王文聰 謝春毅

絲裂原活化蛋白激酶MAPK信號(hào)通路與糖尿病心肌病關(guān)系的研究進(jìn)展

王文聰 謝春毅

糖尿病心肌病是導(dǎo)致糖尿病患者心血管疾病高發(fā)生率和高病死率的主要原因。由于糖尿病心肌病病因復(fù)雜，又具有獨(dú)特的病理生理改變，故其確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前研究認(rèn)為，絲裂原活化蛋白激酶MAPK信號(hào)通路參與胰島素抵抗、細(xì)胞應(yīng)激、炎癥、凋亡等代謝過(guò)程，是涉及了多級(jí)蛋白激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。本文總結(jié)了近年來(lái)關(guān)于MAPK信號(hào)通路與糖尿病心肌病的研究狀況，旨在說(shuō)明從阻斷MAPK信號(hào)通路角度對(duì)糖尿病心肌病進(jìn)行干預(yù)可以成為防治糖尿病心肌病的一個(gè)新途徑。

糖尿病心肌?。唤z裂原活化蛋白激酶；信號(hào)通路

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染等各種原因引起的胰島素分泌不足、胰島素抵抗，并以高血糖、高血脂為特征的代謝紊亂綜合征[1-2]。近年來(lái)，糖尿病的發(fā)病率逐年增高，其心血管并發(fā)癥已經(jīng)成為糖尿病患者死亡的主要原因。糖尿病心肌?。╠iabetic cardiomyopathy,DC)是糖尿病的主要心臟并發(fā)癥之一，其發(fā)病率高，發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，涉及多種不同的細(xì)胞、分子因素等，且不依賴于高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病和其它已知心臟疾病，相比于高血壓、冠心病等發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)性更大[3-5]。糖尿病心肌病主要的病理表現(xiàn)為心肌肥大，心肌纖維化，心臟重量指數(shù)（心臟重量mg/體質(zhì)量g）增加、細(xì)胞外基質(zhì)沉積及局灶性心肌壞死。絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）是一組能被不同的細(xì)胞外刺激，如細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞應(yīng)激及細(xì)胞黏附等激活的促分裂原活化蛋白激酶。MAPK信號(hào)通路是涉及了多級(jí)蛋白激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，MAPK有3種家族成員，包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）以及p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）。本文將以MAPK信號(hào)通路與糖尿病心肌病的關(guān)系結(jié)合近年來(lái)的相關(guān)研究進(jìn)展展開(kāi)論述。

1 MAPK概述

MAPK通路的基本組成是一種從酵母到人類都保守的三級(jí)激酶模式，包括MAPK激酶激酶（MAP kinase kinase kinase，MKKK）、MAPK激酶（MAP kinase kinase，MKK）和MAPK，這三種激酶能依次激活，共同調(diào)節(jié)著細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、對(duì)環(huán)境的應(yīng)激適應(yīng)、炎癥反應(yīng)等多種重要的細(xì)胞生理病理過(guò)程。MAPK主要包括3個(gè)亞族：ERK、JNK和p38 MAPK，涉及的信號(hào)通路分別由它們而得名，即ERK信號(hào)通路、JNK信號(hào)通路和p38 MAPK信號(hào)通路。

ERK信號(hào)通路能夠被多種信號(hào)因子激活，活化的ERK通路最終導(dǎo)致ERK1和ERK2的活化，從而將信號(hào)從細(xì)胞膜表面受體轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核，故ERK的磷酸化可視為MAPK信號(hào)通路激活的標(biāo)志。而ERK1和ERK2有許多共同的生理功能，所以它們通常稱作ERK1/2或ERK[6]。轉(zhuǎn)錄因子Ets（E26 transformationspecific，Ets）是ERK1/2的下游信息因子，具有調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞遷移、細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡等作用，它對(duì)于Ets-1（E26 transformation-specific sequence-1，Ets-1）的激活很重要。Wen-Ke Wang等[7]發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制Ets-1激活來(lái)抑制高遷移率族蛋白-1(high mobility group box 1 protein，HMGB1)表達(dá)可預(yù)防高血糖引起的心肌細(xì)胞凋亡，而ERK1/2通路的激活可能是

Ets-1激活的必要途徑。Lixia Bai等[8]研究發(fā)現(xiàn)ERK1/2通路可能與原癌基因的激活有關(guān)，用ERK1/2的抑制劑可通過(guò)調(diào)節(jié)原癌基因c-fos和c-Jun的表達(dá)抑制宮頸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

JNK通路是一條與細(xì)胞凋亡、炎癥以及腫瘤等相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。陳鵬等[9]發(fā)現(xiàn)心肌梗死后心力衰竭可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，使磷酸化JNK的表達(dá)上調(diào)和心肌細(xì)胞的凋亡增多，說(shuō)明在心肌梗死后心力衰竭的模型中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)通過(guò)JNK信號(hào)途徑介導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡。JNK通路也可被包括腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor，TNF）在內(nèi)的細(xì)胞因子引起的凋亡途徑所激活，從而參與心肌細(xì)胞凋亡。Song IS等[10]研究發(fā)現(xiàn)TOR信號(hào)通路調(diào)節(jié)類（TOR signaling pathway regulator-like，TIPRL）蛋白在肝細(xì)胞癌變中高表達(dá)，通過(guò)抑制促分裂原活化蛋白激酶激酶7（mitogen-ac-tivated protein kinase kinase 7，MKK 7）和JNK通路有助于抵抗TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，MKK 7作為JNK上游特異性激酶對(duì)于JNK活性和JNK信號(hào)通路的激活起到重要作用。

p38 MAPK是相對(duì)分子質(zhì)量為38 kD的酪氨酸磷酸化蛋白激酶，p38 MAPK信號(hào)通路的激活是細(xì)胞內(nèi)磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)的最后步驟，一系列細(xì)胞應(yīng)激、炎癥、凋亡等都與其相關(guān)。目前已知p38MAPK的6種同型異構(gòu)體，分別是p38α1/α2、p38β1/ β2、p38γ和p38δ，其中p38α亞型為心臟中最主要的MAPK類型[11]。李學(xué)娟等[12]研究發(fā)現(xiàn)大黃素能阻止高糖使腎小球系膜細(xì)胞(glomerular mesangi-al cell，GMC)增殖所導(dǎo)致的腎臟纖維化，其可能是通過(guò)抑制GMC磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶(p-p38mitogen-activated protein kinase，p-p38MAPK)的表達(dá)來(lái)阻止p38 MAPK通路的激活來(lái)發(fā)揮作用。在有關(guān)DC導(dǎo)致心功能不全、氧化應(yīng)激、纖維化、炎癥和細(xì)胞凋亡相關(guān)信號(hào)通路的研究中，發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠的心肌組織中p38 MAPK顯著增加，并且p38α亞型被顯著激活，p38β亞型略有減少，對(duì)p38 MAPK信號(hào)通路的藥理抑制能降低心臟炎癥標(biāo)志物的表達(dá)以及膠原蛋白含量[13-14]。

2 MAPK與DC

DC作為糖尿病并發(fā)癥的特異性心肌病，由于其病因復(fù)雜，又具有獨(dú)特的病理生理改變，故其確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。有研究表明DC的主要病理機(jī)制有以下幾條：氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的異常，激活了的過(guò)氧化物和炎癥因子途徑損害了心臟的結(jié)構(gòu)和功能，可能是多種因素間相互作用共同造成心臟損害；心肌微循環(huán)病變包括微血管病變、紅細(xì)胞功能異常及微血栓形成等；心肌物質(zhì)和能量代謝改變；心肌細(xì)胞鈣代謝和膜電位異常主要包括鈣超載及膜電位異常；糖尿病的心室重構(gòu)主要包括心肌細(xì)胞壞死、心肌 細(xì)胞凋亡及心肌間質(zhì)纖維化等。MAPK信號(hào)通路與上述DC的主要病理機(jī)制中的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及心肌細(xì)胞凋亡有著密不可分的關(guān)系。

2.1 MAPK與氧化應(yīng)激 MAPK與上述DC的主要病理機(jī)制中的氧化應(yīng)激有著密不可分的關(guān)系，氧化應(yīng)激是導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)、功能異常的重要原因之一。吳承亮等[15]研究發(fā)現(xiàn)以p38 MAPK抑制劑預(yù)處理兔髓核細(xì)胞30 min后再造成氧化應(yīng)激模型，相對(duì)于模型組能抑制部分衰老改變，說(shuō)明p38 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是介導(dǎo)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)兔髓核細(xì)胞衰老和凋亡過(guò)程的關(guān)鍵通路之一。林春喜等[16]發(fā)現(xiàn)用高濃度葡萄糖處理H9c2心肌細(xì)胞使細(xì)胞內(nèi)活性氧水平增高，對(duì)心肌細(xì)胞具有明顯的損傷作用，并能促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)磷酸化JNK的表達(dá)，JNK抑制劑SP 600125預(yù)處理30 min能阻斷高濃度葡萄糖引起的細(xì)胞毒性并使細(xì)胞存活率升高、活性氧生成減少。王媛媛等[17]用H9c2細(xì)胞系模擬心肌細(xì)胞，通過(guò)H2O2損傷H9c2細(xì)胞，使用黃芪總皂苷中有效性最強(qiáng)的黃芪苷Ⅳ激活ERK1/2細(xì)胞信號(hào)通路抗H2O2誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞氧化損傷，從而提高損傷的H9c2細(xì)胞的存活率，并降低損傷狀態(tài)下H9c2細(xì)胞丙二醛的含量，減少脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，發(fā)揮抗氧化保護(hù)作用。

2.2 MAPK與炎癥反應(yīng) 炎癥因子在糖尿病引起的心肌纖維化過(guò)程中有重要作用，炎性細(xì)胞和炎性因子表達(dá)量和活性增強(qiáng)，促進(jìn)靜止?fàn)顟B(tài)的成纖維細(xì)胞增殖，且促進(jìn)其轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，增加膠原沉積，導(dǎo)致心肌纖維化[18]。Yong Pan等[19]發(fā)現(xiàn)JNK信號(hào)通路在糖尿病心臟損傷中起著重要作用，應(yīng)用JNK抑制劑（SP 600125）抑制JNK的磷酸化可激發(fā)C66對(duì)炎癥和心肌細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用，C66是一種具有降低高糖引起的炎癥反應(yīng)新的姜黃素衍生物。趙青等[20]發(fā)現(xiàn)p38 MAPK信號(hào)通路具有調(diào)控多種核轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和生物活性的作用，還能夠影響下游炎癥介質(zhì)的合成，參與炎癥細(xì)胞的活化，某些單味中藥及其提取物（如黃連素、大黃素）和一些中藥復(fù)方（如益腎活血湯）可以通過(guò)調(diào)節(jié)p38 MAPK信號(hào)通路，從而影響腎組織內(nèi)的炎癥反應(yīng)。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）對(duì)心臟有明顯的炎癥損害，血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）可以通過(guò)激活磷脂酰肌醇信號(hào)通路來(lái)激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），PKC活性升高可激活原癌基因c-fos、c-jun等的表達(dá)，形成激活蛋白復(fù)合物增多，從而刺激Ⅳ膠原、纖連蛋白及誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致心肌纖維化、左心室肥大、左心室收縮及舒張功能減退[21]。陳明等[22]用無(wú)患子苷對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的炎癥反應(yīng)進(jìn)行干預(yù)研究，發(fā)現(xiàn)其通過(guò)對(duì)AngⅡ/p38 MAPK通路介導(dǎo)起到抗炎作用，從而對(duì)心肌肥厚起到一定的逆轉(zhuǎn)作用。

2.3 MAPK與細(xì)胞凋亡 病理性心肌細(xì)胞凋亡存在于多種心血管疾病中，在DC發(fā)病過(guò)程中，高血糖能直接導(dǎo)致活體心肌細(xì)胞凋亡，而細(xì)胞凋亡的主要原因是其引起的心臟微小血管病變。李素芳等[23]用千金藤素誘導(dǎo)大鼠心肌細(xì)胞凋亡，并檢測(cè)MAPK家族3個(gè)信號(hào)分子JNK、ERK和p38 MAPK的磷酸化水平，探究其在心肌細(xì)胞凋亡中的影響，結(jié)果顯示ERK和p38 MAPK磷酸化水平增強(qiáng)，提示ERK和p38 MAPK參與了千金藤素致心肌細(xì)胞凋亡作用。QI Xiao-Dan等[24]發(fā)現(xiàn)高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡能夠被肌肽抑制，為研究其作用機(jī)制，以高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞H9c2為模型，檢測(cè)細(xì)胞凋亡率和JNK磷酸化水平，結(jié)果顯示肌肽抑制了高糖激活的JNK磷酸化水平，其對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的保護(hù)機(jī)制可能與抑制JNK信號(hào)通路激活有關(guān)。研究表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)可引起細(xì)胞凋亡，付明歡等[25]利用衣霉素致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，并用脂聯(lián)素來(lái)逆轉(zhuǎn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所致的細(xì)胞凋亡，通過(guò)p38 MAPK的特異性抑制劑SB 203580干預(yù)，后觀察脂聯(lián)素作用的變化，發(fā)現(xiàn)其通過(guò)p38 MAPK信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞凋亡的作用。

3 結(jié)語(yǔ)

近幾年，隨著對(duì)MAPK信號(hào)通路以及糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制研究的深入，兩者的關(guān)系越來(lái)越密切。由于糖尿病心肌病復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制一直是業(yè)界面臨的重點(diǎn)和難題，如何對(duì)其進(jìn)行早期防治，延緩心衰發(fā)展，降低糖尿病心肌病的死亡率，通過(guò)對(duì)MAPK通路的干預(yù)可能是一個(gè)的新的切入點(diǎn)。MAPK通路作為涉及了多級(jí)蛋白激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，參與了糖尿病心肌病最重要的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的病理過(guò)程，故可以將其作為分子治療的一個(gè)靶點(diǎn)，通過(guò)尋找有效的MAPK通路抑制劑來(lái)更好的應(yīng)用于疾病治療。同時(shí)，除氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)外，糖尿病心肌病其他的發(fā)病機(jī)制是否有

MAPK通路的參與，有待更多研究來(lái)探察，找尋其中最高效的作用靶點(diǎn)從而應(yīng)用于藥物研發(fā)及臨床治療，將有重大意義。

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Diabetic cardiomyopathy is the main reason of the high incidence and highmortality lead to cardiovascular disease in diabetic patients. Due to the complexetiology of diabetic cardiomyopathy, but also its own pathophysiologicalchanges, its exact pathogenesis has not been fully elucidated. Current studies suggest that MAPK signaling pathways involved in insulin resistance, metabolic processes such as st ress, inf ammation, apoptosis cells. It is involved in the cascade multilevel protein kinase. This paper summarized the research status about the MAPK signaling pathways and diabetic cardiomyopathyin recent years, aiming to illustrate interfering diabetic cardiomyopathyfrom the perspective of blo cking the MAPK signaling pathway could become a new way of prevention and treatment of diabetic cardiomyopathy.

Diabetic cardiomyopathy; Mitogen-activated protein kinase; Signaling pathway

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.14.003

上海 201203 上海中醫(yī)藥大學(xué) （王文聰） 200082 上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（謝春毅）

謝春毅 E-mail：mxiecy@163.com