楊曉燕 綜述 張平安 審校

(武漢大學人民醫(yī)院檢驗科，湖北 武漢 430060)

Toll樣受體基因多態(tài)性與幽門螺桿菌感染及其相關(guān)疾病關(guān)系的研究進展

楊曉燕 綜述 張平安 審校

(武漢大學人民醫(yī)院檢驗科，湖北 武漢 430060)

Toll樣受體(TLRs)是近年來發(fā)現(xiàn)的跨膜信號轉(zhuǎn)導受體，它作為模式識別受體(PRRs)，能通過識別病原體相對保守的病原相關(guān)分子模式(PAMPs)激活相關(guān)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，誘導細胞因子和化學因子的表達，在幽門螺桿菌(Hp)感染及其所致的相關(guān)疾病中起重要作用。TLRs的基因多態(tài)性能夠影響機體對疾病的遺傳易感性，本文擬從TLRs家族的生物學特征、信號傳導途徑及其基因多態(tài)性與Hp感染及相關(guān)疾病的關(guān)系作一綜述。

Toll樣受體；基因多態(tài)性；幽門螺桿菌

天然免疫系統(tǒng)是機體抵御微生物入侵的第一道防線，而模式識別受體(pattern recognition receptors，PRRs)的概念是Charles Janeway等于1992年提出，標志著天然免疫的研究進入了一個新的階段。PRRs主要分為5大類：Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)、C型凝集素受體(C-type lectin receptors，CLRs)、視黃酸誘導基因I樣受體(retinoic acid inducible gene I-like receptors，RLRs)，NOD樣受體(NOD-like receptors，NLRs)及AIM樣受體[absent in melanoma(AIM)-like receptors，ALRs]。TLRs是最早被發(fā)現(xiàn)的也是研究最深入的PRRs，它可以被病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)和損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)激活，從而觸發(fā)機體固有免疫，進而通過刺激信號級聯(lián)反應(yīng)引起多種炎性因子和活性物質(zhì)生成，在多種感染性疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)是一種多鞭毛、螺旋狀、微需氧的革蘭氏陰性菌，具有嚴重的致病性，與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等的發(fā)生密切相關(guān)?；蚨鄳B(tài)性影響機體對疾病的遺傳易感性，有研究表明TLRs基因多態(tài)性可能與Hp感染以及Hp感染相關(guān)疾病有易感相關(guān)性。

1 TLRs簡介

1.1 TLRs的發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu) Toll蛋白最早是在研究果蠅胚胎背腹部發(fā)育的過程中被發(fā)現(xiàn)的，隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)它不僅在胚胎的發(fā)育過程中起作用，還參與了成蠅的免疫反應(yīng)。1997年，在哺乳動物體內(nèi)首次分離出與果蠅Toll蛋白同源的蛋白，后被命名為TLR4[1]。TLRs是一個進化保守的Ⅰ型跨膜蛋白受體家族，包括胞外區(qū)，跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)(見圖1)。N端胞外區(qū)是19～25個富含亮氨酸的重復(fù)序列，空間結(jié)構(gòu)折疊成馬蹄狀，使蛋白之間的粘附作用增強，并在識別PAMPs時發(fā)揮作用；跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)域富含半胱氨酸，與TLRs分子的亞細胞定位有關(guān)；TLRs的胞內(nèi)區(qū)與白細胞介素-1受體(interleukin-1 receptor，IL-1R)的胞內(nèi)區(qū)相似度極高，被稱作Toll/IL-1受體(Toll/interleukin-1 receptor，TIR)結(jié)構(gòu)域，包括3個保守盒(conserved boxes)：Box1、Box2、Box3，能與細胞內(nèi)含有TIR結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白分子相互作用，參與信號的轉(zhuǎn)導[2-3]。

1.2 TLRs的分布 迄今為止已經(jīng)有13種TLRs家族成員在哺乳動物中被發(fā)現(xiàn)，其中，在人體中發(fā)現(xiàn)的有TLR1-TLR10[4]。不同的細胞和組織表達的TLRs各不相同，TLR1廣泛分布于單核細胞、多核細胞、淋巴細胞、巨噬細胞、NK細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞以及樹突狀細胞等多種細胞表面；TLR2多位于細胞膜表面和吞噬溶酶體內(nèi)，也可表達于髓系單核細胞、NK細胞以及肥大細胞；TLR3位于樹突狀細胞表面；TLR4位于中性粒細胞、單核細胞、肥大細胞的細胞膜表面，也可位于腸道上皮細胞的高爾基體內(nèi)；TLR5主要位于髓樣樹突狀細胞、NK細胞、單核細胞以及上皮細胞表面；TLR6位于肥大細胞、B細胞；TLR7是胞內(nèi)體，位于樹突狀細胞、嗜酸性粒細胞、B細胞；TLR8也是胞內(nèi)體，位于T細胞以及NK細胞等；TLR9也為胞內(nèi)體，位于扁桃體的表面[5]；TLR10表達于B細胞以及漿樣樹突狀細胞。

圖1 TLRs的結(jié)構(gòu)

1.3 TLRs的配體 TLRs胞內(nèi)區(qū)高度保守，差別不大，而胞外區(qū)有較大的差異，這有助于與不同的配體結(jié)合。一種TLR可以識別多種不同的配體，而同一種病原體也可以被多種不同的TLR識別[6]。如TLR1的配體為可溶性細菌因子、三?；?；TLR2的配體可為細菌的脂多糖、肽聚糖，真菌的酵母聚糖，丙型肝炎病毒的核心和NS3結(jié)構(gòu)以及密螺旋體熱休克蛋白70(HSP70)和防御素等；TLR3的配體可為病毒的dsRNA和內(nèi)源性mRNA等；TLR4的配體有細菌的脂多糖、病毒的包膜蛋白以及寄生蟲[7]；TLR5的配體為細菌的鞭毛、病毒等；TLR6的配體有酵母菌的酵母多糖、分支桿菌的雙乙酰化脂肽以及表皮葡萄球菌的調(diào)制子；TLR7、TLR8的配體均為咪唑喹啉、病毒的ss-RNA；TLR9的配體為細菌和病毒未發(fā)生甲基化的CpG DNA和皰疹病毒DNA等。目前尚未發(fā)現(xiàn)TLR10的配體[8]，但隨著以后實驗技術(shù)的提高以及研究的深入，將會有越來越多的配體被發(fā)現(xiàn)。

1.4 TLRs信號轉(zhuǎn)導途徑 研究表明，在TLRs信號通路中存在兩種途徑激活下游蛋白。一是依賴髓樣分化蛋白 88(myeloid differentiation primary-response protein 88，MyD88)的信號轉(zhuǎn)導途徑，另一條是非依賴MyD88的信號轉(zhuǎn)導途徑(見圖2)。在哺乳動物中，除TLR3之外的所有TLRs都可觸發(fā)依賴MyD88的信號轉(zhuǎn)導途徑[9]。依賴MyD88的信號轉(zhuǎn)導途徑：MyD88分子包含296個氨基酸，包含兩個保守蛋白結(jié)構(gòu)域，分別是N端末端的死亡結(jié)構(gòu)域(death domain，DD)，C端末端的TIR結(jié)構(gòu)域。TIR結(jié)構(gòu)域與TLRs的TIR區(qū)相結(jié)合，當TLR被激活后，通過TIR-TIR的相互作用，MyD88被招募至被激活的TIR結(jié)構(gòu)域；而通過其DD的相互作用，白介素1受體相關(guān)激酶4 (IL-1R-associated kinas 4，IRAK4)被招募至MyD88，進而IRAK4招募并磷酸化IRAK1和IRAK2，形成復(fù)合物，同時，腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(tumor-necrosis-factor-receptor-associated factor 6，TRAF6)也被募集到這一受體復(fù)合物上。TRAF6是一種指環(huán)結(jié)構(gòu)域泛素連接酶，能夠催化K63泛素鏈的合成。K63泛素鏈與TAB2(TAK1-binding proteins，TAB)相結(jié)合，TAB2和TAB1是TAK1結(jié)合蛋白，并與轉(zhuǎn)移生長因子β激活激酶1(TGF-β-activated kinase 1，TAK1)形成的激酶復(fù)合物。K63泛素鏈與TAB2的結(jié)合可激活TAK1。激活后的TAK1能夠磷酸化IKK復(fù)合物(包括IKKα和IKKβ)中的IKKβ，活化后的IKK復(fù)合物磷酸化IκB，從而導致IκB降解，IκB和NF-κB的復(fù)合物中核因子κB被釋放出來，且發(fā)生從胞質(zhì)到胞核的轉(zhuǎn)移，最終引發(fā)炎癥反應(yīng)細胞分化、增殖。另外，絲裂原活化蛋白激酶的激酶6(mitogen-activated protein kinase kinase 6，MKK6)或MKK7也可被活化的TAK1激活，從而激活下游的P38和JNK信號通路，最終導致CREP1和AP1的釋放并進入細胞核。MyD88非依賴的信號轉(zhuǎn)導途徑：有研究表明，一種能誘導干擾素調(diào)節(jié)因子β(interferon regulatory factor β，IRFβ)的含有TIR結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白(Toll/interleukin-1 receptor do-main-containing adaptor inducing IFNβ，TRIF)參與了TLR3和TLR4介導的MyD88非依賴的信號轉(zhuǎn)導途徑。TLR4不能像TLR3一樣直接與TRIF綁定，而是需要以TRIF相關(guān)接頭分子(Trif-related adaptor molecule，TRAM)作為媒介來間接招募TRIF，進而通過TRIF3活化IRF3，最終誘導IRFβ的表達。此外，TLR4與TRIF結(jié)合后能夠通過TRIF的羧基末端結(jié)構(gòu)域和RIP1相互作用，激活TAK1，從而激活NF-κB。

圖2 TLRs的兩條主要信號轉(zhuǎn)導途徑

2 TLRs在Hp致病中的作用

Hp感染是人類最常見的慢性感染之一，感染后不予治療可能會終生定植，并導致許多相關(guān)疾病，如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等[10]。有研究表明，Hp及其菌體成分，如脂多糖、HSP60，可通過TLR通路激活NF-κB和AP1等，啟動一系列的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，從而誘導多種炎癥因子的釋放，最終導致胃黏膜的炎癥反應(yīng)[11-12]。還有研究表明，Hp感染及其菌體成分能夠使得胃黏膜上皮細胞TLR的表達增多。Lagunes-Servin等[13]通過對25名Hp感染兒童的研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比較，Hp感染陽性組胃黏膜上皮細胞TLRs 2、4、5和9的表達量上調(diào)了，且IL-8、IL-10和TNF-α等炎癥因子的表達量也上調(diào)了；Kawahara等[14]和Takenaka等[15]的研究表明，豚鼠胃小凹細胞TLR4在Hp及其脂多糖的刺激下表達量上調(diào)且被激活，誘使MKK1表達而促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生。Basak等[16]的研究顯示，胃上皮細胞凋亡可由Hp通過TLR信號通路誘導形成。以上研究均可表明，Hp及其菌體成分引起的炎癥反應(yīng)以及致病過程中，TLR的作用至關(guān)重要。

3 TLRs基因多態(tài)

基因多態(tài)性主要分為三種形式：分別是單核苷酸多態(tài)性(SNP)、DNA重復(fù)序列多態(tài)性、DNA片段長度多態(tài)性。其中目前研究最多的多態(tài)形式是SNP，它指染色體DNA序列中的某個位點由于單個核苷酸的變化而引起的多態(tài)性，在群體中的發(fā)生頻率一般＞1%。SNP在基因組中分布相當廣泛，在人類基因組中總量大約在300萬以上，SNP幾乎出現(xiàn)在所有已知或未知的致病基因附近，人體的許多表型差異、對疾病的易感性等均可能與之有關(guān)，SNP目前已經(jīng)被用于遺傳病的單倍型診斷[17]。SNP在家系研究中常被用作為遺傳標記，通過連鎖分析來定位未知的致病基因。SNP目前的研究主要包括兩個方面：一是對于未知SNP，即在基因組的范圍內(nèi)尋找新的SNP位點，Hapmap計劃和千人基因組計劃是全球范圍內(nèi)已經(jīng)完成的；二是對于SNP與疾病的相關(guān)型研究，即研究某個SNP位點是否與特定疾病有相關(guān)關(guān)系。Arbour等[18]于2000年首次提出了TLR4基因多態(tài)性位點D299G和T399I能通過減低受體與脂多糖之間的相互作用，從而增加革蘭陰性菌感染所致的敗血癥的風險。在隨后十多年中，大量的研究表明幾乎所有的TLRs都存在單核苷酸多態(tài)性位點[19]。

4 TLRs基因多態(tài)性與Hp感染及其所致相關(guān)疾病的關(guān)系

流行病學及病原學調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，全球大約有50%的人口感染Hp，尤其是在發(fā)展中國家，其感染率以及由其引起的發(fā)病率遠高于發(fā)達國家[20]。我國自然人群Hp的感染率約為54.76%，平均為59%，其中最高地區(qū)是西藏，為84.62%，最低地區(qū)是廣東省，為42%[21]。然而正常人群中Hp的感染率較高，僅有少部分感染者發(fā)展為胃十二指腸疾病，最終僅有1%～2%的Hp陽性患者發(fā)展成胃癌。這提示，除了生物因素和環(huán)境因素以外，宿主本身的遺傳易感性可能起了重要的作用。目前，關(guān)于TLRs基因多態(tài)性與Hp感染及其所致相關(guān)疾病的關(guān)系，國內(nèi)外許多學者做了大量研究，并且不同學者有不同的意見。研究最多的為TLR1、2、4、9、10的基因多態(tài)性與Hp感染以及慢性胃炎、消化性潰瘍(包括胃潰瘍和十二指腸潰瘍)、萎縮性胃炎以及胃癌等的關(guān)系。

4.1 TLR1基因多態(tài)性與Hp感染及其所致相關(guān)疾病的關(guān)系 在基因多態(tài)性中，堿基的置換、缺失或者插入，會造成編碼氨基酸的核苷酸序列發(fā)生改變，從而使得多肽或蛋白質(zhì)合成時，遺傳密碼和閱讀框架改變，最終導致基因轉(zhuǎn)錄水平和蛋白質(zhì)肽鏈合成異常。TLR1的基因多態(tài)性與Hp相關(guān)胃黏膜病變的研究數(shù)量有限，而通過全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association study，GWAS)發(fā)現(xiàn)，TLR1的SNPs與Hp感染之前存在顯著的相關(guān)關(guān)系。Tang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，TLR1位點rs4833095攜帶等位基因C的個體比攜帶等位基因T的個體更易感Hp，且基因型為CC的個體相比基因型為TT的個體，發(fā)生胃黏膜病變和常上皮化生的危險也更大。

4.2 TLR2基因多態(tài)性與Hp感染及其所致相關(guān)疾病的關(guān)系 關(guān)于TLR2基因多態(tài)性與Hp感染及其所致相關(guān)疾病的關(guān)系，研究最多的是TLR2基因(-196)～(-174)ins/del突變。de Oliveira等[23]在巴西人群中的研究表明，胃癌組中攜帶基因型為-196～-174 ins/del或者(-196)～(-174)del/del患者比例明顯高于健康對照 組 ，表 明 TLR2基 因 (-196)～(-174)ins/del或者-196～-174 del/del可能為胃癌的易感因素，并且類似的結(jié)論在中國人群中的研究中也得到了證實[24]。然而，Hishida等[25]在研究日本人群TLR2基因多態(tài)性與Hp感染及其相關(guān)疾病的關(guān)系中表明，TLR2基因(-196)～(-174)ins/del或者(-196)～(-174)del/del基因型分布頻率在Hp感染陽性組和陰性對照組差異無統(tǒng)計學意義，并且TLR2(-196)～(-174)ins/del基因多態(tài)性與胃癌也沒有易感相關(guān)性；此外，還有研究結(jié)果表明，TLR2 (-196)～(-174)ins/del基因多態(tài)性與Hp所致的慢性胃炎、胃潰瘍以及十二指腸潰瘍均沒有易感相關(guān)性，但是與女性患者胃黏膜萎縮的程度和腸上皮化生化生的程度有關(guān)[26]。

4.3 TLR4基因多態(tài)性與Hp感染及其所致相關(guān)疾病的關(guān)系 目前，針對TLR4基因多態(tài)性性的研究主要集中在rs4986790和rs4986791這兩個位點上，即甘氨酸取代了299位的天冬氨酸(Asp299Gly)和異亮氨酸取代了399位的蘇氨酸(Thr399Ile)。因而TLR4的生物活性或功能發(fā)生改變，固有免疫應(yīng)答中的信號轉(zhuǎn)導也因此受到干擾。在研究TLR4基因rs4986790和rs4986791位點多態(tài)性與Hp感染及其所致的慢性胃炎以及胃癌遺傳易感性的關(guān)系時，Bagheri等[27]在巴西人群中選取了174例胃癌患者、208例慢性胃炎患者和225例健康對照組做病例對照研究。結(jié)果表明，在胃癌組和慢性胃炎組中rs4986790位點攜帶等位基因G的個體明顯多于健康對照組，而rs4986791位點攜帶等位基因T的個體在三組中差異無統(tǒng)計學意義，說明TLR4 rs4986790基因多態(tài)性與慢性胃炎以及胃癌的發(fā)生有顯著的關(guān)聯(lián)，而TLR4 rs4986791基因多態(tài)性并不增加慢性胃炎以及胃癌的患病風險。此外，Nader等[26]在伊朗人群中選取了195例Hp感染陽性患者和241例Hp陰性患者進行研究，發(fā)現(xiàn)TLR4基因rs4986790位點基因多態(tài)性與Hp感染并沒有易感相關(guān)性；但是，Hp陽性組中TLR4基因rs4986790位點攜帶G等位基因型患者患慢性胃炎的風險明顯要高于AA基因型患者。然而，目前在中國人群中有關(guān)上述兩個位點多態(tài)性與Hp感染以及Hp感染相關(guān)疾病關(guān)系的研究尚未見報道。

4.4 TLR9基因多態(tài)性與Hp感染及其所致相關(guān)疾病的關(guān)系 TLR9主要識別DNA中CpG序列。TLR9基因rs5743836和rs187084基因多態(tài)性也是近年來研究較多的兩個位點。Ng等[28]認為，TLR9 rs5743836基因多態(tài)性是胃癌癌前病變的一個重要風險因素，而Hold等[29]則認為TLR9 rs5743836基因多態(tài)性并沒有增加患胃癌的風險。Wang等[30]認為TLR9 rs5743836和rs187084基因多態(tài)性不僅與胃癌的發(fā)病有相關(guān)性，還能影響胃癌的預(yù)后。

4.5 TLR10基因多態(tài)性與Hp感染及其所致相關(guān)疾病的關(guān)系 TLR10是抗炎模式識別受體，在中國人群胃癌的高危人群中，TLR10位點rs10004195的多態(tài)性與幽門螺旋桿菌感染及胃癌前病變相關(guān)，提示TLR10多態(tài)性可能與幽門螺旋桿菌的易感性和胃損傷的發(fā)病機制有關(guān)[31]。有研究發(fā)現(xiàn)，rs10004195 T等位基因在中國人群的幽門螺桿菌感染中的起保護作用。Tang等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，在TLR10位點rs10004195攜帶A等位基因的個體比攜帶T等位基因的個體發(fā)生胃黏膜損傷的風險更大。各國學者在對不同地域的研究對象進行研究得出了不同的結(jié)論，表明人種及地區(qū)分布差異會影響TLRs的基因多態(tài)性，也就是不同人種或地區(qū)的同意突變位點的等位基因或基因型頻率分布有顯著差異，甚至特定的人種或地區(qū)有某些特定的突變位點。

綜上所述，TLR作為一種重要的模式識別受體可以識別多種不同的PAMPs，進而觸發(fā)刺激信號的級聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)多種炎癥因子和細胞因子生成，對于Hp感染機體至關(guān)重要。但是，目前TLR基因多態(tài)性與HP感染所致相關(guān)疾病的關(guān)系仍很不一致，究其原因，除了與研究對象的遺傳背景和實驗室對基因多態(tài)性的檢測方法有關(guān)外，最關(guān)鍵的問題是幾乎所有研究的樣本都不夠大。因此，進一步的研究應(yīng)該著眼于：①增大樣本量及豐富樣本種類，采集不同人種及地區(qū)的樣本：②深入探索基因多態(tài)性與環(huán)境暴露因素之間的聯(lián)合作用；③繼續(xù)發(fā)展和探求更為簡便、經(jīng)濟、穩(wěn)定的檢測方法，提高檢測水平。

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Research progress about the relationship between the polymorphisms of TLRs and the infection and diseases ofHelicobacter pylori.

YANG Xiao-yan,ZHANG Ping-An.Department of Laboratory Science,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

Toll-like receptors(TLRs),as important pattern recognition receptors(PRRs),are transmembrane signal transduction receptors discovered in recent years,which can induce the expression of cytokines and chemokines by the identification of pathogens relatively conservative pathogen-associated molecular patterns related to the inflammatory cascade activation.TLRs play an important role in Helicobacter pylori infection and its related diseases.The polymorphisms of TLRs can affect the body's genetic predisposition to diseases.Here we review the biological characteristics, the signal transduction pathway and the gene polymorphism of TLRs,as well as the relationship between TLRs and Helicobacter pylori infection and its related diseases.

Toll like receptors;Gene polymorphisms;Helicobacter pylori

R378.2

A

1003—6350（2016）17—2820—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.17.023

2016-04-20)

張平安。E-mail：zhangpingan@aliyun.com