付德峰 王印林

天津市靜海區(qū)醫(yī)院內二科(天津 301600)

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非酒精性脂肪性肝藥物治療研究進展

付德峰 王印林

天津市靜海區(qū)醫(yī)院內二科(天津 301600)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是遺傳—環(huán)境—代謝—應激相關性疾病，一種無過量飲酒史而肝實質細胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征。包括單純性脂肪肝以及由其演變的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)和肝硬化[1]。目前認為胰島素抵抗和氧化應激是引起NAFLD的主要發(fā)病機制。NAFLD的治療應從整體出發(fā)，除了糾正不良生活習慣，調整飲食結構，合理的有氧鍛煉，減輕體重等[2]，還需要配合有效的藥物治療。本文就近年治療NAFLD的西藥及中成藥物做一綜述。

1 西藥治療

1.1 維生素E 維生素E是有效的抗氧化劑，近年來被用于治療兒童和成人NAFLD。在一項納入247例NASH患者隨機對照試驗中，經過兩年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，維生素E可以明顯降低NASH成人患者的轉氨酶水平，改善肝組織的小葉內炎癥，以及肝細胞的脂肪變性，但對肝纖維化的改善不明顯[3]。

1.2 噻唑烷二酮類藥物 噻唑烷二酮類藥物通過與過氧化物酶體增殖物激活受體結合改善胰島素敏感性，并造成脂肪組織的重新分布。研究顯示[4]吡格列酮可顯著緩解脂肪組織、肝及肌肉內的胰島素抵抗，改善糖、脂代謝，并降低轉氨酶水平，減輕肝脂肪變性，抵抗壞死性炎癥，使NAFLD活動評分得到提升。同樣匹格列酮或羅格列酮也能改善肝臟功能和病理改變。

1.3 二甲雙胍 二甲雙胍作為一種降糖藥物臨床中應用廣泛，因同時具有降脂作用，也作為NAFLD的藥物之一。一項針對48例行肝組織學檢査確診為NAFLD患者的隨機雙盲對照研究顯示，二甲雙胍雖然明顯降低血糖、血脂，但對于肝組織學變化無明顯改善[5]。而郭偉等[6]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療NAFLD療效明確，可使腫瘤壞死因子-α水平降低，肝臟脂肪變程度減輕，與單獨應用二甲雙胍相比，二者聯(lián)用能更有效地調節(jié)糖脂代謝紊亂，降低肝脂肪變程度及肝臟炎性損傷。

1.4 雙歧桿菌四聯(lián)活菌 研究表明腸道菌群組織失調與NAFLD等代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關[7]。盧丹等[8]人在60例NAFLD中給予雙歧桿菌四聯(lián)活菌進行臨床研究，結果顯示經過治療后，患者丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase， AST)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)及低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL-C)均低于治療前，差異有統(tǒng)計意義，治療有效率達88.3%。證明應用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片不僅能有效改善NAFLD患者的臨床癥狀及體征，還可改善肝功能指標，調節(jié)脂質代謝。

1.5 熊去氧膽酸 李有清[9]入選了156例NAFLD患者，在生活方式干預的基礎上給予熊去氧膽酸，通過6個月的觀察發(fā)現(xiàn)，其肝功能、胰島素和血糖水平，均優(yōu)于對照組，ALT、谷酰轉肽酶、甘油三酯，餐后2h胰島素、餐后2h血糖、空腹胰島素、空腹血糖水平較治療前均有明顯改善。由此可認為，熊去氧膽酸能有效改善肝酶學異常和胰島素抵抗情況，用于治療NAFLD具有較好的臨床效果。

1.6 異甘草酸鎂 甘草酸制劑是抗炎保肝的常用藥物，因具有糖皮質激素樣作用，所以能減輕炎癥細胞的浸潤，同時抑制多種炎癥介質釋放，并且具有膜穩(wěn)定作用。蔡創(chuàng)等[10]研究發(fā)現(xiàn)，經異甘草酸鎂治療后，ALT、AST和總膽紅素水平較治療前下降50%，癥狀明顯好轉，證明了其在NAFLD中的治療作用，并且出現(xiàn)不良事件少。

2 中成藥治療

2.1 祛肝脂合劑 怒特[11]將祛肝脂合劑，在收治的 60例NAFLD中應用，最終發(fā)現(xiàn)治療后患者的TC、TG、LDL-C等水平均有所下降，治療前后對比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；患者的肝功能酶學指標也明顯恢復。可以認為祛肝脂合劑有效降低患者的血脂含量，改善肝功能，穩(wěn)定脂肪肝病情，治療NAFLD有明顯療效，值得臨床推廣。

2.2 復方楂金顆粒 復方楂金顆粒是基于活血化瘀、疏肝解郁、健脾化濕施治原則研制的復方中藥制劑。在60只大鼠中應用復方楂金顆粒后發(fā)現(xiàn)，該藥可以降低TC、TG和游離脂肪酸水平，調節(jié)脂質代謝紊亂，提高超氧化物歧化酶，降低丙二醛水平，改善肝細胞線粒體、細胞核的病理損傷，以達到治療NASH的目的[12]。

2.3 肝脂平顆粒 由陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院自行研制的肝脂平顆粒，通過40例臨床實驗，經過口服24周后證明，該藥能夠明顯降低患者轉氨酶及血脂水平，使得中醫(yī)證候積分降低，提高生活質量評分。說明肝脂平顆粒治療NAFLD，針對其肝郁脾虛、濕痰瘀互結之病機，健脾利濕化瘀，能明顯改善肝功能，降低血脂[13]。

2.4 護肝寧片 王振江等[14]在25例NAFLD中進行為期12周的護肝寧片治療，觀察肝功能、血脂變化，以及B超選取肝臟近場圖像和下腔靜脈入右心處血液的灰階值，結果顯示治療前后ALT有顯著降低(125.9±43.3 vs 38.0±11.6)，TC治療前后顯著降低(5.16±1.06 vs 3.89±0.60)，B超下肝臟灰階值明顯改變(25±8 vs 14±7)。顯示出護肝寧片治療 NAFLD 的有效性，改善 ALT、TC 及肝臟灰階值方面具有優(yōu)越性。

2.5 強肝膠囊 王靜飛[15]在水飛薊賓葡甲胺基礎上加用強肝膠囊，將治療有效率從45.5%提高到84.4%，患者肝區(qū)癥狀大部分明顯緩解，并且從生化指標看，TC、TG、ALT、AST均有顯著的水平改變，由此證明強肝膠囊聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺對NAFLD的治療效果顯著，并且不良反應少。

2.6 丹芍疏肝顆粒 徐中菊等[16]在120例NAFLD患者中給予丹芍疏肝顆粒的臨床研究發(fā)現(xiàn)，試驗組B超顯示脂肪肝嚴重程度改變的總有效率達92.2%，生化檢查提示ALT、AST、TC、TG等均出現(xiàn)顯著降低(P<0.05)。研究證明丹芍疏肝顆粒對NAFLD各中醫(yī)證型均有較好的臨床療效，明顯改善患者的臨床癥狀，降低病變嚴重程度，改善脂質代謝和胰島素抵抗，保護肝功能。

綜上所述，目前治療NAFLD的藥物種類繁多，西藥與中成藥物均有不同程度的發(fā)展，大多作用機制是通過改善脂肪組織對胰島素的敏感性，減弱胰島素抵抗最終調整血脂代謝，恢復肝功能，改善肝臟病變等。總之，隨著對非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機制研究的不斷深入，新的治療藥物也在不斷更新。當前治療藥物的有效性、安全性需要進一步臨床實驗驗證，而更有效的藥物方案需繼續(xù)深入研究。

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10.3969/j.issn.1000-8535.2016.06.035

2016- 09- 03)