石小巖，王　睿，傅　迪，胡　榮，張國(guó)君，廖愛軍

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院血液科，沈陽 110004

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早期應(yīng)用尼洛替尼治療慢性髓性白血病的療效觀察

石小巖，王睿，傅迪，胡榮，張國(guó)君，廖愛軍*

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院血液科，沈陽 110004

[摘要]目的觀察早期應(yīng)用尼洛替尼治療慢性髓性白血病(CML)的療效及不良反應(yīng)。方法觀察我院2013年11月至2015年8月收治的10例CML患者，使用高杉尖三酯堿和/或羥基脲將白細(xì)胞降至20×109/L以下后口服尼洛替尼治療。其中慢性期8例，每日口服尼洛替尼600 mg；加速期2例，每日口服尼洛替尼800 mg。監(jiān)測(cè)患者治療前后的血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、血液生化學(xué)等指標(biāo)，評(píng)價(jià)其療效及不良反應(yīng)。結(jié)果所有患者治療滿3個(gè)月時(shí)均達(dá)到CHR。8例慢性期患者中，7例達(dá)到CCyR，1例達(dá)到PCyR。2例BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平<1%，6例>1%而<10%。2例加速期的患者中，1例達(dá)到CCyR，1例無細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。2例BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平>1%而<10%。在治療滿6個(gè)月的9例患者中，7例慢性期患者均達(dá)到CCyR。3例達(dá)到MMR，3例BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平>0.1%而<1%，1例BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平>1%而<10%。2例加速期患者中，1例維持CCyR，另外1例細(xì)胞遺傳學(xué)依舊未發(fā)生緩解。2例分子生物學(xué)均達(dá)到MMR。1例慢性期患者在治療第8個(gè)月時(shí)發(fā)生急髓變。在治療滿12個(gè)月的6例患者中，4例慢性期患者均為CCyR。3例為MMR，1例BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平<1%。2例加速期患者中，1例為CCyR，1例細(xì)胞遺傳學(xué)依舊未發(fā)生緩解。2例均為MMR。10例患者均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)為1~2級(jí)的血紅蛋白減少、皮疹、關(guān)節(jié)及肌肉酸痛等。結(jié)論早期應(yīng)用尼洛替尼治療慢性髓性白血病安全有效。

[關(guān)鍵詞]尼洛替尼；早期應(yīng)用；慢性髓性白血?。徊涣挤磻?yīng)

0引言

慢性髓性白血病(CML)為一種起源于多能造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病。根據(jù)病程分為3期：慢性期(CP)、加速期(AP)、急變期(BP)。CML的重要發(fā)病機(jī)制是Ph染色體[即t(9；22)(q34；q11)]的形成[1]，Ph染色體表達(dá)BCR-ABL融合基因，其編碼的BCR-ABL融合蛋白(以P210為主)具有很強(qiáng)的酪氨酸激酶活性，可導(dǎo)致細(xì)胞增殖、凋亡及粘附失控[2]。自21世紀(jì)以來，靶向治療藥物酪氨酸激酶抑制劑(TKI)在CML的治療上取得了很好的療效。但一代TKI伊馬替尼耐藥及不耐受的發(fā)生率可達(dá)20%，嚴(yán)重影響患者的治療效果。目前在國(guó)內(nèi)上市的TKIs包括一代伊馬替尼和二代尼洛替尼和達(dá)沙替尼。相較于一代TKI，二代TKI具有緩解快、緩解程度深、引起B(yǎng)CR-ABL激酶域突變少的特點(diǎn)[3]。國(guó)外的一些指南如美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)、歐洲白血病網(wǎng)絡(luò)(ELN)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)等均已將二代TKI尼洛替尼作為CML-CP患者的一線治療。筆者將二代TKI尼洛替尼應(yīng)用于CML患者的早期治療，觀察其療效及不良反應(yīng)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1患者基本資料選擇2013年11月至2015年8月我院收治的CML患者10例均在使用高杉尖三酯堿和/或羥基脲將白細(xì)胞降低至20×109/L以下后，選擇口服尼洛替尼(商品名：達(dá)希納，瑞士諾華公司，進(jìn)口序列號(hào)：AMN107，規(guī)格：150 mg/?；?00 mg/粒)進(jìn)行治療?；颊呔?015年版NCCN指南中CML的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。其中男8例，女2例，中位年齡45歲，中位隨訪時(shí)間12個(gè)月，慢性期8例，加速期2例,見表1。

表1　患者的一般情況

1.2研究方法使用高杉尖三酯堿和/或羥基脲將10例CML患者的白細(xì)胞降低至20×109/L以下，之后口服尼洛替尼，服藥前均禁食2 h，服藥后均禁食1 h。處于慢性期的患者口服尼洛替尼300 mg，2次/d；處于加速期的患者口服尼洛替尼400 mg，2次/d。根據(jù)患者治療效果和耐受情況調(diào)整藥物劑量。于治療前和治療后第3、6、12個(gè)月復(fù)查骨穿，進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢查，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者的心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、血清離子、心肌酶譜、血脂系列等血液生化指標(biāo)。

1.3療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)根據(jù)2015年版NCCN指南中CML的診斷標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)患者的療效、不良反應(yīng)、總體生存和疾病進(jìn)展情況。

2結(jié)果

2.1療效評(píng)估截至2015年8月，10例患者全部存活?？诜崧逄婺嶂委煗M3個(gè)月的10例患者均達(dá)到血液學(xué)緩解(CHR)。在8例慢性期的患者中，1例(1/8)達(dá)到部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(PCyR)，7例(7/8)達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCyR)。8例患者均未達(dá)到主要分子生物學(xué)反應(yīng)(MMR)，但BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平在1%以下的有2例(2/8)，分別為0.28%和0.56%；1%~10%的有6例(6/8)。在2例加速期的患者中，細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)未發(fā)生緩解的有1例(1/2)，該患者除了具有t(9；22)異常外，還具有2p-異常。達(dá)到 CCyR的有1例(1/2)。在分子生物學(xué)反應(yīng)上，2例(2/2)患者的BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平為1%~10%。在口服尼洛替尼治療滿6個(gè)月的9例患者中，7例慢性期患者的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)均為CCyR。在分子生物學(xué)反應(yīng)上，除1例患者BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平由5.43%升至8.51%外，其余患者的BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平均有所下降，達(dá)到MMR有3例(3/7)，3例(3/7)患者BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平為0.1%~1%，1例(1/7)患者BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平為1%~10%。在2例加速期的患者中，同時(shí)具有t(9；22)和2p-異常的患者細(xì)胞遺傳學(xué)依舊未發(fā)生緩解，另外1例(1/2)患者維持CCyR。在分子生物學(xué)反應(yīng)上，2例(2/2)患者均達(dá)到MMR。1例患者在治療滿8個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙运杓?xì)胞白血病M2a型，但未檢測(cè)到酪氨酸激酶域突變及復(fù)雜的染色體核型。在口服尼洛替尼治療滿12個(gè)月的6例患者中，4例慢性期患者的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)均維持CCyR。在分子生物學(xué)反應(yīng)上，2例(2/4)維持MMR，1例(1/4)達(dá)到MMR，1例(1/4)由0.25%降至0.15%。2例加速期患者中，同時(shí)具有t(9；22)和2p-異常的1例(1/2)細(xì)胞遺傳學(xué)仍未發(fā)生緩解，1例(1/2)維持CCyR。但在分子生物學(xué)反應(yīng)上，2例(2/2)均維持MMR，見表2。

表2　10例患者的治療效果

2.2不良反應(yīng)評(píng)估10例中3例未發(fā)生任何不良反應(yīng)。10例患者的血液學(xué)耐受良好：3例(3/10)發(fā)生1~2級(jí)血紅蛋白減少，2例(2/10)發(fā)生1~2級(jí)白細(xì)胞減少，1例(1/10)發(fā)生1級(jí)血小板減少。10例出現(xiàn)的主要非血液學(xué)不良反應(yīng)為皮疹和關(guān)節(jié)及肌肉酸痛等。有5例(5/10)發(fā)生了1~2級(jí)的皮疹，3例(3/10)出現(xiàn)了1~2級(jí)的關(guān)節(jié)及肌肉酸痛，2例(2/10)出現(xiàn)了膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶1~2級(jí)的升高，2例(2/10)出現(xiàn)了眼結(jié)膜輕度充血，2例(2/10)出現(xiàn)了面部輕度水腫，2例(2/10)出現(xiàn)1級(jí)脫發(fā)，1例(1/10)出現(xiàn)了1~2級(jí)的頭疼，1例(1/10)出現(xiàn)輕度腹脹。以上不良反應(yīng)均可自行緩解或經(jīng)對(duì)癥處理后緩解，均未影響患者的治療。

3討論

尼洛替尼為伊馬替尼的衍生物，是一種以氨基嘧啶為基礎(chǔ)的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。尼洛替尼更容易和BCR-ABL的ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，對(duì)BCR-ABL的選擇性和抑制性要強(qiáng)于其他TKIs[5]。在體外培養(yǎng)的Ph染色體陽性的細(xì)胞中，尼洛替尼抑制BCR-ABL所需的最低有效濃度顯著低于伊馬替尼[6]。有研究表明，伊馬替尼的吸收依賴于OCT-1(一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，低表達(dá)OCT-1細(xì)胞對(duì)伊馬替尼反應(yīng)欠佳，而尼洛替尼的吸收完全不依賴于OCT-1[5]。同時(shí)，伊馬替尼引起B(yǎng)CR-ABL激酶域的突變約為尼洛替尼的2倍，更易產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致治療失敗。在能夠檢測(cè)到的伊馬替尼引起的90種BCR-ABL激酶域突變中，除T315I、Y253H、E255K/V和F359C/V外，使用尼洛替尼治療均有效。尼洛替尼可以降低耐藥的發(fā)生。對(duì)于慢性期的患者，使用尼洛替尼治療后轉(zhuǎn)為加速或急變期的例數(shù)也明顯少于伊馬替尼[7]。對(duì)于中高危患者，尼洛替尼可以降低其疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[8]。因此，在CML的治療上，尼洛替尼具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

一項(xiàng)由35個(gè)國(guó)家參與的評(píng)價(jià)尼洛替尼一線治療CML-CP的臨床試驗(yàn)(ENESTnd)表明，尼洛替尼300 mg 2次/d口服組在CCyR率和MMR率上顯著優(yōu)于伊馬替尼400 mg 1次/d口服組。服藥后12個(gè)月，兩組的CCyR率分別為80%、65% (P<0.001)，MMR率分別為44%、22%(P<0.001)[9]。不良反應(yīng)多為1~2級(jí)，且發(fā)生在治療初期，多數(shù)反應(yīng)為自限性。尼洛替尼300 mg 2次/d口服組因不良反應(yīng)停藥的發(fā)生率低于伊馬替尼400 mg 1次/d口服組[10]。在我國(guó)一項(xiàng)評(píng)價(jià)尼洛替尼一線治療CML-CP的臨床試驗(yàn)(ENESTchina，n=267)中，治療后6、12、24個(gè)月，尼洛替尼300 mg 2次/d口服組、伊馬替尼400 mg 1次/d口服組的CCyR率分別為66%、57%，78%、81%，84%、87%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后12、24個(gè)月，兩組的MMR率分別為56%、31%(P<0.000 1)，68%、53%(P=0.009 6)，兩組患者達(dá)到MMR的中位時(shí)間分別為5.55、10.86個(gè)月。尼洛替尼300 mg 2次/d口服組患者的癥狀得到了更好的緩解，且治療時(shí)間短[11]。

本研究顯示，我院收治的10例早期應(yīng)用尼洛替尼治療的CML患者中，治療后3個(gè)月，CHR率為100%，CCyR率為80%(8/10)；2例(2/10)患者BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平在1%以下，9例(9/10)BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平在10%以下。治療后6個(gè)月，CCyR率為89%(8/9)，9例(9/9)患者BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平在10%以下，8例(8/9)BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平在1%以下；MMR率為56%(5/9)。治療后12個(gè)月，6例患者的CCyR、MMR率均為83%(5/6)，同時(shí)具有t(9；22)和2p-異常的患者，雖未獲得細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，但也維持MMR。有報(bào)道，使用TKI治療CML時(shí)，第3、6、12個(gè)月患者的BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平對(duì)PFS和OS有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值，尤其是第3個(gè)月的BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平(即早期的分子生物學(xué)反應(yīng))至關(guān)重要。有報(bào)道一組282例患者，治療后3個(gè)月，BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平<10%的患者的8年OS具有明顯優(yōu)勢(shì)(93% vs.57%，P<0.001)。尼洛替尼可更快地降低CML患者的BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平[12]。但ENESTnd試驗(yàn)中，尼洛替尼在CCyR和MMR上的優(yōu)勢(shì)并沒有轉(zhuǎn)化成PFS和OS上的優(yōu)勢(shì)，盡管如此，盡早達(dá)到CCyR和MMR，對(duì)改善患者的生活質(zhì)量及降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)有重要意義。早期分子生物學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)與預(yù)后的相關(guān)性得到了越來越多的研究證實(shí)。Marin等[13]認(rèn)為，如果延長(zhǎng)臨床試驗(yàn)時(shí)間，尼洛替尼在PFS、OS方面會(huì)獲得明確的優(yōu)勢(shì)。早期達(dá)到MMR，對(duì)遠(yuǎn)期停藥具有指導(dǎo)意義。維持MMR4.52年，可能停止TKIs治療[14]。

尼洛替尼的主要不良反應(yīng)為血液學(xué)及非血液學(xué)不良反應(yīng)。血液學(xué)不良反應(yīng)主要包括貧血、白細(xì)胞減少及血小板減少；非血液學(xué)不良反應(yīng)主要包括皮疹、液體潴留、胃腸道反應(yīng)、生化代謝異常及心血管不良反應(yīng)[10]。在應(yīng)用TKIs治療CML的過程中，患者的依從性，尤其是服用藥物第1年的依從性對(duì)治療效果有很大影響[15]。本研究顯示，在我院收治的10例早期應(yīng)用尼洛替尼治療的CML患者中，均未發(fā)生3~4級(jí)不良反應(yīng)，且發(fā)生的不良反應(yīng)均可自行緩解或經(jīng)對(duì)癥處理后緩解，均未影響患者的治療。

總之，早期應(yīng)用尼洛替尼治療CML患者的療效顯著，安全性較高。但本研究的樣本量很小，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，以觀察CML患者早期應(yīng)用尼洛替尼治療的療效及不良反應(yīng)。

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Observation of the early treatment of chronic myeloid leukemia with nilotinibSHI Xiao-yan,WANG Rui,FU Di,HU Rong,ZHANG Guo-jun,LIAO Ai-jun*(Department of Hematology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the therapeutic effect and adverse effect of nilotinib in the early treatment of chronic myeloid leukemia.MethodsTen newly diagnosed CML patients in our hospital from November 2013 to August 2015 accepted the treatment of homoharringtonine or hydroxyurea to control the white blood cell under 20×109/L，then 8 cases in chronic phase accepted nilotinib 600 mg twice daily,and 2 cases in accelerated phase accepted nilotinib 800 mg twice daily.The hematologic,cytogenetic and molecular biological response,biochemical index were recorded to evaluate the therapeutic effect and adverse effect.ResultsTen cases who accepted three months of treatment all achieved CHR.Among 8 cases in chronic phase,7 cases achieved CCyR and 1 case achieved PCyR.The BCR-ABLIStranscriptional level was below 1% for two cases and the BCR-ABLIStranscriptional level was 1%~10% for six cases.One case in accelerated phase achieved CCyR,the other case did not accept cytogenetic response.Both BCR-ABLIStranscriptional level was 1%~10%.Among 9 cases accepted six months of treatment,7 cases in chronic phase were CCyR.Three cases accepted MMR,the BCR-ABLIStranscriptional level was 0.1%~1% for 3 cases and 1%~10% for 1 case.Two cases in accelerated phase accepted MMR,in which one case kept CCyR,the other case still did not accept cytogenetic response.One case in chronic phase became AML at the 8th month after treatment.Among the 6 cases accepted 12 months of treatment,four cases in chronic phase were CCyR.Three cases were MMR,the BCR-ABLIStranscriptional level was below 1% for one case.Two cases in accelerated phase were MMR,in which one case kept CCyR,the other case still did not accept cytogenetic response.There was no serious adverse effect during the treatment.The common adverse effects at 1~2 level included hemoglobin decreasing,rashs,joint and muscle pain and so on.ConclusionIt is safe and effective for the early treatment of chronic myeloid leukemia with nilotinib.

Key words：Nilotinib;Early treatment;Chronic myeloid leukemia;Adverse effect

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201601015

*通信作者

收稿日期：2015-10-16