高方明，宋博凡

·臨床醫(yī)學·

CYP2C19*2、*3無功能型等位基因對漢族與維吾爾族患者經皮冠狀動脈支架植入術后使用氯吡格雷的療效影響

高方明，宋博凡

目的：探討攜帶CYP2C19*2、*3無功能型等位基因的漢族和維吾爾族患者經皮冠狀動脈支架植入術(PCI)后口服氯吡格雷的療效差異。方法：前瞻性納入確診為急性冠狀動脈綜合征并行PCI術患者400例，根據CYP2C19基因檢測結果分為氯吡格雷正常代謝組(A組)與氯吡格雷弱代謝組(B組)。A組患者術后常規(guī)給予75 mg氯吡格雷，B組給予150 mg氯吡格雷。均隨訪(30±3)d，以再發(fā)急性心肌梗死、再發(fā)心絞痛、心源性猝死、支架內再血栓、非致死性卒中、致命性和危及生命出血事件為主要終點事件，以次要出血和輕微出血為次要終點事件，比較2組終點事件發(fā)生率。結果：A組中漢族患者與維吾爾族患者再發(fā)心肌梗死發(fā)生率(2.34%與1.47%)、再發(fā)心絞痛發(fā)生率(6.25%與5.88%)、心源性猝死(0.78%與0.00%)、支架內再血栓(1.56%與0.00%)及出血事件的發(fā)生率(5.47%與7.35%)差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；B組中漢族患者與維吾爾族患者再發(fā)急性心肌梗死發(fā)生率(1.87%與0.00%)、再發(fā)心絞痛發(fā)生率(5.61%與4.76%)及出血事件的發(fā)生率(3.74%與4.76%)差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且均無心源性猝死、支架內再血栓、非致死性卒中、致命性與危及生命出血事件發(fā)生。2組維吾爾族患者再發(fā)急性心肌梗死發(fā)生率(0.00%與1.47%)、再發(fā)心絞痛發(fā)生率(4.76%與5.88%)及出血事件發(fā)生率(4.76%與7.35%)差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且均無心源性猝死、支架內再血栓、非致死性卒中、致命性與危及生命出血事件發(fā)生。結論：攜帶CYP2C19*2、*3無功能型等位基因的維吾爾族患者口服150 mg/d氯吡格雷可減弱氯吡格雷抵抗，有效減少主要心血管事件發(fā)生率，且不增加出血風險。

急性冠狀動脈綜合征； CYP2C19*2基因；CYP2C19*3基因；氯吡格雷；藥物抵抗；經皮冠狀動脈支架植入術

氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合應用已經成為治療急性冠狀動脈綜合征和預防經皮冠狀動脈支架植入術(PCI)后支架內血栓形成和再發(fā)缺血事件的經典用藥方案，是目前抗血小板聚集治療的主要藥物。但接受氯吡格雷常規(guī)口服劑量治療的患者存在明顯的個體差異，這歸因于部分患者存在“氯吡格雷抵抗”。CYP2C19*2和CYP2C19*3功能缺失等位基因，可以解釋絕大多數藥物功能減弱(弱代謝)的原因。尤其在亞洲人群中，幾乎99%的氯吡格雷弱代謝者CYP2C19突變的等位基因是CYP2C19*2和CYP2C19*3。研究[1]表明，CYP2C19*2、*3等位基因可以增加氯吡格雷抵抗發(fā)生的風險,從而導致主要心血管事件的發(fā)生率增加。該基因變異型與較高的心源性病死率、心肌梗死發(fā)生率和支架內血栓形成率之間具有顯著相關關系[2-3]。提高氯吡格雷的每日維持劑量可以解決這一問題，但必須在排除種族不同引起的臨床差異的前提下進行[3]。我們通過比較維吾爾族和漢族患者口服150 mg氯吡格雷的療效與安全性，旨在明確其是否可以改善維吾爾族患者的氯吡格雷抵抗，從而降低終末心血管事件發(fā)生率。現作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選取我科2014年11月至2015年8月診斷為急性冠狀動脈綜合征，擇期或急診行PCI術的400例漢族和維吾爾族患者。擇期手術患者術前口服阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg，療程≥7 d；急診手術患者術前口服負荷劑量氯吡格雷300 mg和阿司匹林300 mg?；颊呔栽竿晟坡冗粮窭姿幬锘蚪M學檢測，且近1個月內未使用除氯吡格雷及阿司匹林以外的其他抗血小板藥物。后期隨訪失訪34例，實際納入患者366例，其中維吾爾族131例，漢族235例；男298例，女68例。排除標準：(1)近期活動性出血史；(2)明顯肝腎功能異常(肝功能實驗室指標超過正常范圍上限2倍，血清肌酐>40 mg/L)、凝血功能異常(血小板數低于正常值下限，紅細胞壓積≤30%)；(3)氯吡格雷過敏或禁忌；(4)急、慢性血液系統(tǒng)疾病或合并感染、腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病，明確消化性潰瘍病史；(5)心功能分級或心臟彩色超聲提示左心室射血分數<40%；(6)懷孕、哺乳期婦女；(7)感染性心內膜炎患者；(8)嚴重精神疾病患者；(9)預期不依從氯吡格雷治療>1個月(存在可能過早停藥的因素)；(10)預期壽命<1年的患者。根據基因型檢測結果將患者分為氯吡格雷正常代謝組(CYP2C19*1/*1基因，A組)和氯吡格雷弱代謝組(CYP2C19*2/*2、CYP2C19*3/*3基因，B組)。2組患者民族、性別、心肌梗死分型、既往史、入院后用藥差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)，具有可比性。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法 基因型檢測采用氯吡格雷敏感性基因檢測試劑盒(上海百傲公司)。抽取患者靜脈血5 mL，通過PCR擴增，金黃色葡萄球菌A蛋白酶處理，引物單堿基延伸，樹脂除鹽純化，芯片點樣，質譜檢測，最終使用軟件分析數據，獲得基因分型結果。A組患者PCI術后給予75 mg/d氯吡格雷治療，B組PCI術后給予150 mg/d氯吡格雷，療程(30±3)d。治療期間全部患者均口服阿司匹林100 mg/d。通過再住院及門診隨診、電話隨訪等方式，統(tǒng)計各組治療后終點事件發(fā)生率。

1.3 評價標準 (1)主要終點事件：①主要心血管事件，急性心肌梗死、再發(fā)心絞痛、心源性猝死、支架內再血栓、非致死性卒中；②致命性出血，顱內出血或伴有心包填塞的心包內出血，或由于出血所導致的低血容量休克或嚴重低血壓需要升壓藥或手術，或明顯出血導致的血紅蛋白下降(>50 g/L)，或因出血而輸入≥800 mL全血或濃集紅細胞；③危及生命出血，由出血導致顯著的功能喪失(如眼內出血伴永久性失明)，或明顯與出血有關的血紅蛋白下降(30～50 g/L)，或因出血而輸血400～600 mL(全血或紅細胞)等。(2)次要終點事件：①次要出血，需要醫(yī)學干預止血或治療出血，但不導致血流動力學受損；②輕微出血，其他所有無需干預或治療的出血事件。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用χ2檢驗和四格表確切概率法。

2 結果

2.1 A組中漢族與維吾爾族患者主要心血管及出血事件發(fā)生率比較 A組中漢族與維吾爾族患者再發(fā)心肌梗死發(fā)生率(2.34%與1.47%)、再發(fā)心絞痛發(fā)生率(6.25%與5.88%)、心源性猝死(0.78%與0.00%)、支架內再血栓(1.56%與0.00%)及出血事件發(fā)生率(5.47%與7.35%)差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表2)；且均無致死性卒中、致命性與危及生命出血事件發(fā)生。

表2 A組中漢族與維吾爾族患者主要心血管和出血事件發(fā)生率比較[n；百分率(%)]

民族n再發(fā)急性心肌梗死再發(fā)心絞痛心源性猝死支架內再血栓出血事件漢族1283(2.34)8(6.25)1(0.78)2(1.56)7(5.47)維吾爾族681(1.47)4(5.88)0(0.00)0(0.00)5(7.35)合計1964(2.04)12(6.12)1(0.51)2(1.02)12(6.12)χ2—0.010.04——0.04P—>0.05>0.051.000*0.545*>0.05

*示四格表確切概率

2.2 B組中漢族與維吾爾族患者主要心血管及出血事件發(fā)生率比較 B組中漢族患者與維吾爾族患者再發(fā)急性心肌梗死發(fā)生率(1.87%與0.00%)、再發(fā)心絞痛發(fā)生率(5.61%與4.76%)及出血事件發(fā)生率(3.74%與4.76%)差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表3)；且均無心源性猝死、支架內再血栓、非致死性卒中、致命性與危及生命出血事件發(fā)生。

2.3 2組維吾爾族患者主要心血管及出血事件發(fā)生率比較 2組維吾爾族患者再發(fā)急性心肌梗死發(fā)生率(0.00%與1.47%)、再發(fā)心絞痛發(fā)生率(4.76%與5.88%)及出血事件發(fā)生率(4.76%與7.35%)差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表4)；并且均無心源性猝死、支架內再血栓、非致死性卒中、致命性與危及生命出血事件發(fā)生。

表3 B組中漢族與維吾爾族患者主要心血管和出血事件發(fā)生率比較[n；百分率(%)]

民族n再發(fā)急性心肌梗死再發(fā)心絞痛出血事件漢族1072(1.87)6(5.61)4(3.74)維吾爾族630(0.00)3(4.76)3(4.76)合計1702(1.18)9(5.29)7(4.12)χ2——0.010.01P—0.531*>0.05>0.05

*示四格表確切概率

表4 2組維吾爾族患者主要心血管和出血事件發(fā)生率比較[n；百分率(%)]

分組n再發(fā)急性心肌梗死再發(fā)心絞痛出血事件A組681(1.47)4(5.88)5(7.35)B組630(0.00)3(4.76)3(4.76)合計131 1(0.76)7(5.34)8(6.11)χ2——0.100.06P—1.000*>0.05>0.05

*示四格表確切概率

3 討論

氯吡格雷常規(guī)口服劑量治療PCI術后患者的療效已得到臨床認可，但是口服氯吡格雷患者常存在明顯個體差異，這歸因于部分患者存在氯吡格雷抵抗，其藥物抵抗作用與CYP2C19等基因密切相關。已有研究[4-5]表明，具有高殘余血小板反應性的患者采用150 mg/d氯吡格雷方案抗血小板聚集治療后，血小板反應性可明顯下降，更好地抑制血小板聚集。有研究[6]顯示，高劑量氯吡格雷可使PCI治療后的患者顯著獲益，加倍劑量氯吡格雷顯著降低一級療效終點事件，同時顯著降低疑似或確診的支架內血栓形成率，且不增加出血風險。TERPENING等[7]研究亦顯示，高負荷劑量的氯吡格雷可改善功能缺失基因攜帶患者的血小板抑制作用，同時，較高的維持劑量也可幫助維持對血小板的抑制作用。因此對于攜帶CYP2C19*2、*3無功能型等位基因的氯吡格雷弱代謝的患者，應考慮換用其他抗血小板藥物或改變氯吡格雷的劑量方案。

對于中國大陸漢族人群，攜帶CYP2C19*2和*3等位基因可以增加PCI術后主要心血管事件發(fā)生率。而提高氯吡格雷口服劑量至150 mg/d，可達到有效抗血小板聚集目標，降低主要心血管事件發(fā)生率，并且不增加出血風險。本研究結果提示，不攜帶CYP2C19*2、*3無功能等位基因的漢族和維吾爾族患者，PCI術后口服75 mg氯吡格雷療效和安全性無明顯差異。而對于維吾爾族攜帶CYP2C19*2、*3無功能等位基因患者，150 mg氯吡格雷每日維持劑量可到達正?；颊叻寐冗粮窭?5 mg的抗血小板療效，從而有效減少主要心血管事件發(fā)生率，且不增加出血風險。而攜帶CYP2C19*2、*3等位基因的漢族和維吾爾族患者PCI術后口服150 mg氯吡格雷的療效和安全性無明顯差異。由以上結論，我們可以推斷出：對于攜帶CYP2C19*2和*3無功能等位基因的氯吡格雷弱代謝的維吾爾族患者，同樣可以通過增加氯吡格雷劑量(150 mg)，來減弱氯吡格雷的弱代謝。

CYP2C19*2和*3等位基因與較高的血小板凝聚有顯著相關性，至少一種無功能CYP2C19等位基因攜帶者(*2或*3)的血小板聚集明顯高于非攜帶者[10]。有研究[8]表明，在PCI術后的早期或者晚期，CYP2C19*2基因對氯吡格雷療效影響十分重要。在中國非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者中，攜帶無功能CYP2C19等位基因者更易發(fā)生高殘余血小板反應，從而導致在心肌梗死圍手術期的心血管危險事件發(fā)生率更高[9]。美國心臟病學會/美國心臟學會提出，對使用75 mg/d常規(guī)劑量抗血小板反應差的患者，給予150 mg/d的維持劑量能更好地抑制血小板聚集[5]。但即使提高氯吡格雷每日維持劑量，仍有部分患者發(fā)生主要心血管事件。通過進一步分析，我們發(fā)現該部分患者多為CYP2C19*2和*3無功能等位基因純合子攜帶者?，F有研究[11-12]發(fā)現對于少數無功能CYP2C19等位基因純合子攜帶者，即使提高氯吡格雷劑量，也不能顯著降低血小板高反應性，無法達到最佳血小板抑制程度。多項研究[13-15]提出，增加弱代謝患者氯吡格雷負荷劑量和維持劑量并不能完全克服CYP2C19基因突變帶來的影響。有學者[16]認為，存在尚未確認的因素影響高血小板反應性，增加主要心血管不良事件發(fā)生的風險。

綜上，從療效和安全性方面考慮，高劑量氯吡格雷給藥方案(150 mg/d)也適用于維吾爾族氯吡格雷弱代謝患者，為其個體化給藥方案提供了一些線索。但本實驗樣本量較小，且隨訪終點事件受患者主觀影響較大，因此有待后續(xù)進一步更細致、具體的研究，以提供更確鑿的證據，進而推動臨床藥物基因組學檢測的發(fā)展。但在實際應用中，從臨床價值、成本考慮，對所有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的患者進行氯吡格雷藥物基因組多態(tài)性檢測似乎還未被臨床醫(yī)生和患者接受。故關于基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗需要更多中心、更大規(guī)模的臨床研究，并需要開發(fā)更簡便、低成本的檢測方法，這些可能是以后臨床研究的內容?？梢钥隙ǖ氖牵鶕蚨鄳B(tài)性指導冠心病患者個體化抗血小板治療是未來治療的方向。

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(本文編輯 盧玉清)

Effect of the CYP2C19 *2,*3 non-functional allele on the curative effect of clopidogrel after PCI in Han and Uygur patients

GAO Fang-ming,SONG Bo-fan

(DepartmentofCardiology,ThePeople′sHospitalofUigerAutonomousRegion,UrumqiXinjiang830001,China)

Objective:To compare the effects of the CYP2C19 *2,*3 non-functional allele on the curative effect of clopidogrel after percutaneous coronary stent implantation(PCI) between Han and Uygur patients.Methods:Four hundred acute coronary syndrome patients treated with PCI were divided into the clopidogrel normal metabolish group(group A) and weak clopidogrel normal metabolish group(group B) according to the result of CYP2C19 genetic testing.The group A and group B were treated with 75 mg and 150 mg of clopidogrel,respectively.Two groups were followed up for (30±3)d.The recurrences of the acute myocardial infarction,angina,cardiac death,stent thrombosis,nonfatal stroke,fatal and life-threatening bleeding were the primary endpoint events,and the minor bleeding and slight bleeding were the secondary endpoint events.The incidence of the endpoint event between two groups were compared.Results:The differences of the recurrence rate of the acute myocardial infarction(2.34% and 1.47%),angina(6.25% and 5.88%),cardiac death(0.78% and 0.00%),stent thrombosis(1.56% and 0.00%),and bleeding(5.47% and 7.35%) between Han and Uygur patients in group A were not statistically significant(P>0.05).The differences of the recurrence rate of the acute myocardial infarction(1.87% and 0.00%),angina(5.61% and 4.76%) and bleeding(3.74% and 4.76%) between Han and Uygur patients in group B were not statistically significant(P>0.05),and the cardiac death,stent thrombosis,nonfatal stroke,fatal and life-threatening bleeding were not found in Han and Uygur patients of group B.The differences of the recurrence rate of the acute myocardial infarction,angina and bleeding in Uygur patients between group A and group B were not statistically significant(P>0.05),and the cardiac death,stent thrombosis,nonfatal stroke,fatal and life-threatening bleeding were not found in Uygur patients of group A and group B.Conclusions:Among Uighur patients with the CYP2C19*2,*3 non-functional allele,the treatment of 150mg of clopidogrel per day can weaken the clopidogrel resistance,effectively reduce the incidence of major cardiovascular events,and does not increase the risk of bleeding. [Key words] acute coronary syndrome;CYP2C19*2 gene; CYP2C19*3 gene;clopidogrel;drug resistance; percutaneous coronary stent implantation

2015-11-20

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院 心內科，新疆 烏魯木 齊 830001

高方明(1962-)，男，教授，主任醫(yī)師.

1000-2200(2016)12-1619-05

R 541.4

A

10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.12.026