王　英，黃　誠

(1.贛南醫(yī)學院 a.2015級碩士研究生;b.基礎(chǔ)醫(yī)學院;c.疼痛醫(yī)學研究所，江西　贛州　341000)

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小膠質(zhì)細胞參與神經(jīng)病理性痛的發(fā)生和發(fā)展*

王英1a，黃誠1b，1c

(1.贛南醫(yī)學院 a.2015級碩士研究生;b.基礎(chǔ)醫(yī)學院;c.疼痛醫(yī)學研究所，江西贛州341000)

神經(jīng)病理性痛是一種慢性疼痛綜合征，其病理機制比較復(fù)雜，小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)病理性痛有著密切的關(guān)系。本文從小膠質(zhì)細胞參與神經(jīng)病理性痛發(fā)生發(fā)展的相關(guān)信號通路和關(guān)鍵信息分子的角度來探討神經(jīng)病理性痛的發(fā)病機制。

小膠質(zhì)細胞；神經(jīng)病理性痛；趨化因子；Toll樣受體；嘌呤類受體；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；α腫瘤壞死因子；絲裂原活化蛋白激酶

神經(jīng)病理性痛是一種由于外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、功能障礙所致的一種慢性疼痛綜合征，以疼痛過敏、觸誘發(fā)痛和自發(fā)性疼痛為臨床特征。其病理機制比較復(fù)雜，臨床治療效果不理想，嚴重影響人們的生活質(zhì)量。神經(jīng)病理性痛不僅僅是一個系統(tǒng)的疾病而是神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂而導(dǎo)致的一個結(jié)果，也不僅僅是神經(jīng)元的變化，而是多種膠質(zhì)細胞變化的結(jié)果。近年來，神經(jīng)膠質(zhì)細胞在神經(jīng)病理性痛的作用已受到越來越多的關(guān)注，其中，小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)病理性痛有著密切的關(guān)系，尤其是神經(jīng)損傷所對應(yīng)的背根神經(jīng)節(jié)(Dorsal root ganglion，DRG)中的小膠質(zhì)細胞在神經(jīng)病理性痛的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要的作用。本文主要圍繞小膠質(zhì)細胞參與神經(jīng)病理性痛發(fā)生發(fā)展的相關(guān)信號通路和關(guān)鍵信息分子綜述如下。

1　小膠質(zhì)細胞

小膠質(zhì)細胞廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，占中樞神經(jīng)系統(tǒng)所有細胞的10%～20%，其生物學特性類似于中樞外周的巨噬細胞，相當于中樞系統(tǒng)的免疫細胞，通過胞體的軸突和自身的活化處理，來調(diào)控所在中樞系統(tǒng)的內(nèi)環(huán)境，在神經(jīng)系統(tǒng)的生理和病理過程中發(fā)揮著重要的作用。小膠質(zhì)細胞在生理狀態(tài)下，為胞體較小、分支較多的靜止狀態(tài)，在神經(jīng)損傷的刺激下，其形態(tài)、功能和基因表達等各方面發(fā)生顯著的改變，形態(tài)上由靜息的分枝狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榘w較大、突起回縮變粗的阿米巴樣的“活化狀態(tài)”[1]。活化的小膠質(zhì)細胞在基因表達上可以上調(diào)多種活性“標記”蛋白的表達，包括嘌呤類受體(CCR2，CCL21，CX3CR1)、補體受體(C3，CD14，CD4)、組織相容性復(fù)合物(MHCⅠ，MHCⅡ)和Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)等。在神經(jīng)病理性痛中活化的小膠質(zhì)細胞功能上可合成和釋放大量的細胞因子，如白細胞介素-1(Interleukin-1，IL-1)、IL-6和腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF-α)以及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)等，并可通過自分泌或旁分泌的方式進一步增強自身的活化，向損傷部位作趨化運動，同時還可以作用于周圍其他未活化的膠質(zhì)細胞形成級聯(lián)反應(yīng)，提高神經(jīng)元的敏感性，誘發(fā)神經(jīng)炎癥性反應(yīng)和神經(jīng)免疫性反應(yīng)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)元生物電活動紊亂，從而促使神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展[2]。

2　小膠質(zhì)細胞參與神經(jīng)病理性痛發(fā)生發(fā)展的相關(guān)信息分子

當神經(jīng)損傷時，脊髓小膠質(zhì)細胞的表型與功能發(fā)生了改變，小膠質(zhì)細胞與膠質(zhì)細胞之間、小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元之間的雙向信息交流分子發(fā)生了改變。其中，趨化因子、細胞因子、嘌呤類受體、轉(zhuǎn)錄因子和BDNF等在小膠質(zhì)細胞參與神經(jīng)病理性痛發(fā)生發(fā)展的機制中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。

2.1趨化因子有研究表明趨化因子可以激活小膠質(zhì)細胞上的特異性受體使其活化[3]。趨化因子是細胞因子家族成員之一，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征可分為：C亞家族、CC亞家族、CXC亞家族和CX3C亞家族等四個家族。CCL2是CC亞家族的成員，其特異性受體為CCR2；CCL21是趨化因子CCR7的配體；CX3CL1是CX3C亞家族中僅有的一個成員，其特異性受體是CX3CR1。目前發(fā)現(xiàn)CCL21、CCL2 和CX3CL1在痛覺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮十分重要的作用。神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，上調(diào)的CCL2被軸漿運輸?shù)郊顾璞辰堑妮S突末梢，以鈣依賴機制分泌出胞釋放到背角，結(jié)合小膠質(zhì)細胞上的CCR2受體，使小膠質(zhì)細胞活化，形成獨特的CCL2 /CCR2 信號通路[3-5]。有學者研究表明CCL2/CCR2使小膠質(zhì)細胞對胞外的ATP高反應(yīng)，可改變P2X4R溶酶體的分布并誘導(dǎo)溶酶體的產(chǎn)生，增強P2X4R在小膠質(zhì)細胞的表達，從而對神經(jīng)病理性痛的發(fā)生發(fā)展起調(diào)控作用[6]。具有CCL2活性的神經(jīng)元同時表達辣椒素受體1 (The transient receptor potential vanilloid 1 receptor，TRPV1)和Nav1.8[7]，CCL2可通過激活NF-κB調(diào)節(jié)Nav1.8的表達并誘導(dǎo)神經(jīng)病理性痛[8]。CCL2還可使活化后的小膠質(zhì)細胞釋放組織蛋白酶S并參與組織蛋白酶 S-fractalkine-CX3CR1信號通路的形成，且與ATP信號通路共同放大并維持小膠質(zhì)細胞的活化[9]。有研究表明CX3CL1和CX3CR1只表達在小膠質(zhì)細胞上，可溶性 CX3CL1可激活小膠質(zhì)細胞上的CX3CR1受體，使p38MAPK磷酸化，促進致痛物質(zhì)的產(chǎn)生并正反饋促使神經(jīng)病理性痛形成[9-10]。P2X7受體也可刺激CCL3和CXCL2的釋放和合成，其中CCL3在PNI術(shù)后的脊髓背角表達增加，鞘內(nèi)注射CCL3的拮抗劑可使神經(jīng)病理性痛緩解[11]。在神經(jīng)損傷后，CCL21也可被誘導(dǎo)從DRG根部神經(jīng)元運送到脊髓背角軸突末梢，以增加P2X4R在小膠質(zhì)細胞表達，從而導(dǎo)致神經(jīng)病理性痛。CCL21缺乏或使用CCL21拮抗劑可減弱小膠質(zhì)細胞P2X4R的上調(diào)，從而緩解大鼠的神經(jīng)病理性痛[12]。以上結(jié)果提示趨化因子可活化小膠質(zhì)細胞，進而參與神經(jīng)病理性痛的發(fā)生發(fā)展。

2.2細胞因子活化后的小膠質(zhì)細胞可釋放大量促炎細胞因子包括： IL-1β、IL-6、IL-23、IL-33和TNF-α等。在生理條件下，腫瘤壞死因子的水平非常低，但在外周神經(jīng)損傷后，小膠質(zhì)細胞上的ATP-P2X7信號可誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF-α并使其迅速上調(diào)?；罨蟮男∧z質(zhì)細胞可釋放TNF-α，增加脊髓背角的突觸前膜和突觸后膜的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。在突觸前膜，TNF-α通過激活TRPV1和胞內(nèi)的Ca2+增加谷氨酸的釋放；在突觸后膜，TNF-α通過激活PI3K和ERK信號通路增加興奮性神經(jīng)元谷氨酸的釋放及其受體AMPA和NMDA的表達，從而誘發(fā)神經(jīng)病理性痛[13]。單純皰疹病毒(Herpes simplex virus，HSV)通過轉(zhuǎn)基因周圍神經(jīng)損傷動物模型顯示背根神經(jīng)元可溶性 p55TNF受體表達上調(diào)，導(dǎo)致p38MAPK磷酸化增強，從而誘發(fā)神經(jīng)病理性痛，所以TNF-α和p38MAPK 存在一種因果關(guān)系[14]。近年來有研究表明IL-33/IL-33R信號通路在小鼠神經(jīng)病理性痛起著重要作用。慢性縮窄性(Chronic constriction injury，CCI)坐骨神經(jīng)損傷模型可使IL-33和IL-33R在脊髓內(nèi)的神經(jīng)元小膠質(zhì)細胞表面表達，鞘內(nèi)注射IL-33可使正常小鼠產(chǎn)生疼痛并增強CCI所致的神經(jīng)病理性痛；IL-33介導(dǎo)痛覺過敏依賴于TNF-α和IL-1β相互作用[15]。神經(jīng)損傷或炎性疾病也可使IL-18在小膠質(zhì)細胞上表達顯著增加，鞘內(nèi)注射右旋美托咪時可抑制小膠質(zhì)細胞活化和IL-18上調(diào)，從而減輕神經(jīng)病理性痛[16]。也有研究證明IL-18可調(diào)控小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的相互作用而誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性痛，IL-18和CX3CL1的信號傳導(dǎo)可使IL-23上調(diào)，而在神經(jīng)病理性痛中IL-23又可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞分泌IL-17和增加IL-6的表達[17]。以上研究結(jié)果提示活化后的小膠質(zhì)細胞可通過釋放多種細胞因子來促進神經(jīng)病理性痛的發(fā)生、發(fā)展。

2.3嘌呤類受體ATP在外周神經(jīng)損傷后大量釋放，促使小膠質(zhì)細胞活化。ATP通過作用于嘌呤受體，導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞膜流動和突起發(fā)生變化并參與痛覺信息傳遞和調(diào)控。嘌呤受體分為離子通道型P2X 受體和G-蛋白耦聯(lián)的P2Y 受體兩大類。目前P2X共7 型，P2Y 受體有13種亞型，(包括P2Y 1，2，4-6，8-15)[18]。有研究表明P2X4受體只表達在小膠質(zhì)細胞上，鞘內(nèi)注射P2X4可刺激小膠質(zhì)細胞活化，使正常大鼠產(chǎn)生疼痛；用藥物阻斷小膠質(zhì)細胞上P2X4受體可減輕周圍神經(jīng)損傷(Peripheral nerve injury，PNI)大鼠的觸覺異常性疼痛；以上結(jié)果提示小膠質(zhì)細胞的P2X4受體參與神經(jīng)病理性痛的發(fā)生發(fā)展。P2X4R上調(diào)的分子機制是激活纖連蛋白與整合素α5β1結(jié)合使Lyn激活，從而刺激PI3K/Akt 和MEK/ERK信號級聯(lián)反應(yīng)，進而使小膠質(zhì)細胞P2X4R在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后的水平上調(diào)[19]；活化的小膠質(zhì)細胞P2X4R也可促使大量的Ca2+內(nèi)流，激活胞內(nèi)的p38MAPK作用于興奮性或抑制性的突觸，提高脊髓背角神經(jīng)元的興奮性，從而增強痛覺信號的傳導(dǎo)，并誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生一些促炎細胞因子和炎癥趨化因子，進而產(chǎn)生神經(jīng)病理性痛[20]。在神經(jīng)損傷等病理條件下，神經(jīng)末梢不斷的釋放ATP，使胞外高濃度的ATP激活P2X7受體，并參與病理過程，提示P2X7受體是通過介導(dǎo)ATP來誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞的活化。有實驗證明P2X7受體的激活可促進小膠質(zhì)細胞 IL-1β、IL-6和TNF-α 等炎性介質(zhì)釋放，所以小膠質(zhì)細胞P2X7受體是通過產(chǎn)生炎癥因子和趨化因子來參與和促進神經(jīng)病理性痛的發(fā)生[21]。P2X7與P2X4相互作用加強小膠質(zhì)細胞的活化從而導(dǎo)致神經(jīng)病理性痛。在神經(jīng)系統(tǒng)中，P2Y12只在小膠質(zhì)細胞表達，通過調(diào)節(jié)ATP-K+通道來激活脊髓小膠質(zhì)細胞[22]。在神經(jīng)病理性痛各種動物模型的脊髓上可觀察到P2Y12受體mRNA水平升高和P2Y12 受體表達上調(diào)[23]。小膠質(zhì)細胞P2Y12受體的上調(diào)，可影響其粘附和吞噬以及軸突的功能，軸突和小膠質(zhì)細胞之間的相互作用可誘導(dǎo)異常疼痛的發(fā)生[24]。因此，嘌呤受體活化的小膠質(zhì)細胞是CNS內(nèi)炎性因子最重要的來源，可以釋放多種炎性細胞因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等參與局部神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)，促使神經(jīng)病理性痛的發(fā)生發(fā)展[25-26]。此外，有研究提示小膠質(zhì)細胞上的其他ATP受體(如P2Y13、P2Y6和P2Y14等)，在神經(jīng)損傷后也可使脊髓小膠質(zhì)細胞活化，進而促使神經(jīng)病理性痛形成[27]。

2.4IRF8轉(zhuǎn)錄因子神經(jīng)損傷時，脊髓小膠質(zhì)細胞的表型和功能發(fā)生了改變，如基因的轉(zhuǎn)錄被激活。小膠質(zhì)細胞活化的狀態(tài)調(diào)節(jié)是由細胞外信號表面受體與轉(zhuǎn)錄因子來控制的[28]。已有研究表明轉(zhuǎn)錄因子干擾素調(diào)節(jié)因子8(Transcription factors interferon regulatory factor 8，IRF8)是激活各種與小膠質(zhì)細胞的激活過程相關(guān)基因表達的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。IRF8是IRF家族(IRF1-9)的成員，并表達在免疫細胞如淋巴細胞和樹突細胞。PNI術(shù)后，在脊髓背角小膠質(zhì)細胞上IRF8表達明顯上調(diào)，其特異性上調(diào)最早發(fā)生術(shù)后第1天，第3天時達高峰，并至少可持續(xù)幾個星期[29]，但在神經(jīng)元或星形膠質(zhì)細胞上未發(fā)現(xiàn)。IRF8缺陷的小鼠對PNI術(shù)后所引起觸覺性疼痛的表現(xiàn)是減弱的，鞘內(nèi)注射IRF8的干擾siRNA，可使異常性觸覺疼痛恢復(fù)，表明IRF8對脊髓小膠質(zhì)細胞可持續(xù)激活并促進和維持神經(jīng)病理性痛。在體內(nèi)外研究表明，培養(yǎng)小神經(jīng)膠質(zhì)細胞使IRF8過表達，可促進與小膠質(zhì)細胞相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)狀態(tài)，包括參與小膠質(zhì)細胞的toll樣受體2(TLR2)、趨化因子受體(CX3CR1，P2Y12R)和炎性成分(IL-1β，組織蛋白酶S和BDNF)；但IRF8-缺陷的小鼠在PNI造模后，脊髓小膠質(zhì)細胞上缺乏DNA結(jié)合域不能使小膠質(zhì)細胞相關(guān)基因表達[30]。然而，神經(jīng)損傷誘發(fā)的小膠質(zhì)細胞增殖的過程不受IRF8不足的影響。小膠質(zhì)細胞IRF8的過表達可使正常小鼠產(chǎn)生疼痛。總之，IRF8可激活相關(guān)基因的程序?qū)⑿∧z質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為活化狀態(tài)來促使神經(jīng)病理性痛產(chǎn)生，這些結(jié)果為小膠質(zhì)細胞活化提供了新機制。有報道稱γ-干擾素(Gamma interferon，IFN-γ)可增加體外IRF8表達并增強小膠質(zhì)細胞的活化，但IFN-γ受體的缺乏不能阻止PNI損傷后誘導(dǎo)IRF8的表達[31]。也有研究證明在PNI損傷后，小膠質(zhì)細胞IRF5對P2X4R轉(zhuǎn)錄起調(diào)控作用，而IRF5基因在小膠質(zhì)細胞表達又受IRF8的調(diào)節(jié)。因此，IRF5-IRF8轉(zhuǎn)錄軸可促使脊髓小膠質(zhì)細胞P2X4R的表達，從而調(diào)控神經(jīng)病理性痛的發(fā)生和發(fā)展[32]。

2.5腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF)BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的主要成分之一。BDNF具有調(diào)節(jié) K+-Cl-共轉(zhuǎn)運體2(Potassium chloride ion cotransporter 2，KCC2)的功能和表達，進一步改變神經(jīng)元突觸間隙興奮性的生物學效應(yīng)。神經(jīng)損傷可使小膠質(zhì)細胞活化后的 BDNF 釋放增多，BDNF與酪氨酸激酶受體B(Tyrosine kinase receptor B，TrkB)結(jié)合，可抑制K+-Cl-共轉(zhuǎn)運體KCC2的表達，使胞內(nèi)Cl-濃度升高而出現(xiàn)超極化，γ-氨基丁酸作用于GABA受體，使Cl-外流，導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮并最終引發(fā)和維持神經(jīng)病理性痛[33]。有研究表明P2X4可通過激活P38MAPK來刺激小膠質(zhì)細胞釋放BDNF，作用于脊髓背角的TrkB受體，導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮[34]；但BDNF與TrkB結(jié)合抑制KCC2的表達并不是直接依賴于BDNF，而是胞內(nèi)TrkB與KCC2的信號通路相互作用的結(jié)果，如在未成熟的神經(jīng)元BDNF與TrkB結(jié)合，不是導(dǎo)致KCC2下調(diào)，而是刺激KCC2的合成[35]。也有實驗研究表明小膠質(zhì)細胞源性BDNF和隨后的小膠質(zhì)細胞的活化存在一種自分泌正反饋循環(huán)回路機制，共同調(diào)控神經(jīng)病理性痛的發(fā)生、發(fā)展[36]。

3　小膠質(zhì)細胞參與神經(jīng)病理性痛發(fā)生發(fā)展的相關(guān)信號通路

小膠質(zhì)細胞除能夠釋放大量神經(jīng)活性物質(zhì)(如PGE2、BDNF、NO、ATP)和促炎細胞因子(如 IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α等)引發(fā)持續(xù)性的神經(jīng)病理性痛。小膠質(zhì)細胞還可以通過痛覺相關(guān)的信號通路來調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性痛，如TLR4 信號通路、p38MAPK和Ca2+信號的傳遞。

3.1TLR4 信號通路Toll樣受體4(TLR4)是Toll 樣受體家族成員之一，是脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS) 靶細胞膜上的跨膜受體和固有免疫系統(tǒng)主要的病原模式識別受體，Toll樣受體4的表達在小膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞活化中起著重要的作用。在神經(jīng)系統(tǒng)中，Toll 樣受體僅表達于小膠質(zhì)細胞表面。神經(jīng)損傷后，在 DRG 和脊髓的小膠質(zhì)細胞表面TLR4的mRNA和蛋白的表達上調(diào)，TLR4啟動的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可激活NF-κB，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞釋放促炎性細胞因子(IL-1、TNF)和趨化因子，其中促炎性細胞因子參與中樞的敏化，促進和維持神經(jīng)病理性痛的發(fā)生和發(fā)展[37]。二甲胺四環(huán)素是小膠質(zhì)細胞活化的抑制劑，可有效地降低神經(jīng)損傷誘發(fā)的神經(jīng)病理性痛，并減少TGAM和TLR4 mRNA在小膠質(zhì)細胞表面的表達，TLR4 基因敲除的小鼠或使用TLR4受體拮抗劑二甲胺四環(huán)素反復(fù)治療可抑制寬動態(tài)范圍神經(jīng)元(Wide dynamic range neurons，WDR)上小膠質(zhì)細胞的激活和Toll樣受體表達，從而減輕小鼠的神經(jīng)病理性痛[38]。另有研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)中IL-1β主要由活化的小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生，應(yīng)激活化的蛋白激酶和TLR4/APT可以誘導(dǎo)小腦皮質(zhì)和脊髓的小膠質(zhì)細胞活化并釋放IL-1β，在急性和慢性炎性痛的神經(jīng)系統(tǒng)中，IL-1β可刺激產(chǎn)生其它細胞因子，如IL-6和IL-8，以及趨化因子和粘附分子，從而吸引外周單核細胞穿過血腦屏障誘發(fā)神經(jīng)病理性痛[39]。以上結(jié)果提示TLR4在神經(jīng)病理性痛的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。

3.2絲裂原活化蛋白激酶 (Mitogen activated protein kinase，MAPK)MAPK 家族廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達方面有著重要的作用。MAPK 家族的主要成員包括：細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Extracellular signal-regulated kinase，ERK)、c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和p38MAPK。其中，p38MAPK 在炎性痛和神經(jīng)病理性痛中起著關(guān)鍵性作用。通常 p38MAPK以非磷酸化形式存在，磷酸化形式(p-P38MAPK)是其活化形式。脊髓背角中免疫熒光標記的p38MAPK和脊髓小膠質(zhì)細胞標記的小膠質(zhì)細胞標志物CD11b染色區(qū)域一致，而不存在于神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞中，表明p38MAPK在小膠質(zhì)細胞表達。從而說明p38MAPK可能是活化的小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)神經(jīng)病理性痛的特征酶。鞘內(nèi)注射p38MAPK抑制劑SB203580可抑制小膠質(zhì)細胞的活化從而緩解神經(jīng)病理性痛。在神經(jīng)病理性痛中，小膠質(zhì)細胞p38MAPK通過磷酸化被激活；活化的p38MAPK可激活轉(zhuǎn)錄因子包括ELK-1，ATF-2和MAX，使小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生多種細胞因子來調(diào)節(jié)一氧化氮與細胞蛋白質(zhì)的合成，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并促進神經(jīng)病理性痛產(chǎn)生[31]。另研究表明CCI術(shù)后，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)腹外側(cè)(Ventrolateral periaqueductal gray，VL-PAG)的小膠質(zhì)細胞p38MAPK被激活，進而使下行易化PAG增強神經(jīng)病理性痛[24]。近期也有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠性別不同，其小膠質(zhì)細胞的活化也不同，特別是p38信號通路，鞘內(nèi)注射p38抑制劑SB203580僅降低雄性小鼠CCI和SNI模型所引起的神經(jīng)病理性痛[40-41]；在雄性小鼠中，小膠質(zhì)細胞p38MAPK激活可使促炎細胞因子lL-lβ、IL-6、TNF-α和BNDF釋放，其中TNF-α可增強脊髓的突觸傳遞[42-43]。以上結(jié)果提示，小膠質(zhì)細胞 p38MAPK 的活化在神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性痛中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。

3.3Ca2+信號的傳遞細胞內(nèi)的Ca2+信號通路對小膠質(zhì)細胞的功能有著廣泛而復(fù)雜的影響，在基因敲除N型Ca2+通道的小鼠脊神經(jīng)結(jié)扎 (Spinal nerve ligation，SNL)損傷后，被敲除的N型電壓依賴性鈣離子通道(Voltage-dependent Ca2+channel，VDCC)基因表達在小膠質(zhì)細胞上，其在神經(jīng)病理性痛中不僅活化神經(jīng)元，對非興奮性的小膠質(zhì)細胞也有活化作用。研究表明，基因敲除N型Ca2+通道，小鼠的觸覺異常痛和熱痛覺過敏均降低[44]。目前認為觸發(fā)小膠質(zhì)細胞內(nèi)鈣離子濃度升高的機制主要有三：一是小膠質(zhì)細胞表面P2X嘌呤受體介導(dǎo)的非選擇性陽離子通道的開放，引起Ca2+、Na+的內(nèi)流和K+的外流，導(dǎo)致細胞膜的去極化；二是由小膠質(zhì)細胞表面受體與相應(yīng)配體結(jié)合后激活G蛋白，活化IP3/DG-PKC途徑，使細胞內(nèi)鈣庫動員和鈣離子濃度的升高；三是細胞內(nèi)鈣庫耗竭后激活鈣通道開放，使細胞內(nèi)鈣離子濃度升高并與細胞內(nèi)鈣調(diào)蛋白結(jié)合引起鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶磷酸化，激活各種效應(yīng)蛋白并參與細胞因子的合成與釋放。而細胞內(nèi)Ca2+的升高也可以大電導(dǎo)的方式激活k+通道，大電導(dǎo)鈣激活鉀離子通道簡稱 BK(Ca2+-binding site of Ca2+-activated k+)。神經(jīng)損傷后，脊髓小膠質(zhì)細胞激活Ca2+和BK的信號通路；鞘內(nèi)注射BK的激動劑NS1619可活化小膠質(zhì)細胞使正常的小鼠產(chǎn)生痛覺。鞘內(nèi)注射BK的抑制劑S-ketamine可抑制小膠質(zhì)細胞活化以及P2X4的受體和BDNF在小膠質(zhì)細胞的表達，從而減輕小鼠的神經(jīng)病理性痛[45]，BK介導(dǎo)K+的外流，誘導(dǎo)IL-1β分泌。小膠質(zhì)細胞分泌的BDNF反過來進一步增強BK通道活性，形成一個正反饋促進神經(jīng)病理性痛的發(fā)生[46]。

4　小　結(jié)

綜上所述，小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)病理性痛有著密切的關(guān)系，小膠質(zhì)細胞的表面受體、胞內(nèi)信號通路以及釋放的活性物質(zhì)等可調(diào)控神經(jīng)元過度興奮，促進神經(jīng)病理性痛的發(fā)生和發(fā)展。本文主要綜述了小膠質(zhì)細胞參與神經(jīng)病理性痛的相關(guān)信號通路和關(guān)鍵信息分子對神經(jīng)病理性痛發(fā)生發(fā)展的調(diào)控作用。這些神經(jīng)活性物質(zhì)僅為小膠質(zhì)細胞參與神經(jīng)病理性痛復(fù)雜機制的一部分，對小膠質(zhì)細胞而言，這些神經(jīng)活性物質(zhì)相互之間存在一定的聯(lián)系，但其因果關(guān)系還不清楚。而且各類相關(guān)信號通路和關(guān)鍵信息分子在神經(jīng)病理性痛的重要性如何？均需進一步的研究。目前臨床上的鎮(zhèn)痛藥物對神經(jīng)病理性痛的療效欠佳。因此，進一步明確小膠質(zhì)細胞參與神經(jīng)病理性痛發(fā)病機制，可為神經(jīng)病理性痛的臨床防治提供新靶點。

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國家自然科學基金項目(No：31160213)

黃誠，男，教授，博士，碩士生導(dǎo)師。研究方向：電針鎮(zhèn)痛及慢性痛研究。E-mail:huangc6a2013@163.com

R741.02

A

1001-5779(2016)04-0507-06

10.3969/j.issn.1001-5779.2016.04.002

2016-01-30)(責任編輯：敖慧斌)