn)探討不同b值DWI在硫代乙酰胺（TAA）誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化、肝硬化模型的意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　材料與方法

1.1一般材料選用清潔級(jí)Sprague-Dawley（SD）大鼠100只，雄性，鼠齡6～7周，由上海睿太莫斯生物科技有限公司提供，在上海農(nóng)林職業(yè)技術(shù)學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心按標(biāo)準(zhǔn)方法飼養(yǎng)。將大鼠隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組84只，對(duì)照組16只。實(shí)驗(yàn)組用TAA 200 mg/kg體質(zhì)量，腹腔注射，3次/周，連續(xù)7周，第8周始，增量20%，連續(xù)至第17周；第18周始，視大鼠狀態(tài)再增量20%，連續(xù)至第30周。對(duì)照組正常喂飼，每周3次腹腔內(nèi)注射同量生理鹽水。行MRI檢查時(shí)大鼠體質(zhì)量為180～200 g。

1.2儀器與方法在誘導(dǎo)肝纖維化、硬化過程中，觀察大鼠活性及激惹度，并記錄其死亡情況及死亡時(shí)間；建模第6周開始，于深度麻醉狀態(tài)下處死第一批大鼠取肝觀察，并于第7～30周分別取大鼠肝臟，動(dòng)態(tài)觀察肝臟的形態(tài)及結(jié)構(gòu)變化，并作組織染片觀察。對(duì)照組處死16只大鼠取肝作對(duì)照觀察。

MRI檢查采用Philips 1.5 T超導(dǎo)型MRI成像儀，小動(dòng)物專用線圈（內(nèi)徑3in正交線圈），經(jīng)腹腔推注10%水合氯醛麻醉（2 mg/kg體質(zhì)量），采用棉紗布包裹加壓包扎法，俯臥于線圈中央，以此減少呼吸動(dòng)度從而減少呼吸偽影。MRI常規(guī)橫軸位和冠狀位T2WI 及T1WI掃描后，行FSE-EPI DWI檢查，TR 840 ms，TE 57ms，NSA 10，矩陣68×128，層厚3 mm，b值分別取300 s/mm2和600 s/mm2，在X、Y、Z軸3個(gè)方向上施加敏感梯度脈沖，每次掃描時(shí)間為2 min 42 s。各橫斷面的位置保持一致，行全肝掃描。原始圖像傳入后處理工作站，每只大鼠選取3個(gè)層面，每個(gè)層面肝臟左右葉選取2個(gè)ROI測量ADC值及eADC值（圖1），ROI面積5～10 mm2，共6個(gè)數(shù)據(jù)，取其平均值；若見肝大結(jié)節(jié)（直徑＞5 mm），則測量肝結(jié)節(jié)ADC值及eADC值，取ROI區(qū)域測其平均值。

1.3病理組織學(xué)檢查全麻下剖腹取肝，盡量按MRI檢查時(shí)所做橫斷切面取病理標(biāo)本，厚度約4 mm。經(jīng)10%甲醛固定后做石蠟切片，切片行HE染色，鏡下觀察病理組織變化，包括肝纖維間隔及假小葉形成等病理變化特點(diǎn)。2位病理醫(yī)師根據(jù)肝纖維化分期標(biāo)準(zhǔn)分為肝纖維化0～Ⅳ期，肝硬化結(jié)節(jié)期結(jié)合鏡下硬化結(jié)節(jié)確定（圖2～4）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以±s表示。行單因素方差分析及獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同b值的ADC和eADC值與病理分級(jí)相關(guān)性，采用Spearman相關(guān)分析。

2　結(jié)果

2.1動(dòng)物觀察及病理分型大鼠飼養(yǎng)過程中，對(duì)照組16只存活；實(shí)驗(yàn)組大鼠死亡15只，死亡率為17.9%（15/84）。肝損傷分期：對(duì)照組鼠肝質(zhì)地柔軟光滑，色澤均勻暗紅，為肝纖維化0期；隨著建模時(shí)間延長，實(shí)驗(yàn)組鼠肝損傷呈肝炎變、肝纖維化、肝硬化發(fā)展過程，其中，建模6～11周始，即出現(xiàn)肝纖維化病理表現(xiàn)，建模第15～20周始，出現(xiàn)大量纖維間隔包繞肝細(xì)胞團(tuán)的假小葉、彌漫分布大小不等的增生結(jié)節(jié)，包括再生結(jié)節(jié)和退變結(jié)節(jié)，部分結(jié)節(jié)內(nèi)肝細(xì)胞異型性明顯。病理診斷：肝纖維化0期15只（共12只成功行DWI檢查并后處理生成ADC圖及eADC圖）；肝纖維化Ⅰ～Ⅱ期18只（15只）；肝纖維化Ⅲ～Ⅳ期30只（24只）；肝硬化結(jié)節(jié)期21只（18只）。

2.2MRI表現(xiàn)常規(guī)鼠肝T1WI、T2WI圖像顯示，肝纖維化Ⅰ～Ⅱ期信號(hào)、形態(tài)無明顯改變；肝纖維化Ⅲ～Ⅳ期肝緣毛糙，信號(hào)略不均勻；肝硬化結(jié)節(jié)期，鼠肝輪廓不規(guī)整，邊緣結(jié)節(jié)狀突起，部分結(jié)節(jié)T1WI呈等、稍低信號(hào)，T2WI呈等、稍高信號(hào)（圖5）；56只大鼠可見少-中量腹腔積液信號(hào)。共69只大鼠成功行DWI檢查，其中，實(shí)驗(yàn)組57只，對(duì)照組12只。隨著實(shí)驗(yàn)時(shí)間延長，DWI顯示肝信號(hào)逐漸增高，高b值圖像較明顯，但圖像質(zhì)量較差，不足以判斷；肝硬化大結(jié)節(jié)在DWI圖上呈等或略高信號(hào)。

通過選擇高質(zhì)量圖像的ROI，測量ADC和eADC值，在肝纖維化、肝硬化不同階段中，其數(shù)據(jù)有一定差異（表1，2）。b＝300 s/mm2時(shí)，實(shí)驗(yàn)組各期ADC值均低于對(duì)照組，肝硬化結(jié)節(jié)期與其余各組之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；eADC值均高于對(duì)照組，肝硬化結(jié)節(jié)期與其余各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），對(duì)照組與肝纖維化晚期之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。b＝600 s/mm2時(shí)，實(shí)驗(yàn)組ADC值均低于對(duì)照組，肝硬化結(jié)節(jié)期與其余各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），對(duì)照組與肝纖維化晚期之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；肝硬化結(jié)節(jié)期eADC值與各組兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。ADC值與SD大鼠肝纖維化、肝硬化病理分級(jí)之間呈負(fù)相關(guān)，b＝300 s/mm2時(shí)，r＝-0.463（P＜0.05）；b＝600 s/mm2時(shí)，r＝-0.606（P＜0.05）。eADC值與SD大鼠肝纖維化、肝硬化病理分級(jí)之間呈正相關(guān)，b＝300 s/mm2時(shí)，r＝0.504（P＜0.05）；b＝600 s/mm2時(shí)，r＝0.435（P＞0.05）。

圖1　a ADC圖及ADC值測量方法　圖1　b eADC圖及eADC值測量方法　圖2　a對(duì)照組鼠肝新鮮標(biāo)本，質(zhì)地光滑柔軟　圖2　b對(duì)照組肝病理切片（HE×400）圖3　a肝纖維化期鼠肝標(biāo)本，肝臟表面不光澤，未見明顯結(jié)節(jié)樣改變　圖3　b肝纖維化期，肝細(xì)胞脂肪變性，肝小葉近中央靜脈處肝細(xì)胞中-重度水變性，氣球樣變，灶狀壞死，匯管區(qū)纖維組織增生，小葉結(jié)構(gòu)存在（HE×400）圖4　a肝硬化退變結(jié)節(jié)，鼠肝新鮮標(biāo)本，質(zhì)地毛糙，結(jié)節(jié)突出于肝表面　圖4　b鼠肝增生結(jié)節(jié)有纖維隔，假小葉形成，部分肝細(xì)胞異型性變（HE×400）圖5　a抑脂T2WI示肝增生結(jié)節(jié)呈等、稍微低信號(hào)（黑箭）

圖5　b T1WI示肝增生結(jié)節(jié)呈高信號(hào)（黑箭）

3　討論

DWI是檢測活體組織單體素內(nèi)水分子不連貫微觀運(yùn)動(dòng)的一項(xiàng)新技術(shù)，可通過調(diào)整梯度場的場強(qiáng)、持續(xù)和間隔時(shí)間，確定彌散敏感度（即b值）；根據(jù)不同b值獲得圖像上所測量信號(hào)強(qiáng)度，可計(jì)算組織的彌散系數(shù)（diffusion coeficient，DC）。但在活體組織復(fù)雜內(nèi)環(huán)境中，由于運(yùn)動(dòng)敏感梯度場對(duì)體素內(nèi)所有的運(yùn)動(dòng)都敏感，DWI上所測量的組織信號(hào)變化除受水分子熱運(yùn)動(dòng)影響外，還受體內(nèi)一些生理運(yùn)動(dòng)影響，如心跳、脈搏、呼吸及微循環(huán)血流灌注等。因此，通過測定組織信號(hào)值變化所得到的DC不僅僅反映水分子的熱運(yùn)動(dòng)，還包涵有微循環(huán)中血流灌注等非彌散因素，因此稱為表觀彌散系數(shù)（ADC）。而eADC值是通過DWI信號(hào)除以T2WI信號(hào)所得，eADC值不受T2穿透效用影響，圖像質(zhì)量較ADC圖高，且與DWI信號(hào)表現(xiàn)一致。

表1　肝臟纖維化-硬化模型不同b值時(shí)ADC值與eADC值測量結(jié)果比較（×103mm2/s，±s）

表1　肝臟纖維化-硬化模型不同b值時(shí)ADC值與eADC值測量結(jié)果比較（×103mm2/s，±s）

注：癌變結(jié)節(jié)較少，且結(jié)節(jié)在彌散圖像上不能清晰顯示，所以癌變結(jié)節(jié)歸類于肝硬化結(jié)節(jié)期。

分期　例數(shù)　ADC值　eADC值b＝300 s/mm2　b＝600 s/mm2　b＝300 s/mm2　b＝600 s/mm2對(duì)照組　12　1.38±0.42　1.05±0.41　0.68±0.08　0.60±0.13肝纖維化早期　15　1.08±0.49　0.90±0.42　0.71±0.09　0.59±0.13肝纖維化晚期　24　0.99±0.49　0.80±0.35　0.75±0.09　0.63±0.11肝硬化結(jié)節(jié)期　18　0.65±0.31　0.55±0.23　0.82±0.06　0.76±0.12 F值　6.805　5.058　7.362　6.977 P值　0.001　0.003　0.000　0.000

表2　不同b值時(shí)肝臟纖維化-硬化模型各分期ADC值、eADC值單因素方差分析兩兩比較結(jié)果（P值）

本研究中，ADC值隨著肝纖維化進(jìn)展逐漸降低，呈明顯的負(fù)相關(guān)，就其機(jī)制來說，一般認(rèn)為肝纖維化、肝硬化發(fā)生時(shí)，肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞的各種細(xì)胞因子和生長因子激活了竇周間隙的儲(chǔ)脂細(xì)胞，使其轉(zhuǎn)變成肌成纖維細(xì)胞，并合成分泌大量膠原蛋白，使膠原纖維大量分布于肝小葉中央靜脈周圍、匯管區(qū)和竇周間隙，導(dǎo)致肝臟間質(zhì)壓力增高，并限制了水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，從而使ADC值降低［3］。ADC值越大，水分子間相位離散越重，水分子運(yùn)動(dòng)越自由，信號(hào)降低越明顯［4］。而細(xì)胞外基質(zhì)中膠原纖維沉積的越多，肝臟纖維化越明顯，ADC值下降越顯著［5］。多項(xiàng)研究［6］表明，在肝臟彌漫性病變時(shí)，由于細(xì)胞外間隙內(nèi)大量膠原纖維的沉積，限制了水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，使ADC值低于正常肝組織。

b值的增加可部分抑制血液微循環(huán)灌注的影響，因此，多數(shù)學(xué)者主張盡可能采用較大的b值。Girometti等［7］對(duì)29例肝硬化患者和29例正常志愿者行DWI掃描，采用b值分別為0、150、250、400、600、800 s/mm2，結(jié)果顯示b值取400 s/mm2時(shí)，ADC值用于診斷和評(píng)價(jià)肝纖維化的準(zhǔn)確性最高。而范國華等［2］研究DWI對(duì)大鼠肝纖維化的早期診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)b值取600 s/mm2或800 s/mm2時(shí)較為理想；本實(shí)驗(yàn)中，b＝600 s/mm2時(shí),ADC值與肝纖維化病理分級(jí)的相關(guān)性更好。各期ADC值均明顯低于對(duì)照組，這與多數(shù)研究結(jié)果一致［8-9］。但b＝300 s/mm2時(shí)，eADC與肝纖維化硬化病理分級(jí)的相關(guān)性最高，這可能是由于eADC圖不受T2穿透效應(yīng)的影響，圖像質(zhì)量較好，所以更能反映肝臟本身的病理變化［10］。b＝600 s/mm2時(shí)，eADC值對(duì)肝纖維化的分期診斷并無太大價(jià)值，這與多數(shù)研究結(jié)果［4，11］不一致。TAA誘導(dǎo)大鼠肝纖維化、肝硬化與人肝纖維化、肝硬化誘因不同，人肝硬化多為病毒感染所致,而實(shí)驗(yàn)采用化學(xué)毒性誘導(dǎo)肝硬化，細(xì)胞內(nèi)鐵及糖原沉積不明顯,所以T2WI結(jié)節(jié)信號(hào)改變不明顯。eADC值是通過DWI信號(hào)除以T2WI信號(hào)所得，隨著肝硬化結(jié)節(jié)的進(jìn)展，DWI信號(hào)逐漸減低，T2WI信號(hào)增高不明顯，eADC值改變不明顯；本研究所用誘導(dǎo)劑為TAA，該誘導(dǎo)劑藥效較CCl4溫和［12］，在肝纖維化早期引起的肝細(xì)胞炎癥腫脹程度較輕，而微循環(huán)灌注情況改變較大，筆者所測得的eADC值結(jié)果受微循環(huán)灌注情況影響，此時(shí)的eADC值不能真實(shí)反映組織中細(xì)胞外間隙水分子的自由擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)；同時(shí)隨著b值的升高，所產(chǎn)生的磁敏感性偽影更加明顯，SNR下降，當(dāng)b值＞600 s/mm2時(shí)，肝臟DWI圖像的噪聲明顯增加，可能會(huì)影響對(duì)病變?cè)u(píng)估的準(zhǔn)確性［10］，導(dǎo)致eADC值測量結(jié)果不準(zhǔn)確。

DWI能夠從分子水平反映出肝臟纖維化、肝硬化的病理變化過程，是研究肝臟纖維化病理改變的一種非損傷性影像檢查方法［13-15］。通過定量檢測ADC值和eADC值的變化，能夠整體、客觀地顯示肝臟纖維化、肝硬化進(jìn)程中病理組織學(xué)變化特點(diǎn)，且可重復(fù)檢查，是診斷肝纖維化、肝硬化較為理想的影像檢查方法。不足之處在于目前所測得ADC及eADC值受到微循環(huán)血流灌注及磁敏感偽影的影響［16］，難以對(duì)肝纖維化準(zhǔn)確定量。今后在如何減少循環(huán)血流灌注的影響，以及ADC值、eADC值與血流灌注的相關(guān)性方面需進(jìn)一步研究。同時(shí)彌散峰度成像（DKI）已有應(yīng)用于肝臟疾病的報(bào)道［17］，應(yīng)成為今后肝纖維化研究的方向。

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收稿日期（2015-07-17）

［通信作者］孟令平，E-mail：menglingping2004@163.com。

［基金項(xiàng)目］上海市科委醫(yī)學(xué)引導(dǎo)類項(xiàng)目（12119b1400）。

DOI：10.3969/j.issn.1672-0512.2016.01.004