吳嘉鳴，馬亞楠，董陸玲，唐宏霞

(1.張家口第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 張家口 075000；2.張家口市橋西區(qū)醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 張家口 075000)

利拉魯肽治療初發(fā)2型糖尿病的療效及其對(duì)患者血糖及胰島功能的影響

吳嘉鳴1，馬亞楠2，董陸玲1，唐宏霞1

(1.張家口第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 張家口 075000；2.張家口市橋西區(qū)醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 張家口 075000)

目的 觀察利拉魯肽治療初發(fā)2型糖尿病的臨床效果，并探討其對(duì)患者血糖及胰島功能的影響。方法 選取2013年11月至2015年10月期間在我院內(nèi)分泌科住院治療的患者60例，按照隨機(jī)、對(duì)照研究設(shè)計(jì)方案分為觀察組(利拉魯肽組)及對(duì)照組(預(yù)混胰島素組)，每組30例。利拉魯肽組每日1次皮下注射，起始劑量0.6 mg/d，1周后根據(jù)血糖情況調(diào)整劑量至1.2 mg/d，根據(jù)患者耐受情況，最大1.8 mg/d。預(yù)混胰島素組給予精蛋白生物合成人胰島素(30R)。比較兩組患者入組后及治療12周后的空腹血糖（FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、空腹C肽(FC-P)、餐后2 h C肽水平(2 h C-P)、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)及胰島細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)。給予動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，計(jì)算血糖波動(dòng)系數(shù)、低血糖時(shí)間比例、血糖漂移幅度(MAGE)，并進(jìn)行比較分析。結(jié)果 治療前兩組患者FPG、2 hPG、HbA1c、BMI、FC-P、2 h C-P、TC、TG、HOMA-β、MAGE、血糖波動(dòng)系數(shù)及低血糖時(shí)間比例等各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后兩組患者的FPG、2 hPG、HbA1c指標(biāo)均較治療前降低(P＜0.05)，但組間治療后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組治療后BMI、血糖波動(dòng)系數(shù)、MAGE、低血糖時(shí)間比例、TC、TG均較治療前減少(P＜0.05)，F(xiàn)C-P、2 h C-P、HOMA-β均較治療前升高(P＜0.05)，且與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；對(duì)照組患者的血糖波動(dòng)系數(shù)、MAGE、低血糖時(shí)間比例、FC-P、2 h C-P、HOMA-β、TC、TG治療前后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)；相關(guān)性分析顯示，利拉魯肽組患者的MAGE與2 h C-P呈負(fù)相關(guān)(r=-0.587，P＜0.05)，預(yù)混胰島素組患者的MAGE與2 h C-P無相關(guān)性(r=-0.099，P＞0.05)。結(jié)論 利拉魯肽更有效、安全降糖，減輕體重，降低血脂，改善胰島功能。

2型糖尿??；利拉魯肽；胰島功能；動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)；療效

我國(guó)2型糖尿病發(fā)病率逐年上升，近年來出現(xiàn)的各種新型降糖藥物為糖尿病患者提供了更多的選擇和更好的治療效果。利拉魯肽是胰高血糖素樣肽類似物，作為新一代的降糖藥物，在降糖的同時(shí)能夠減少血糖波動(dòng)，改善胰島功能。本研究觀察利拉魯肽治療初發(fā)2型糖尿病的臨床效果，應(yīng)用我院動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(CGMS)了解利拉魯肽降糖治療患者的血糖波動(dòng)特征，探討利拉魯肽對(duì)患者胰島功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年11月至2015年10月共納入我院內(nèi)分泌科住院的初發(fā)2型糖尿病患者60例，年齡大于18歲，性別不限，糖化血紅蛋白在8%～12%之間。按照隨機(jī)、對(duì)照研究設(shè)計(jì)方案分為觀察組(利拉魯肽組)及對(duì)照組(預(yù)混胰島素組)。其中利拉魯肽組30例，男性16例，女性14例，平均年齡(40.9±5.51)歲，平均病程(0.5±0.32)年；預(yù)混胰島素組30例，男性18例，女性12例，平均年齡(38.9±6.21)歲，平均病程(0.4± 0.25)年。兩組患者的性別、年齡、糖化血紅蛋白、體質(zhì)量指數(shù)、病程等基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1型糖尿病，糖尿病酮癥酸中毒，糖尿病高血糖高滲綜合征等糖尿病急性并發(fā)癥，各種急性感染性疾病，妊娠、哺乳，嚴(yán)重心腦腎等全身重要臟器疾病，惡性腫瘤，胰腺炎，以及其他依從性差不能定期隨訪的患者。

1.3 給藥方法 利拉魯肽組給予每日1次皮下注射，起始劑量0.6 mg/d，1周后根據(jù)血糖情況調(diào)整劑量至1.2 mg/d，根據(jù)患者耐受情況，最大1.8 mg/d。預(yù)混胰島素組給予精蛋白生物合成人胰島素(30R)每日兩次皮下注射。兩組患者在控制飲食、規(guī)律運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上分別應(yīng)用上述方案12周，必要時(shí)可聯(lián)合二甲雙胍、阿卡波糖維持血糖平穩(wěn)。所有患者臨床試驗(yàn)前均簽署知情同意書。

1.4 監(jiān)測(cè)指標(biāo) 比較兩組患者治療前后空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2 h plasma glucose，2 hPG)、糖化血紅蛋白(glucated haemoglobin A1c，HbA1c)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、空腹C肽(fasting connecting peptide，F(xiàn)C-P)、餐后2 h C肽(2 h connecting peptide，2 h C-P)、膽固醇(total choles-terol，TC)及甘油三酯(triglyceride，TG)水平的變化。根據(jù)FC-P及FPG計(jì)算胰島細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β) [HOMA-β=20×FC-P/(FPG-3.5)]。通過動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(CGMS)監(jiān)測(cè)患者血糖波動(dòng)情況，根據(jù)所得數(shù)據(jù)分別計(jì)算血糖波動(dòng)系數(shù)、低血糖時(shí)間比例，應(yīng)用周健等[1]編寫的MAGE統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算血糖漂移幅度(MAGE)。比較分析干預(yù)治療前后兩組患者的HOMA-β、血糖波動(dòng)系數(shù)、低血糖時(shí)間比例及MAGE等指標(biāo)。分析MAGE與餐后2 h C肽的相關(guān)程度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，HOMA-β呈非正態(tài)分布，進(jìn)行自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后比較，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性檢查采用Pearson相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后的臨床生化指標(biāo)比較 治療前兩組患者的FPG、2 hPG、HbA1c、BMI、FC-P、2 h C-P、TC、TG、HOMA-β、MAGE及血糖波動(dòng)系數(shù)、低血糖時(shí)間比例等各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后兩組患者的FPG、2 hPG、HbA1c指標(biāo)均較治療前降低(P＜0.05)，但組間治療后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。利拉魯肽組患者治療后的BMI、血糖波動(dòng)系數(shù)、MAGE、低血糖時(shí)間比例、TC、TG均較治療前減少(P＜0.05)，F(xiàn)C-P、2h C-P、HOMA-β均較治療前升高(P＜0.05)，且與預(yù)混胰島素組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。預(yù)混胰島素組患者的血糖波動(dòng)系數(shù)、MAGE、低血糖時(shí)間比例、FC-P、2 h C-P、HOMA-β、TC、TG治療前后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 MAGE與餐后2 h C肽的相關(guān)性 相關(guān)性分析顯示，利拉魯肽組患者的MAGE與2h C-P呈負(fù)相關(guān)(r=-0.587，P＜0.05)，見圖1；預(yù)混胰島素組患者的MAGE與2 h C-P無相關(guān)性(r=-0.099，P＞0.05)，見圖2。

圖1 利拉魯肽組患者的血糖漂移幅度與餐后2 h C肽的相關(guān)性

圖2 預(yù)混胰島素組患者的血糖漂移幅度與餐后2 h C肽的相關(guān)性

表1 兩組患者治療前后的臨床生化指標(biāo)比較(n=30，±s)

表1 兩組患者治療前后的臨床生化指標(biāo)比較(n=30，±s)

項(xiàng)目 時(shí)間t值P值利拉魯肽組 預(yù)混胰島素組FPG(mmol/L)治療前治療后1.670 1.156 0.100 0.253 t值P值2 hPG(mmol/L)治療前治療后1.855 1.734 0.069 0.088 t值P值HbA1c(%)治療前治療后0.720 0.127 0.475 0.900 t值P值MAGE(mmol/L)治療前治療后1.472 5.943 0.146 0.000 t值P值低血糖時(shí)間比例(%)治療前治療后0.724 18.009 0.472 0.000 t值P值空腹C肽(ng/mL)治療前治療后0.250 2.772 0.804 0.008 t值P值餐后2 h C肽(ng/mL)治療前治療后0.456 9.555 0.650 0.000 t值P值HOMA-β 治療前治療后0.361 2.211 0.720 0.031 t值P值血糖波動(dòng)系數(shù) 治療前治療后0.939 6.103 0.352 0.000 t值P值BMI(kg/m2)治療前治療后1.720 2.813 0.091 0.007 t值P值TC(mmol/L)治療前治療后1.394 11.354 0.169 0.000 t值P值TG(mmol/L)治療前治療后0.345 2.127 0.731 0.038 t值P值10.15±1.10 7.15±1.52 8.758 0.001 14.53±2.41 7.27±1.36 14.370 0.000 9.89±1.35 6.87±1.03 9.741 0.001 6.5±1.1 4.9±1.5 4.711 0.001 2.5±0.2 0.2±0.1 56.339 0.000 1.75±1.25 2.82±1.26 3.302 0.002 2.73±1.00 5.26±0.93 10.147 0.000 25.66±15.01 37.59±25.28 2.222 0.03 2.8±0.3 2.2±0.2 9.115 0.001 28.51±2.56 26.23±2.14 3.743 0.000 5.32±0.98 3.51±0.85 7.642 0.000 2.65±1.25 2.10±0.75 2.067 0.043 9.68±1.08 7.56±1.21 7.160 0.001 15.90±3.25 8.25±2.78 9.793 0.001 10.16±1.55 6.90±0.78 10.290 0.000 7.0±1.5 7.7±2.1 1.486 0.143 2.3±1.5 2.2±0.6 0.339 0.736 1.82±1.07 1.90±1.31 0.260 0.797 2.61±1.04 2.80±1.06 0.701 0.486 23.89±23.0 23.15±25.31 0.119 0.906 2.7±0.5 2.8±0.5 0.775 0.442 27.38±2.53 27.81±2.21 0.701 0.486 5.68±1.02 5.86±0.75 0.779 0.439 2.76±1.22 2.57±0.95 0.673 0.504

3 討 論

利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，作為能夠安全有效降糖的新藥，已在臨床廣泛應(yīng)用。利拉魯肽具有葡萄糖濃度依賴性降糖、減輕體質(zhì)量、保護(hù)胰島β細(xì)胞、改善β細(xì)胞功能等多種臨床療效。

利拉魯肽通過胃腸激素系統(tǒng)調(diào)節(jié)胰島素分泌，同時(shí)可通過抑制胰高血糖素分泌、增加外周肌肉及脂肪組織利用葡萄糖、抑制攝食中樞、延長(zhǎng)胃排空等多種途徑達(dá)到控制血糖的目標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)治療后觀察組及對(duì)照組空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白指標(biāo)均較治療前降低，且兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，提示利拉魯肽降糖作用不弱于傳統(tǒng)胰島素降糖方案。

同時(shí)，觀察組體質(zhì)量較治療前明顯下降，與其他臨床病例報(bào)道一致[2]，這是利拉魯肽較胰島素降糖治療的明顯優(yōu)勢(shì)。有臨床試驗(yàn)證實(shí)利拉魯肽能夠延緩糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，其機(jī)制可能包括對(duì)患者血糖、血壓、血脂等多個(gè)因素的綜合干預(yù)[3]。本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)觀察組膽固醇、甘油三酯較對(duì)照組下降，證實(shí)利拉魯肽除了有效降糖外，還存在對(duì)血脂的調(diào)節(jié)作用。

研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者在診斷時(shí)胰島功能已經(jīng)減少到正常的50%，且隨著病程的延長(zhǎng)，胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降[4]。在2009年公布的關(guān)于利拉魯肽的LEAD系列研究結(jié)論顯示，利拉魯肽不僅能夠降低血糖，而且能夠有效保護(hù)胰島β細(xì)胞功能[5]。本研究結(jié)論顯示觀察組患者在干預(yù)治療后空腹及餐后2 h C肽水平明顯上升，HOMA-β水平升高(P＜0.05)。

利拉魯肽改善胰島功能的機(jī)制是多方面的，一般認(rèn)為利拉魯肽能夠增強(qiáng)β細(xì)胞的增殖和分化，減少凋亡，進(jìn)而增加胰島β細(xì)胞量，促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌，刺激胰島素基因轉(zhuǎn)錄，提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2葡萄糖激酶的mRNA表達(dá)，改善胰島功能。體外研究表明GLP-1可以明顯減少胰島炎癥相關(guān)因子和凋亡基因Caspase3的激活，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞[6]。

研究認(rèn)為，氧化應(yīng)激損傷是引起胰島β細(xì)胞損傷的重要機(jī)制[7]，而利拉魯肽能夠改善由氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡[8]。一般認(rèn)為，有效降低血糖能夠改善由于高血糖造成的通過氧化應(yīng)激途徑抑制胰島β細(xì)胞分泌效應(yīng)，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能[9]，而血糖波動(dòng)大造成氧化應(yīng)激增加的危險(xiǎn)性可能超過單純血糖絕對(duì)值增高的作用[10]。

LEAD系列研究結(jié)論顯示，利拉魯肽在有效降糖的同時(shí)，具有明顯減少低血糖發(fā)生的優(yōu)勢(shì)，認(rèn)為利拉魯肽的降糖呈葡萄糖濃度依賴性。有研究顯示當(dāng)血糖濃度低于4.5 mmol/L時(shí)，利拉魯肽停止對(duì)胰島細(xì)胞的刺激作用[11]。同時(shí)，有試驗(yàn)證實(shí)利拉魯肽存在對(duì)胰島α細(xì)胞雙向調(diào)節(jié)作用，在血糖較低時(shí)增加胰高糖素的分泌，從而達(dá)到平穩(wěn)調(diào)節(jié)血糖的目的。

動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(CGMS)是一種新的血糖監(jiān)測(cè)手段，具有連續(xù)、全面、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血糖的特點(diǎn)，可以提供糖尿病患者全天的血糖譜特點(diǎn)和變化規(guī)律[12]。本研究通過對(duì)兩組患者實(shí)施動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的血糖波動(dòng)系數(shù)、MAGE、低血糖時(shí)間比例等指標(biāo)較治療前降低，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明利拉魯肽能夠在有效降糖的同時(shí)減少血糖漂移，達(dá)到平穩(wěn)、安全降糖的目的。另外，相關(guān)性分析顯示MAGE的降低與餐后2 h C肽的升高呈負(fù)相關(guān)，說明利拉魯肽保護(hù)β細(xì)胞、改善胰島功能的機(jī)制，除了血糖絕對(duì)值下降帶來的獲益外，血糖波動(dòng)減少從而更加改善氧化應(yīng)激也可能是重要的一方面。

本研究表明，利拉魯肽更安全有效降糖，減少血糖波動(dòng)，減輕體重，降低血脂，改善胰島功能。

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1003—6350（2016）17—2838—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.17.028

2016-01-11)

董陸玲。E-mail：colorings@sohu.com