施丹，曾婷，陸靜忠，宋超英，卞錦國

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院血液科，上海 202150)

亞砷酸聯(lián)合EPOCH方案治療復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤臨床分析

施丹，曾婷，陸靜忠，宋超英，卞錦國

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院血液科，上海 202150)

目的 觀察亞砷酸(ATO)聯(lián)合EPOCH方案治療復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的療效和不良反應(yīng)。方法 收集我科2010年7月至2015年6月收治的16例經(jīng)病理確診的NHL患者，均為復(fù)發(fā)難治性，采用亞砷酸聯(lián)合EPOCH方案化療。結(jié)果 16例中CR 5例，PR 6例，SD 3例，PD 2例。全組患者中位生存期13個月。主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)。結(jié)論 亞砷酸聯(lián)合EPOCH方案治療復(fù)發(fā)難治性NHL療效較好，不良反應(yīng)可控，值得基層醫(yī)院推廣。

亞砷酸；EPOCH方案；復(fù)發(fā)；難治；非霍奇金淋巴瘤

淋巴瘤(lymphoma)是一類原發(fā)于淋巴結(jié)和(或)結(jié)外淋巴組織的惡性腫瘤，按組織病理學(xué)可分為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)。NHL是淋巴系統(tǒng)的一類具有組織和生物學(xué)異質(zhì)性的惡性克隆性疾病，在中國NHL約占90%。近年來采用放、化療聯(lián)合生物靶向治療(如抗CD20抗體利妥昔單抗治療)，療效已明顯提高，但部分患者最終會出現(xiàn)復(fù)發(fā)、難治及耐藥，同時因生物靶向治療及骨髓移植價格昂貴，限制其在臨床應(yīng)用，尤其是基層醫(yī)院難以開展，這就要求我們進一步尋求對NHL的更多有效的治療措施。為NHL治療開辟新的途徑，我院聯(lián)合應(yīng)用亞砷酸(arsenic trioxide，ATO)加EPOCH方案治療NHL，取得了一定療效，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年7月至2015年6月我科共入選病例16例，所有病例均經(jīng)病理組織學(xué)確診，具有可評價病灶，之前接受CHOP或RCHOP方案化療無效或復(fù)發(fā)，或拒絕使用利妥昔單抗。所有患者或簽署知情同意書，年齡39～79歲,平均(66.0±10.7)歲。男性6例，女性10例，其中彌漫性大B細胞(DLBCL)9例，套細胞性(MCL)2例，濾泡性淋巴瘤(FL)1例；外周T細胞性(PTCL)2例，血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)2例，臨床Ann Arbor分期：ⅢA 5例，ⅢB 4例，ⅣA 4例，ⅣB 3例，復(fù)發(fā)時按國際預(yù)后指數(shù)(IPI)評分，低危1例，低中危4例，高中危7例，高危4例。

1.2 病例入選標準 ①入組前WBC≥4.0×109/L，PLT≥100×109/L，Hb≥110 g/L；肝腎功能基本正常，心電圖基本正常；②有可測量病灶(CT、X線、MRI等影像學(xué)檢查直徑≥1 cm，體檢、超聲檢查直徑≥2 cm)；③距上一個化療周期間隔至少1個月；④Karnofsky評分60分以上，預(yù)計生存期3個月以上。⑤為復(fù)發(fā)難治性惡性淋巴瘤，難治性惡性淋巴瘤定義為化療2個周期以上無效，或緩解后很快復(fù)發(fā)者。

1.3 研究方法 所有患者化療前，均詳細詢問病史，進行KPS評分、胸片、CT或MRI、B超、心電圖、血常規(guī)、肝、腎功能、心肌酶、骨髓穿刺等檢查。聯(lián)合ATO和EPOCH方案：ATO 10 mg第1～14天靜脈滴注，依托泊苷(VP-16)50 mg/m2第1～4天靜滴；多柔比星(ADM)10 mg/m2第1～4天靜滴；長春新堿(VCR) 0.4 mg/m2第1～4天靜脈滴注；潑尼松(Pred)60 mg/m2，每天2次，第1～5天口服；環(huán)磷酰胺(CTX)750 mg/m2第5天靜脈滴注。每21～28 d為1個周期，連續(xù)2個周期。老年患者酌情調(diào)整劑量和周期。化療前予托烷司瓊防惡心、嘔吐，化療時予護肝、護胃，治療期間隔日查1次血常規(guī)，每周查肝、腎功能、心肌酶、心電圖，若白細胞低于2.0×109/L，則予粒細胞集落刺激因子(G～CSF)5 mg/kg。

1.4 療效評價 完成2個周期后4周作腫瘤病灶評價，對病灶部位必須做CT、X線或MRI影像學(xué)檢查，體表淋巴結(jié)病灶可以用B超評價，以經(jīng)典的療效標準[1]評價療效：完全緩解(CR)：腫瘤完全消失達1個月以上。部分緩解(PR)：腫瘤兩個最大直徑乘積縮小50%以上，其他病灶無增大，并且維持1個月以上。疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤兩個最大直徑乘積縮小不足50%，或大小無明顯變化。疾病進展(PD)：腫瘤增大超過25%以上或出現(xiàn)新病變。

1.5 不良反應(yīng) 根據(jù)WHO抗癌藥物毒性分級標準進行評定[2]。

1.6 隨訪 所有患者定期門診隨訪或電話隨訪。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS for Windows13.0軟件進行統(tǒng)計分析，生存分析采用Kaplan-Meier法。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效分析 16例患者化療2～6個周期，其近期療效詳見表1。

表1 ATO聯(lián)合EPOCH方案治療復(fù)發(fā)難治性NHL的療效(例)

2.2 生存分析 至2015年12月底，16例隨訪患者中位生存期13個月，無疾病進展而生存6例，10例死亡。圖1為生存曲線。

圖1 ATO聯(lián)合EPOCH方案治療復(fù)發(fā)難治性NHL的生存曲線

2.3 不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)較輕，均能耐受。無患者因貧血輸注紅細胞懸液，有1例患者輸注血小板，粒細胞減少患者經(jīng)粒細胞刺激因子后均能恢復(fù)。均有脫發(fā)，但能再生。并發(fā)感染10例：上呼吸道感染5例，腸道感染2例，肺部感染3例(1例為重癥肺炎，低血壓)，經(jīng)使用抗生素和對癥治療后均控制。有1例出現(xiàn)無癥狀的Q-T間期延長，停藥后緩解，未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級心臟、肝臟和腎臟毒性，無化療相關(guān)死亡，見表2。

表2 ATO聯(lián)合EPOCH方案治療復(fù)發(fā)難治性NHL的不良反應(yīng)(%)

3 討 論

亞砷酸治療疾病有2 000多年歷史，其成功應(yīng)用于治療急性早幼粒細胞白血病，已成功挽救了大量的生命，研究發(fā)現(xiàn)，亞砷酸具有廣泛的抗癌譜，也可用于治療惡性淋巴瘤。體外研究發(fā)現(xiàn)，ATO對各類淋巴瘤細胞株有抑制作用：ATO明顯抑制人Burkitt淋巴瘤細胞株Namalwa的生長增殖，此作用與ATO阻滯細胞周期于G1期及誘導(dǎo)細胞凋亡有關(guān)[3]；通過誘導(dǎo)凋亡實現(xiàn)對間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的T細胞淋巴瘤Karpas299細胞的增殖抑制[4]；可以抑制MCL細胞的增殖，并誘導(dǎo)MCL細胞凋亡[5]；誘導(dǎo)彌漫大B細胞淋巴瘤的細胞凋亡[6]。ATO對淋巴瘤的作用機制主要為：(1)亞砷酸改變淋巴瘤細胞內(nèi)氧化一還原狀態(tài)使瘤細胞對亞砷酸敏感性增加[7]；(2)亞砷酸可能通過激活JNK(c-Jun氨基末端激酶)通路介導(dǎo)凋亡[8]；(3)亞砷酸抑制NF-κB活性發(fā)揮凋亡作用[9]；(4)亞砷酸降低端粒酶活性發(fā)揮凋亡作用[10]；(5)亞砷酸可影響細胞周期進程抑制瘤細胞增生[11]，(6)誘導(dǎo)細胞自噬是亞砷酸治療腫瘤的另一重要機理[12-14]。這些研究為ATO治療淋巴瘤提供了理論基礎(chǔ)。有報道亞砷酸注射液治療難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤有效率為45.45%[15]。

CHOP方案為侵襲性NHL的標準治療方案，該方案的五年無病生存率達41%～80%，但仍有50%～60%的患者最終會復(fù)發(fā)或耐藥，Wilson于1993年首創(chuàng)EPOCH方案，其通過調(diào)整藥物用量和給藥方法，增加了腫瘤細胞與化療藥物接觸時間，增強抗腫瘤效果并減輕了心臟毒性。國內(nèi)外多中心使用EPOCH方案治療復(fù)發(fā)或難治NHL的臨床療效，總有效率為51%～62.5%[16-17]。

研究顯示，ATO聯(lián)合ADM對淋巴瘤Raji細胞株體外有協(xié)同作用，可增強淋巴瘤細胞的化療敏感性[18]，我科聯(lián)合ATO和EPOCH方案治療復(fù)發(fā)難治性NHL，取得了較高有效率，較單用亞砷酸或單用EPOCH方案治療復(fù)發(fā)難治性NHL高。本研究B細胞組總有效率高于T細胞組總有效率，這與張敬東等[19]報道的結(jié)果一致，但兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與病例數(shù)較少有關(guān)，需積累更多的病例。

本研究中患者主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)，不良反應(yīng)可控，較安全，ATO和EPOCH方案治療復(fù)發(fā)難治性NHL值得在基層醫(yī)院推廣。

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Clinical study on arsenic trioxide combined with EPOCH regimen in the treatment of relapse and refractorynon-Hodgkin's lymphoma.

SHI Dan,ZENG Ting,LU Jing-zhong,SONG Chao-ying,BIAN Jin-guo.Department of Hematology,Xinhua Hospital Chongming Branch,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 202150, CHINA

Objective To observe the effect and toxicity of arsenic trioxide(ATO)combined with EPOCH regimen for patients with relapse and refractory non-Hodgkin's lymphoma(NHL).Methods A total of 16 patients with pathologically diagnosed NHL from July 2010 to June 2015 were recurrent or refractory.They were treated by ATO combined with EPOCH regimen.Results Among the 16 cases,there are 5 cases of complete response(CR)and 6 cases of partial response(PR),3 cases of stable disease(SD)and 2 cases of progressive disease(PD).The median survival time was 13 months.Main side effects were gastrointestinal reactions,myelosuppression,and lipsotrichia.Conclusion ATO combined with EPOCH regimen is effective for patients with recurrent and refractory NHL and has manageable toxicities,which is worthy of promotion in primary hospitals.

Arsenic trioxide;EPOCH regimen;Recurrent;Refractory;Non-Hodgkin's lymphoma

R733.4

A

1003—6350（2016）17—2835—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.17.027

2016-04-15)

上海市崇明縣科學(xué)技術(shù)發(fā)展資金項目計劃(編號：CYK2012-25)

宋超英。E-mail：songys2005@126.com