張新玉(綜述)， 魏 麗(審校)(上海浦東新區(qū)公利醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 上海 浦東新區(qū) 200120)

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骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)理的研究進(jìn)展

張新玉(綜述)， 魏 麗(審校)
(上海浦東新區(qū)公利醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 上海 浦東新區(qū) 200120)

【關(guān)鍵詞】骨關(guān)節(jié)炎； 炎性因子； 凋 亡

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)為一種退行性骨關(guān)節(jié)病，系由于年齡增長(zhǎng)、肥胖、勞損、創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)畸形等因素引起的關(guān)節(jié)軟骨退化、關(guān)節(jié)邊緣和軟骨下骨反應(yīng)性增生?，F(xiàn)階段OA的發(fā)病機(jī)制仍尚未闡明，目前普遍認(rèn)為是力學(xué)和生物學(xué)因素的共同作用，其結(jié)果導(dǎo)致軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及軟骨下骨三者降解和合成失衡[1]，這種失衡與炎性因子介導(dǎo)、細(xì)胞凋亡和壓力機(jī)制等密切相關(guān)。本文就近年來(lái)OA發(fā)病機(jī)制的最新進(jìn)展做如下綜述。

1 關(guān)節(jié)的構(gòu)成特點(diǎn)與OA發(fā)病

1.1 關(guān)節(jié)囊:關(guān)節(jié)囊為纖維結(jié)締組織膜附著于關(guān)節(jié)軟骨周緣形成的囊。關(guān)節(jié)囊封閉關(guān)節(jié)腔，使之成為一個(gè)負(fù)壓、含少量滑液的密閉腔隙。關(guān)節(jié)囊富有血管、神經(jīng)及淋巴管，可通過(guò)滑液彌散傳遞等作用，不僅為關(guān)節(jié)軟骨提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，也是反饋損傷信息、產(chǎn)生炎性因子及介導(dǎo)炎性反應(yīng)的特定部位[2]。

OA發(fā)病過(guò)程中，關(guān)節(jié)囊的炎性病變發(fā)揮重要的作用。早期從滑膜炎性水腫、滲出等病理變化開(kāi)始，引起關(guān)節(jié)周?chē)弁?、保護(hù)性肌痙攣，并作為關(guān)節(jié)內(nèi)外異常應(yīng)力轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的成因之一，參與形成骨贅及游離體，晚期關(guān)節(jié)囊纖維化、骨化，最終形成畸形、強(qiáng)直，最終關(guān)節(jié)喪失功能。

1.2 關(guān)節(jié)軟骨

1.2.1 關(guān)節(jié)軟骨的構(gòu)成及其生物力學(xué)特性:正常關(guān)節(jié)軟骨呈淺藍(lán)白色，半透明，光滑而有光澤，具有耐磨、傳導(dǎo)關(guān)節(jié)負(fù)荷、吸收震蕩和潤(rùn)滑關(guān)節(jié)等功能。其基本組成成分是軟骨基質(zhì)和軟骨細(xì)胞。軟骨基質(zhì)是由蛋白多糖和膠原組成，其中膠原占50%，多為Ⅱ型膠原纖維，排列規(guī)則，即由軟骨下骨板向上延伸，斜向上達(dá)軟骨表面，各不同方向的纖維共同組成無(wú)數(shù)個(gè)“網(wǎng)狀拱形結(jié)構(gòu)”。軟骨細(xì)胞順膠原纖維方向排列，位于其間，達(dá)軟骨表面的膠原纖維平行于關(guān)節(jié)軟骨呈切線(xiàn)方向走行，形成一切線(xiàn)纖維膜；蛋白多糖占30%；軟骨細(xì)胞則與基質(zhì)的合成、分解有關(guān)，是軟骨組成中的活性成分。軟骨基質(zhì)的組成和排列上的拱形結(jié)構(gòu)決定了軟骨的生物力學(xué)特性，即是一種含孔率很高的粘彈生物質(zhì)，有很好的應(yīng)力適應(yīng)性。

1.2.2 關(guān)節(jié)生物力學(xué)性質(zhì)的改變:軟骨組織較易損傷，當(dāng)關(guān)節(jié)軟骨受到反復(fù)的小劑量沖擊或>25MPa的單次沖擊均可出現(xiàn)不可逆性損傷。Christian[3]研究發(fā)現(xiàn)改變下肢負(fù)重關(guān)節(jié)的負(fù)重力學(xué)后，最終可形成OA，表明改變關(guān)節(jié)生物力學(xué)是導(dǎo)致OA的重要環(huán)節(jié)。國(guó)內(nèi)于長(zhǎng)隆等切除家兔內(nèi)側(cè)半月板后，改變關(guān)節(jié)正常運(yùn)動(dòng)軌跡，導(dǎo)致關(guān)節(jié)承受過(guò)于集中及過(guò)高壓強(qiáng)的壓力，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨框架結(jié)構(gòu)破壞、細(xì)胞損傷、基質(zhì)合成受阻，關(guān)節(jié)軟骨退變加速，最終形成OA。

2 細(xì)胞因子與OA發(fā)病

細(xì)胞因子在OA的發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用，經(jīng)實(shí)驗(yàn)或臨床發(fā)現(xiàn)與OA發(fā)病有關(guān)的主要細(xì)胞因子有以下幾種。

2.1 IL-1:IL-1是具有廣泛生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，是主要的促炎癥分子。幾乎各種有核細(xì)胞均能產(chǎn)生IL-1，主要是由活化的單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞合成和分泌。IL-l家族是1個(gè)由多分子組成的大家族，主要包括IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-18等至少十幾個(gè)成員。正常關(guān)節(jié)的滑液中含有微量IL-1，其中以IL-1β為主，體外培養(yǎng)的正常軟骨細(xì)胞和正常的滑膜組織細(xì)胞能夠產(chǎn)生微量的IL-1β[4]。

2.1.1 IL-1對(duì)軟骨細(xì)胞的影響:IL-1β能抑制軟骨細(xì)胞增殖和代謝，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞去分化，促進(jìn)軟骨基質(zhì)降解[5]。Santangelo等[6]研究IL-1β在豚鼠半月板軟骨中的表達(dá)，結(jié)果表明IL-1β表達(dá)數(shù)量隨OA的加重而增多。Aigner等[7]報(bào)道，IL-1β可影響人軟骨細(xì)胞的基因，使之發(fā)生明顯變化，IL-1β自身也會(huì)出現(xiàn)增殖。在OA中，IL-1可抑制Ⅱ、Ⅳ型膠原纖維的合成，相反可促進(jìn)Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維的合成，抑制蛋白多糖的合成，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞變性，抑制軟骨細(xì)胞增殖。

2.1.2 IL-1導(dǎo)致軟骨破壞的機(jī)制:IL-1在OA中引起軟骨基質(zhì)破壞的主要原因是IL-1對(duì)金屬基質(zhì)蛋白酶(MMPs)的異常調(diào)控。MMPs主要對(duì)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分Ⅱ型膠原和蛋白聚糖具有高度裂解作用，是降解細(xì)胞外基質(zhì)的關(guān)鍵酶，對(duì)OA軟骨破壞起關(guān)鍵性作用[8]。MMPs可以分為膠原酶(MMP-1、3、13)，明膠酶(MMP-2、9)，基質(zhì)溶解酶(MMP-3、7、10、11)。Tetlon[9]等研究發(fā)現(xiàn)MMP-1在人OA滑膜及軟骨組織中明顯增高，表明MMP-1可能在軟骨破壞中發(fā)現(xiàn)重要作用。MMP-1能直接切斷對(duì)維護(hù)關(guān)節(jié)軟骨完整起重要作用的Ⅱ型膠原，使其型膠原變性裂解，通過(guò)降解Ⅱ型膠原，引起關(guān)節(jié)軟骨的破壞。

2.2 TNF-α:腫瘤壞死因子-α(TNF-α)來(lái)源于巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等，是軟骨基質(zhì)降解的重要介質(zhì)，在滑膜炎中起重要作用。TNF-α與IL-1只有3%的同源性，并作用于不同的受體，但兩者表現(xiàn)出許多相似的生物學(xué)特性，且二者均有協(xié)同作用。TNF-α可激活多型核細(xì)胞，刺激滑膜細(xì)胞的PGE2產(chǎn)生，增加骨、軟骨的破壞。鄧廉夫等研究指出，TNF-α主要促進(jìn)滑膜成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞增殖功能，并增強(qiáng)滑膜細(xì)胞RNA的表達(dá)功能，而使滑膜組織纖維性變及滑液中細(xì)胞因子水平異常升高，從而改變關(guān)節(jié)力學(xué)特征及軟骨細(xì)胞的生活微環(huán)境，因此被認(rèn)為是參與OA關(guān)節(jié)軟骨退變的途徑之一以及導(dǎo)致OA的軟骨破壞的機(jī)制之一。

3 基因調(diào)控與OA發(fā)病

近些年，研究者更多地關(guān)注關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的正常基因調(diào)控模式，這種模式的改變引起了OA的發(fā)病。miRNA廣泛存在于生物的基因組，miRNA基因表達(dá)具有高度時(shí)序性和組織特異性[10]。miRNA的發(fā)現(xiàn)揭示了一種新的基因表達(dá)調(diào)控方式[11]。miRNA可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞信號(hào)中某些信號(hào)分子來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和發(fā)育、促進(jìn)細(xì)胞增殖與分化、調(diào)控細(xì)胞凋亡。

3.1 miRNA與軟骨細(xì)胞:OA與軟骨細(xì)胞的分化具有十分密切的關(guān)系。研究證明了miRNA參與調(diào)控軟骨細(xì)胞的分化及代謝過(guò)程。Wienholds等[12]研究發(fā)現(xiàn)斑馬魚(yú)胚胎時(shí)期的軟骨組織特異性表達(dá)miR140。在發(fā)育時(shí)期的斑馬魚(yú)胚胎，咽弓部位高度表達(dá)10種以上的miRNA，提示miRNA可能與軟骨組織密切相關(guān)。其他一些物種中同樣表達(dá)miRNA，比如雞胚、鼠胚胎發(fā)育過(guò)程中的軟骨細(xì)胞。尤其在小鼠胚胎發(fā)育過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了miR140在軟骨組織中的特異性表達(dá)。

3.2 miRNA與OA:遍認(rèn)為在OA中細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解之間的平衡被打亂，導(dǎo)致軟骨的退化及OA的發(fā)生。新近的研究發(fā)現(xiàn)miRNA與病理狀態(tài)的軟骨之間可能的關(guān)系給OA的病理學(xué)增加了復(fù)雜性。

Jones[13]等通過(guò)對(duì)365例OA患者軟骨組織的研究，發(fā)現(xiàn)了16個(gè)差異表達(dá)的miRNA，這些miRNA可將OA細(xì)胞和正常軟骨細(xì)胞分門(mén)別類(lèi)。由于類(lèi)別的不同，miRNA的基因靶向就不同，其作用的方式也不同，因此在OA的發(fā)病中發(fā)揮促進(jìn)或抑制作用。前面提到miR140在多種生物的軟骨細(xì)胞中表達(dá)，在鼠胚胎的軟骨細(xì)胞中特異性表達(dá)。研究者發(fā)現(xiàn)敲除小鼠miR140基因后則可出現(xiàn)OA，相反，miR140過(guò)度表達(dá)則可改善關(guān)節(jié)炎性改變。

研究發(fā)現(xiàn)，miRNA與細(xì)胞因子在OA的發(fā)生中存在相互作用關(guān)系。IL-1和TNF-α是OA疾病發(fā)生中的重要致炎因子。OA關(guān)節(jié)液MMP-13的表達(dá)受致炎因子IL-1的影響，IL-1可抑制miR140的表達(dá)。在OA關(guān)節(jié)軟骨中，miR22的增加伴隨著MMP-13的增加。IL-1和TNF-α可引起關(guān)節(jié)液中miR155的高表達(dá)，對(duì)MMP-13產(chǎn)生抑制作用，減輕關(guān)節(jié)炎癥。另外，Yamasaki等發(fā)現(xiàn)[14]，在OA中，經(jīng)IL-1和TNF-α刺激的關(guān)節(jié)軟骨中可檢測(cè)到miR146的高度表達(dá)，提示miR146與IL-1和TNF-α共同作用可能參與OA的關(guān)節(jié)炎性過(guò)程。

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通訊作者:魏 麗

【基金項(xiàng)目】上海浦東新區(qū)衛(wèi)生局衛(wèi)生科技項(xiàng)目，(編號(hào):PW2012A-11)

【文章編號(hào)】1006-6233(2016)04-0666-03

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【doi】10.3969/ j.issn.1006-6233.2016.04.055