孫阿林，潘　斌，周　鵬，張國強，李曉東，王　健

1.濰坊醫(yī)學院a.內(nèi)科學教研室，b.臨床技能實驗室，c.兒科學教研室，山東 濰坊 261052；2.濰坊市人民醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濰坊 261041

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AMI-PCI應用凍干重組人腦利鈉肽對左室重構(gòu)的影響

孫阿林1a，潘斌1b，周鵬1a，張國強1c，李曉東1a，王健2*

1.濰坊醫(yī)學院a.內(nèi)科學教研室，b.臨床技能實驗室，c.兒科學教研室，山東 濰坊 261052；2.濰坊市人民醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濰坊 261041

[摘要]目的研究急診PCI靜脈應用凍干重組人腦利鈉肽(rhBNP)對急性心梗患者左室重構(gòu)指標及炎癥因子水平的影響。方法選取急性心肌梗死患者38例，隨機分為rhBNP治療組(rhBNP組)和常規(guī)治療組(常規(guī)組)，每組19例，兩組患者在術(shù)前、術(shù)后給予常規(guī)治療的基礎上，rhBNP組在PCI術(shù)前靜脈推注負荷量rhBNP，再以0.007 5 μg/(kg·min)維持靜脈持續(xù)泵入直至術(shù)后72 h，常規(guī)組術(shù)前給予50 μg/min硝酸甘油維持靜脈持續(xù)泵入直至術(shù)后72 h，分別測定兩組患者PCI術(shù)前和術(shù)后3個月左室彩超指標及術(shù)前、術(shù)后72 h、術(shù)后3個月血漿NT-proBNP、Ald、CRP、IL-6水平。結(jié)果PCI術(shù)后72 h、3個月NT-proBNP、Ald水平與PCI術(shù)前組內(nèi)比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)；PCI術(shù)后72 h NT-proBNP、Ald水平與PCI術(shù)后3個月組內(nèi)比較，除常規(guī)治療組Ald水平外，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組PCI術(shù)后72 h、3個月對應指標組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。PCI術(shù)后72 h、3個月CRP、IL-6水平與PCI術(shù)前組內(nèi)比較，除常規(guī)治療組術(shù)后72 h IL-6水平外，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)；PCI術(shù)后72 h CRP、IL-6水平與PCI術(shù)后3個月組內(nèi)比較，除常規(guī)治療組IL-6水平外，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組PCI術(shù)后72 h、3個月對應指標組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。PCI術(shù)后3個月左心室各指標與PCI術(shù)前組內(nèi)比較，除常規(guī)治療組LVDd、LVPWT水平外，差異均有統(tǒng)計學意義；兩組PCI術(shù)后3個月左心室對應指標組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。結(jié)論急性心肌梗死患者急診PCI靜脈應用凍干重組人腦利鈉肽可抑制炎癥因子水平，改善心室重構(gòu)。

[關(guān)鍵詞]急性心肌梗死；凍干重組人腦利鈉肽；炎癥因子；心室重構(gòu)；PCI

0引言

急性心肌梗死(AMI)的發(fā)生率逐年上升，及早應用PCI術(shù)開通血管已成為治療ST段抬高型心肌梗死(STEMI)最為有效的方法[1]，但心梗后心肌損傷是一個不可逆的病理過程，即使積極行PCI治療，心肌得以再灌注，由神經(jīng)內(nèi)分泌及細胞因子所致的左室重構(gòu)仍在進展，而再灌注本身也會造成心肌的損傷，進而導致心功能惡化。有研究發(fā)現(xiàn)，一系列的炎癥反應參與了這一過程[2]。凍干重組人腦利鈉肽是一種通過DNA重組技術(shù)合成的分子量為3 464 D的生物制劑，與生理性BNP具有相同的作用機制，其作為一種新型治療心衰藥物已獲得廣泛的研究和應用，但其是否在抗炎機制中發(fā)揮作用還有待進一步探索。本研究通過測定NT-proBNP、Ald、CRP、IL-6及血流動力學指標為AMI-PCI應用凍干重組人腦利鈉肽改善重構(gòu)提供理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1臨床資料選取我院心內(nèi)科2014年5-12月連續(xù)入院的AMI患者38例。得到醫(yī)院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書后，將38例患者按照就診順序，隨機分為rhBNP治療組(rhBNP組)和常規(guī)治療組(常規(guī)組)，每組19例。其中rhBNP組男15例，女4例；平均年齡(57.8±9.2)歲；平均血壓163.2/89.0 mmHg；合并高血壓病14例，2型糖尿病3例；梗死部位：前壁和廣泛前壁14例，下壁和后壁2例，右室壁2例，高側(cè)壁1例；常規(guī)組男12例，女7例；平均年齡(55.3±8.7)歲；平均血壓158.4/88.1 mmHg；合并高血壓病10例，2型糖尿病4例；梗死部位：前壁和廣泛前壁12例，下壁和后壁4例，下壁+右室壁1例，高側(cè)壁2例。兩組患者在性別、年齡、血脂異常、血壓水平、基礎病、梗死部位及左室重構(gòu)指數(shù)等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性，可納入實驗標本。

1.2入選標準①符合2007年ACC/AHA/ESC/WHF共同制定的關(guān)于“心肌梗死全球統(tǒng)一定義”的專家聯(lián)合共識中對于AMI的診斷標準[3]；②入院時發(fā)病在12 h內(nèi)的STEMI，符合急診PCI適應證并成功實施PCI；③年齡在35~75歲之間。

1.3排除標準①肥厚或限制性心肌病、先天性心臟病、心臟瓣膜病等；②有嚴重貧血或血容量不足不宜使用血管擴張劑者；③惡性腫瘤、肝腎功能不全等其他疾??；④近期有嚴重感染史；⑤有精神方面疾患不能配合者；⑥年齡過大、體質(zhì)弱等其他原因有手術(shù)風險者。

1.4治療方法兩組術(shù)前術(shù)后根據(jù)病情給予常規(guī)治療，包括抗凝、抗血小板、調(diào)脂、利尿、強心、減輕心臟負荷等基礎藥物及健康教育、術(shù)后護理；rhBNP組在常規(guī)組基礎上，PCI術(shù)前120 s靜脈勻速推注負荷量rhBNP(商品名：新活素，成都諾迪康生物制藥有限公司)2.0 μg/kg，再以0.007 5 μg/(kg·min)維持靜脈持續(xù)泵入直至術(shù)后72 h；常規(guī)組術(shù)前硝酸甘油以50 μg/min維持靜脈持續(xù)泵入直至術(shù)后72 h。兩組患者用藥期間嚴密監(jiān)測血壓，及時調(diào)整泵入速度，維持收縮壓在85 mmHg以上。

1.5檢測指標所有患者均于PCI術(shù)前及術(shù)后72 h、3個月復查時空腹抽血，采用放射免疫法測定血漿NT-proBNP和Ald水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清CRP、IL-6水平。采用彩色多普勒超聲診斷儀(美國ATLUltramark 9,探頭頻率2.25 MHz)，測量并計算左室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)、室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)、左室心肌重量(LVM)、左室重量指數(shù)(LVMI)。計算左室心肌重量(LVM)采用Devereau公式：LVM(g)=1.04[(LVDd+IVST+LVPWT)3-VDd3]-14，LVMI(g/m2)=LVM/體表面積[4]?；颊叱鲈?個月內(nèi)進行隨訪，方式為電話或門診復診，記錄是否發(fā)生心血管不良事件(主要包括心源性猝死、再發(fā)心肌梗死、心絞痛等情況)。

2結(jié)果

2.1NT-proBNP、Ald水平PCI術(shù)前NT-proBNP、Ald組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；PCI術(shù)后72 h、3個月NT-proBNP、Ald水平與PCI術(shù)前組內(nèi)比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)；PCI術(shù)后72 h NT-proBNP、Ald水平與PCI術(shù)后3個月組內(nèi)比較，除常規(guī)組Ald水平外，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組PCI術(shù)后72 h與PCI術(shù)后3個月對應指標組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　兩組患者PCI術(shù)前、術(shù)后72 h、3個月血漿NT-proBNP和Ald水平比較

注：與PCI術(shù)前組內(nèi)比較，*P<0.05,**P<0.01;與PCI術(shù)后72 h比較，△P<0.05；與常規(guī)組比較，#P<0.05

2.2CRP、IL-6水平PCI術(shù)前CRP、IL-6組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；PCI術(shù)后72 h、3個月CRP、IL-6水平與PCI術(shù)前組內(nèi)比較，除常規(guī)組術(shù)后72 h IL-6水平外(P>0.05)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)；PCI術(shù)后72 h CRP、IL-6水平與PCI術(shù)后3個月組內(nèi)比較，除常規(guī)組IL-6水平外(P>0.05)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組PCI術(shù)后72 h與PCI術(shù)后3個月對應指標組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2　兩組患者PCI術(shù)前、術(shù)后72 h、3個月血漿血清CRP和IL-6水平比較

注：與PCI術(shù)前組內(nèi)比較，*P<0.05,**P<0.01;與PCI術(shù)后72 h比較，△P<0.05；與常規(guī)組比較，#P<0.05

2.3左心室指標PCI術(shù)前左心室各指標組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；PCI術(shù)后3個月左心室各指標與PCI術(shù)前組內(nèi)比較，除常規(guī)組LVDd、LVPWT水平外(P>0.05)，差異均有統(tǒng)計學意義；兩組PCI術(shù)后3個月各左心室對應指標組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3　兩組患者PCI術(shù)前、術(shù)后3個月LVDd、IVST、LVPWT、LVMI水平比較

注：與PCI術(shù)前組內(nèi)比較，*P<0.05,**P<0.01;與常規(guī)組比較，#P<0.05，##P<0.01

2.4不良事件所有患者出院6個月內(nèi)，常規(guī)組在出院1周發(fā)生心源性猝死1例，出院5個月發(fā)生再發(fā)心肌梗死1例；rhBNP組在出院第3天發(fā)生肺栓塞1例，未發(fā)現(xiàn)有rhBNP過敏、癥狀性低血壓等其他與應用rhBNP相關(guān)的嚴重不良反應。

3討論

心室重構(gòu)(Ventricular remodeling)是心室肌細胞損傷或負荷增加在神經(jīng)-體液因素雙重作用下使心室的結(jié)構(gòu)、代謝和功能都經(jīng)歷了一個模式改建的病理生理過程，不僅存在量的增加，還伴隨著質(zhì)的改變，進而引起心力衰竭的發(fā)生。其中腎素-血管緊張素-醛固酮(RASS)系統(tǒng)的過度激活是引起心室重構(gòu)的重要體液因素。傳統(tǒng)的通過強心、利尿、擴血管等改善心室重構(gòu)、緩解心衰癥狀的藥物均不能有效地抑制RASS系統(tǒng)的過度激活，反而有進一步促進激活的作用，而血漿腦利鈉肽(BNP)是人體分泌的一種內(nèi)源性激素，是一種心功能受損時產(chǎn)生的代償性保護因子，其與心室重構(gòu)的嚴重程度呈正比關(guān)系[5]，因此也是心力衰竭的一項重要標志物，在臨床診斷上多檢測其前體物質(zhì)(NT-proBNP)，其對反映左室功能同樣具有特異性，但相對于過度激活的RASS系統(tǒng)所致的神經(jīng)激素分泌水平相比仍然相對不足[6]。

凍干重組人腦利鈉肽與鈉尿肽受體(NPR-A)結(jié)合，激活鳥苷酸環(huán)化酶，催化鳥苷三磷酸(GTP)轉(zhuǎn)化成環(huán)鳥苷酸(cGMP)，cGMP通過擴張動靜脈、增加血管通透性，降低體循環(huán)及肺循環(huán)阻力，降低心臟前后負荷，增加冠脈血流，增加心臟輸出量，緩解呼吸困難和液體潴留癥狀，快速改善血流動力學紊亂。Abraham等[7]對失代償心衰患者應用rhBNP等研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，rhBNP可顯著降低右心房壓力和肺毛細血管契壓(分別為30%和40%)，顯著降低全身血管阻力，增加28%的射血分數(shù)，而不引起心率的變化；拮抗RASS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，減少腎素、醛固酮的分泌和活性，抑制后葉加壓素和交感神經(jīng)的致液體潴留作用，多環(huán)節(jié)抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活[8]。本研究在AMI-PCI中應用rhBNP，可顯著降低血漿內(nèi)醛固酮水平(141.3±25.2→90.2±18.7→58.1±10.0)，且效果優(yōu)于硝酸甘油常規(guī)組(139.6±26.4→116.5±27.3→101.5±14.3)；rhBNP作用于腎臟，擴張腎小球的入球小動脈，抑制近曲小管對鈉的重吸收，提高腎小球濾過率(GFR)，增強鈉的排泄，產(chǎn)生明顯的利尿作用，而與傳統(tǒng)利尿劑相比，其具有不降低GFR，不引起RASS系統(tǒng)激活的優(yōu)點。相關(guān)研究證實，在同時應用利鈉肽和袢利尿劑，加強利尿作用的同時，可保護腎臟功能，抑制醛固酮的激活[9]；通過直接抑制心臟組織纖維化基因表達，抑制心臟纖維母細胞合成膠原纖維，促進細胞外基質(zhì)降解，抑制組織因子如TGF-β等[10]，減輕心肌纖維化，從而降低心肌僵硬度，預防心室功能失調(diào)產(chǎn)生的有害作用，因此具有天然的抗心室重構(gòu)的作用[11-12]。本研究中對納入實驗患者均進行彩色多普勒檢查，提示應用rhBNP可顯著降低LVDd、IVST、LVPWT、LVMI，且效果優(yōu)于常規(guī)組。

另外，炎癥因素在急性心肌梗死后心室重構(gòu)過程中也發(fā)揮著重要作用。有研究證實，急性心梗急性期，CRP、IL-6等炎癥因子均有不同程度的升高，且上述炎癥因子的升高與急性心肌梗死后心室重構(gòu)有一定的相關(guān)性[13]。Izutani等[14]在大鼠AMI模型中發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后，TNF-α等炎性細胞因子持續(xù)升高可達20周，可能與血管緊張素Ⅱ激活了核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)通路，促進了前炎癥因子基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)。因此，通過抑制炎癥反應來減輕急性心肌梗死后心肌損害，緩解心室重構(gòu)是切實可行的。目前已證明多種藥物對抑制心梗后炎癥反應有良好的效果，如他汀類藥物可顯著降低血清中TNF-α等炎性因子的水平[15]，ACEI類藥物可明顯降低CRP水平，抑制心室重構(gòu)的進展[16]；應用大劑量依那普利可降低心衰患者IL-6水平[17]；Prabhu等[18]發(fā)現(xiàn)，應用美托洛爾可抑制AMI后心肌內(nèi)TNF-α和IL-1β的表達。然而BNP對于急性心肌梗死后的炎癥反應是否有抑制作用及其機制尚未被研究透徹。本研究通過對急性心梗患者PCI術(shù)前及術(shù)后應用rhBNP后測定血清CRP、IL-6水平，結(jié)果顯示，其可顯著降低患者術(shù)后各時間點的炎癥因子水平，且治療后3個月，超聲多普勒指標優(yōu)于對照組，進一步證實了rhBNP對心梗后的炎癥反應產(chǎn)生抑制作用，對損傷心肌產(chǎn)生保護性效應。

綜上所述，對行急診PCI的急性心肌梗死患者靜脈應用凍干重組人腦利鈉肽可更好地改善心室重構(gòu)，這除了與其具有改善血流動力學、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活、減輕液體潴留、抗心肌纖維化從而達到抗心室重構(gòu)作用外，還與其抑制炎癥因子水平有關(guān)，但其機制仍需進一步探索。

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Effects of rhBNP on left ventricular remodeling of patients with AMI-PCISUN A-lin1a，PAN Bin1b，ZHOU Peng1a，ZHANG Guo-qiang1c，LI Xiao-dong1a，WANG Jian2*(1.a.Department of Internal Medicine,b.Laboratory of Clinical Skill,c.Department of Pediatrics Medicine,Weifang Medical University,Weifang 261053,China；2.Department of Cardiology,Weifang People′s Hospital,Weifang 261041,China)

[Abstract]ObjectiveTo study the effects of rhBNP on left ventricular remodeling indicators and inflammatory cytokines plasma level of AMI-PCI patients.MethodsThirty-eight acute myocardial infarction patients were randomly divided into rhBNP treatment group (rhBNP group) and routine treatment group (routine group),19 cases in each group.All the patients received conventional treatment.Patients in rhBNP group were given intravenous push load rhBNP before PCI,and continuous intravenous rhBNP at 0.007 5 μg/(kg·min) till 72 h after PCI.Patients in routine group were given continuous intravenous rhBNP at 50 μg/kg till 72 h after PCI.The ultrasonography of left ventricular before PCI and at 3 months after PCI were observed,and the plasma NT-proBNP,Ald,CRP,IL-6 levels before PCI (T0),at 72 h(T1)and 3 months(T2) after PCI were detected.ResultsThe NT-proBNP andAldat T1in the two groups were higher than those at T0(P<0.05 orP<0.01),and the NT-proBNP and Ald at T2were lower than those at T0and T1(P<0.05 orP<0.01),the Ald in routine group at T2was lower than that at T0(P<0.01);There were significant differences in NT-proBNP and Ald at T1and T2between the two groups (P<0.05).The CRP and IL-6 in the two groups at T2were lower than those at T0(P<0.05 orP<0.01),the CRP and IL-6 in rhBNP group and CRP in rontine group at T1were lower than those at T0(P<0.05);The CRPand IL-6 in rhBNP group and CRP in routine group at T2were lower than those at T1(P<0.05); There were significant differences in CRP and IL-6 at T1and T2between the two groups (P<0.05).The LVDd,IVST,LVPWT,LVMI in rhBNP group and IVST,LVMI in routine group at T1were lower than those at T0(P<0.05 orP<0.01); There were significant differences in LVDd,IVST,LVPWT,LVMI at T1between the two groups (P<0.05).ConclusionIntravenous application of freeze-dried recombinant human brain natriuretic peptide on AMI-PCI patient can inhibit the levels of inflammatory factor and improve ventricalar remodeling.

Key words：Acute myocardial infarction;Freeze-dried recombinant human brain natriuretic peptide;Inflammatory cytokines;Ventricular remodeling;Percutaneous coronary intervention

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201601008

*通信作者

收稿日期：2015-06-20