趙榮江　高麗梅　姚春美

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·病例報(bào)道·

辣椒致妊娠期急性肝損傷1例

趙榮江高麗梅姚春美

患者，女，32歲，因“惡心3 d”入院，入院后查ALT 1 321 U/L，AST 1 081 U/L，ALP 113 U/L，TBil 58 μmol/L，TBA 294 μmol/L，IgG 26.8 g/L，IgM 2.44 g/L，抗核抗體ANA 1：320，抗平滑肌抗體SMA(-)，抗肝腎微粒體抗體LKM(-)，抗線粒體抗體M2亞型AMA-M2(-)，甲、乙、丙、戊型肝炎病毒學(xué)檢測(cè)(-)，巨細(xì)胞病毒、EB病毒均(-)。多次血常規(guī)檢測(cè)未見嗜酸細(xì)胞百分比及絕對(duì)值增高。無飲酒史，腹部B超未見膽道病變，未進(jìn)行肝臟組織學(xué)檢測(cè)?；颊呔驮\前4 d曾食用大量朝天椒，就診前1個(gè)月內(nèi)連續(xù)醫(yī)院急診夜班(2 d或3 d 1次)，余無應(yīng)用藥物及其他特殊食物病史。根據(jù)IAIHG提出的評(píng)分系統(tǒng)及診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為自身免疫性肝炎(疑似)[1]。

入院后給予保肝藥物治療，肝臟檢測(cè)指標(biāo)正常后出院。出院后繼續(xù)口服熊去氧膽酸膠囊(優(yōu)思弗，250 mg，3次/d)、甘草酸二銨腸溶膠囊(天晴甘平，150 mg，每日3次)治療。出院后3個(gè)月內(nèi)(因厭服辣椒)未食用辣椒，多次肝臟檢測(cè)指標(biāo)正常，膽汁酸水平正常，3個(gè)月后再次開始食用辣椒(多品種，不限于朝天椒)，肝臟檢測(cè)指標(biāo)出現(xiàn)波動(dòng)，ALT波動(dòng)于50～131 U/L，AST 44～96 U/L，總膽紅素15.4～16.1 μmol/L，膽汁酸13.6～56.3 μmol/L。除發(fā)病1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)1次月經(jīng)量明顯增多外，期間患者月經(jīng)量、月經(jīng)周期較病前無明顯改變。

發(fā)病6個(gè)月后患者懷孕，ALT 67 U/L，AST 54 U/L，總膽紅素19 μmol/L，膽汁酸26 μmol/L。就診于產(chǎn)科，停用天晴甘平，改為熊去氧膽酸膠囊(優(yōu)思弗，250 mg，2次/d)+丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片(思美泰，1 000 mg，1次/d)口服。孕17周時(shí)停止食用辣椒，孕20周時(shí)停止服用優(yōu)思弗和思美泰，孕21周時(shí)因膽汁酸增高再次服用直至分娩。期間生化檢測(cè)結(jié)果如圖1、2、3、4所示。妊娠期無瘙癢癥狀。

患者孕39+1周因胎膜早破、復(fù)合先露于破膜后14 h行剖宮產(chǎn)，羊水清，新生兒男，出生體重3.4 kg，身高52 cm，Apgar評(píng)分1、5、10 min均為10分。生后第1～5 d新生兒經(jīng)皮測(cè)膽紅素值為3.4 mmol/L、11.2 mmol/L(給予藍(lán)光照射6 h)、11 mmol/L、8.5 mmol/L和4 mmol/L。

產(chǎn)后4 d患者肝臟檢測(cè)指標(biāo)為ALT 19 U/L，AST 32 U/L，總膽紅素9.1 μmol/L，膽汁酸8 μmol/L。產(chǎn)后未再口服上述兩種藥物，因無癥狀一直未進(jìn)行肝臟相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)。產(chǎn)后45～50 d食用少量辣椒，因輕度惡心于產(chǎn)后50 d進(jìn)行肝臟相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)示：ALT 303 U/L，AST 174 U/L，總膽紅素25.6 μmol/L，膽汁酸22.9 μmol/L。停止服用辣椒，加用優(yōu)思弗250 mg，2次/d口服，產(chǎn)后65 d復(fù)測(cè)示：ALT 67 U/L，AST 44 U/L，總膽紅素14.3 μmol/L，膽汁酸24.7 μmol/L。停止服用優(yōu)思弗，未再服用辣椒，產(chǎn)后70 d、3個(gè)月復(fù)測(cè)生化指標(biāo)正常。至此，患者修正診斷為：藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM 9分(極可能)，嚴(yán)重程度3級(jí)[2-5]。

討論目前有關(guān)DILI的報(bào)道較多，辣椒作為部分家庭中常備的食物，同時(shí)也是一種特殊的藥物，考慮其導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制與藥物類似，藥物導(dǎo)致肝損傷的發(fā)病機(jī)制可概括為藥物的直接肝毒性和特異質(zhì)性肝毒性作用，據(jù)其可將DILI分為固有型DILI和特異質(zhì)型DILI。前者具有可預(yù)測(cè)性，與藥物劑量呈正相關(guān)，潛伏期短，個(gè)體差異不明顯。后者又可分為免疫特異質(zhì)性和遺傳特異質(zhì)性，具有不可預(yù)測(cè)性，個(gè)體差異顯著，與藥物劑量的關(guān)系相對(duì)不大，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣化，實(shí)驗(yàn)室檢查可見自身抗體陽性。根據(jù)本患者的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查可見IgG水平增高，抗核抗體陽性，考慮為免疫特異質(zhì)性DILI[2, 3, 6, 7]。停用相關(guān)藥物后肝臟檢測(cè)指標(biāo)很快恢復(fù)，再次應(yīng)用肝臟檢測(cè)指標(biāo)升高是DILI最顯著的特點(diǎn)，在本患者的病程中很好地體現(xiàn)了這一點(diǎn)。

本患者妊娠中后期，在其他肝臟檢測(cè)指標(biāo)正常的情況下，血清膽汁酸一直處于高水平，故需要與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)相鑒別，后者是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥，以瘙癢和膽汁酸水平升高為特征。ICP最顯著的特點(diǎn)是其癥狀及相關(guān)化驗(yàn)檢查如血清膽汁酸水平和肝酶常在產(chǎn)后48 h內(nèi)緩解。該患者是否同時(shí)合并ICP尚不能完全排除，因?yàn)榕c孕期檢測(cè)結(jié)果不同，本患者產(chǎn)后4 d肝臟檢測(cè)結(jié)果包括膽汁酸水平全部恢復(fù)至正常，但是患者整個(gè)妊娠期無瘙癢癥狀，這一點(diǎn)ICP診斷不成立。

DILI、ICP和AIH這三種肝臟疾患，都需要進(jìn)行保肝治療，所不同的是DILI停用相關(guān)藥物后肝臟檢測(cè)指標(biāo)可逐漸恢復(fù)正常；而ICP在妊娠期需要針對(duì)高膽汁酸水平進(jìn)行對(duì)癥治療，產(chǎn)后肝臟相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)很快恢復(fù)正常；AIH目前最經(jīng)典的治療是皮質(zhì)類固醇激素加免疫抑制劑硫唑嘌呤，后者對(duì)妊娠期婦女直至哺乳期婦女都相對(duì)安全[15]。需要注意的是，由于受到妊娠這一特殊生理狀態(tài)的影響，肝損傷患者常有膽汁酸水平的升高，鑒于膽汁酸的毒副作用，故降膽治療是治療的關(guān)鍵，目前降低膽汁酸比較經(jīng)典且安全的藥物有熊去氧膽酸，它是一種天然親水性的膽汁酸，可以通過刺激疏水性膽汁酸排泄以及修復(fù)母體-胎盤膽汁酸運(yùn)輸來降低羊水中膽汁酸的水平，在大樣本研究中發(fā)現(xiàn)其在恢復(fù)異常的血清膽汁酸和肝功能水平方面具有極強(qiáng)的安全性和有效性[16]。此外，減輕肝內(nèi)膽汁淤積效果較好的藥物還有S-腺苷甲硫氨酸，它主要通過影響肝細(xì)胞膜的組成和流動(dòng)性，增加激素代謝產(chǎn)物的甲基化和膽汁排泄來降低膽汁酸的水平[17]。

在臨床工作中，應(yīng)該對(duì)三種疾病有深刻的認(rèn)識(shí)，從而為妊娠患者提供相應(yīng)的護(hù)理和治療方面的指導(dǎo)，減少圍生期不良事件的發(fā)生，為生育一個(gè)健康的新生兒提供保障。

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(本文編輯：茹素娟)

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100096北京回龍觀醫(yī)院(趙榮江)；首都醫(yī)科大學(xué)大興醫(yī)院口腔科(高麗梅)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院兒科(姚春美)

姚春美，Email: yaonvshihao1@163.com

2016-04-22)