董紅，王琴，歐陽穎，梁立陽，孟哲

(中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院兒科，廣東 廣州 510120)

核型為45,X/46,XY的Turner綜合征六例分析

董紅，王琴，歐陽穎，梁立陽，孟哲

(中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院兒科，廣東 廣州 510120)

目的 總結(jié)6例女性表型，染色體核型為45,X/46,XY的Turner綜合征患兒的臨床特征，探討合理的治療方案。方法選取2008年7月至2014年7月在中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院兒科就診的6例45，X/46,XY的Turner綜合征患兒，社會性別均為女性。分析患兒的臨床表現(xiàn)，檢測性激素水平并行性腺B超、性腺病理活檢。結(jié)果6例患兒均有身材矮小。5例患兒表現(xiàn)為幼稚外陰，乳房不發(fā)育，陰毛無或稀少。5例卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)高于正常水平，F(xiàn)SH為(36.05～110.78)IU/L，LH為(11～48.01)IU/L。6例B超示未見子宮或始基子宮、雙側(cè)卵巢顯示不清。6例均行腹腔鏡下雙側(cè)性腺切除術(shù)，2例病理示發(fā)現(xiàn)性腺母細胞瘤。術(shù)后4例行激素替代治療，3例行重組人生長激素治療。結(jié)論45,X/46,XY的Turner綜合征患兒常伴有身材矮小，應(yīng)用重組人生長激素(rhGH)可改善身高。切除發(fā)育不良的性腺組織，可降低發(fā)生生殖細胞腫瘤的風險。

45,X/46,XY；Turner綜合征；臨床特征

Turner綜合征是最常見的性染色體異常疾病，其臨床特點為身材矮小、性腺發(fā)育不良等，發(fā)病率為1/2 500～1/5 000[1]。該病由于單一的X染色體來自母親，失去的X染色體由父親的精母細胞性染色體不分離造成。染色體最常見45,X外，可有多種嵌合體。45,X/46,XY是一種少見類型，本文回顧性分析我院收治的6例45,X/46,XY的Turner綜合征患兒的臨床特征及治療方案，并對相關(guān)研究進行文獻復習，以提高對該病的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年7月至2014年7月在中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院兒科就診的45,X/46,XY的Turner綜合征患兒。6例患兒因身材矮小、第二性征發(fā)育不良就診。6例患兒社會性別均為女性，無陽性家族史、出生史及母孕史正常。

1.2 方法 入院后詳細體格檢查，評估第二性征及性腺發(fā)育情況；檢測FSH、LH、雌二醇(E2)及睪酮(T)等血清性激素水平；生殖系統(tǒng)及盆腔B超；性腺組織病理活檢。留取外周血行染色體核型及性別決定基因(SRY)的檢測。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況及臨床特征 6例患兒初診年齡為4～17歲(中位年齡為14.5歲)。患兒均有身材矮小，其中5例伴有肘外翻等骨骼異常，2例伴有心臟結(jié)構(gòu)異常，1例伴有面部多痣(表1)。

2.2 第二性征、生殖器外觀及性腺B超、病理結(jié)果 5例患兒表現(xiàn)為幼稚女性外陰，無乳房發(fā)育。1例患兒出現(xiàn)乳房發(fā)育、陰蒂肥大。性腺B超提示1例患兒未見明顯子宮、卵巢，余5例患兒示始基子宮、卵巢顯示不清。6例患兒均行性腺病理活檢，4例卵巢發(fā)育不良、其中2例伴有性腺母細胞瘤；1例未見性腺組織；1例見曲細精管；1例見異位腎上腺及中腎管殘余(表2)。

2.3 性激素水平及染色體核型分析 6例患兒E2水平降低，為6～38.66 ng/L(中位數(shù)28.5 ng/L)；5例患兒促性腺激素LH、FSH水平升高，F(xiàn)SH為36.05～110.78 IU/L(中位數(shù)74 IU/L)，LH為11～48.01 IU/L (中位數(shù)17.79 IU/L)，1例患兒(例4)性激素處于青春期前水平。6例患兒核型分析均為45,X/46,XY，其中3例行SRY基因檢測為陽性(例2、4、5)，見表3。

表1 45,X/46,XY的Turner綜合征患兒的臨床特征

表2 45,X/46,XY的Turner綜合征患兒性腺影像學及病理結(jié)果

表3 45,X/46,XY的Turner綜合征患兒血清激素水平及核型分析

2.4 治療方案及隨訪 6例患兒均行雙側(cè)性腺切除，例4同時行腹股溝腫物切除，病理結(jié)果示纖維、血管和平滑肌組織。術(shù)后4例行雌孕激素替代療法，有周期性出血(例1、2、3、6)。3例予生長激素治療(例4、5、6)，其余3例因就診時骨齡較大未予生長激素治療。例4接受生長激素治療1年，身高增長5 cm；例6接受生長激素治療2年，身高增長11 cm，終身高152 cm；例5接受生長激素治療2個月，隨訪中。

3 討 論

45,X/46,XY是Turner綜合征中較少見的染色體核型，在兒童病例中占1.7%～3%[2-3]。本文中核型為45,X/46,XY的患兒占同期Turner綜合征患兒的7.5% (6/80)。此類患兒因存在Y染色體，可能出現(xiàn)不同程度的男性化表現(xiàn)，本文中僅1例患兒陰蒂肥大?；純撼０橛邪l(fā)育不良的性腺組織，因而增加了其發(fā)生性腺母細胞瘤的風險，約為30%[4]。本文中2例患兒經(jīng)性腺病理活檢證實為性腺母細胞瘤，均行雙側(cè)性腺切除術(shù)。

45，X/46,XY核型的形成機制可能與Y染色體在細胞分裂的過程中不能分離至子代細胞有關(guān)。本文6例患兒均為女性表型，推測可能的原因為：(1)45，X/46, XY患兒性別表型與外周血細胞株嵌合比例無關(guān)。Rosa等[5]的研究表明45，X/46,XY患兒性腺組織的與性別表型一致，而與外周血無關(guān)。本文6例患兒外周血中46，XY細胞株的比例占優(yōu)勢，但均為女性。(2)Y染色體功能和結(jié)構(gòu)異常，導致SRY基因失活、原始性腺不能分化為睪丸，最終為女性表型。已有研究顯示45,X/46,XY患兒存在AZF(Azoospermia factor，無精因子)基因片段的缺失，多發(fā)生在AZFb和AZFc區(qū)域。推測AZF基因片段的缺失可導致Y染色體的不穩(wěn)定，引起SRY基因失活或調(diào)節(jié)失常，導致睪丸不能正常分化，最終呈女性表型[5-7]。45,X/46,XY患兒性腺組織中的Y染色體微缺失率較高[8]，可能與其女性表型相關(guān)。

Turner綜合征存在身材矮小、性腺發(fā)育不良和頸蹼等特征性體征。X染色體的SHOX基因?qū)ιL和骨骼發(fā)育起重要作用，SHOX基因的單倍劑量不足是導致身材矮小及骨骼異常的主要原因[9]。本文6例患兒均有不同程度的矮小，5例伴有肘外翻、2例左第4掌骨短等骨骼異常。有研究顯示及早應(yīng)用rhGH治療，可改善患兒身高[10-11]。但需警惕rhGH的應(yīng)用，可增加發(fā)生腫瘤的風險。45,X/46,XY患兒因有性腺細胞瘤的風險，故在應(yīng)用rhGH治療前須行性腺切除術(shù)。本文中3例患兒因就診時仍具有生長潛能，切除性腺后予rhGH治療。例4、6經(jīng)rhGH治療后身高得到明顯改善，例5療程尚短，暫無法評價療效。適時的性激素替代治療可以促進患兒的第二性征發(fā)育。指南建議對無自發(fā)性發(fā)育的Turner綜合征患兒。年齡達12～13歲可開始給予小劑量雌激素誘導發(fā)育[12]。本文例6初診時雖17歲，但考慮其骨齡僅11歲先予rhGH治療。在應(yīng)用rhGH治療2年后予性激素替代治療。例1、2、3因初診時骨骺已閉合，故應(yīng)用性激素替代治療。經(jīng)治療后4例患兒第二性征發(fā)育，有周期性出血。

綜上所述，45,X/46,XY的Turner綜合征患兒常伴有身材矮小，應(yīng)用重組人生長激素可改善身高。治療需適時補充性激素，促進患兒第二性征發(fā)育?；純汉衁染色體，可引起生殖細胞腫瘤。性腺切除術(shù)可降低發(fā)生性腺細胞瘤的風險。

[1]Onroy N,Lopez M,Cervantes A,et al.Micresatellite analysis in Turner syndrome：parental origin of X chromosomes and possible mechanism of formation of abnormal chromosomes[J].Am J Med Genet, 2002,107(3):181-189.

[2]毛曉健,劉麗.染色體核型為45,X/46,XY的Turner綜合征2例報道[J].南方醫(yī)科大學學報,2012,32(10):1495-1497.

[3]江靜,王偉,傅曼芬,等.Turner綜合征的臨床實驗綜合研究[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2006,14(3):16-19.

[4]Brant WO,Rajimwale A,Lovell MA,et al.Gonadoblastoma and Turner syndrome[J].J Urol,2006,175(5):1858-1860.

[5]Rosa RF,DEcclesiis WF,Dibbi RP,et al.45,X/46,XY mosaicism:report on 14 patients from a Brazilian hospital.A retrospective study [J].Sao Paulo Med J,2014,132(6):332-338.

[6]dos Santos AP,Andrade JG,Piveta CS,et al.Screening of Y chromosome microdeletions in 46,XY partial gonadal dysgenesis and in patientswith a 45,X/46,XY karyotype or its variants[J].BMC Med Genet,2013,14:115.

[7]Beaulieu Bergeron M,Brochu P,Lemyre E,et al.Correlationofintercentromeric distance,mosaicism,and sexual phenotype:Molecularlocalization of breakpoints in isodicentric Y chromosomes[J].Am J Med GenetA,2011,155A(11):2705-2712.

[8]Alvarez-Nava F,PnertaH,Soto M，et al.High incidence of Y-chromosome microdeletions in gonadal tissues from patients with 45,X/46, XY gonadal dysgenesis[J].Fertil Steril,2008,89(2):458-460.

[9]Oliveira CS,Alves C.The role of the SHOX gene in thepathophysiology of Turner syndrome[J].Endocrinol Nutr,2011,58(8):433-442.

[10]Tosson H，Rose SR，Gartner LA.Children with 45,X/46,XY karyotype from birth to adult height[J].Horm Res Paediatr,2010,74(3): 190-200.

[11]Tai S,Tanaka T,Hasegawa T,et al.An observational studyof the effectiveness and safety of growth hormone treatment in Japanese children with growth hormone deficiency or Turner syndrome[J].Endocr J,2013,60(1):57-64.

[12]Bondy CA,Turner Syndrome Study Group.Care of girls and womenwith Turner syndrome:a guideline of the Turner Syndrome Study Group[J].J Clin Endoerinol Metab,2007,92(1):10-25.

Clinical analysis of six cases of Turner syndrome with 45,X/46,XY karyotype.

DONG Hong,WANG Qin,OUYANG Ying,LIANG Li-yang,MENG Zhe.Department of Pediatrics,Sun Yat-sen Memorial Hospital,Sun Yat-sen University, Guangzhou 510120,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the clinical manifestations and treatment of 6 cases of Turner syndrome with 45,X/46,XY karyotype.MethodsSix female patients of Turner syndrome with 45,X/46,XY karyotype in the Department of Pediatrics in our hospital from Jul.2008 to Jul.2014 were included.The clinical manifestations were analyzed, and sex hormone levels were detected.B ultrasound and pathological biopsy of gonad were performed.ResultsAll the patients had short stature,and 5 patients showed undeveloped breasts and external genitalia,with no or little pubic hairs. The levels of follicle-stimulating hormone(FSH),luteinizing hormone(LH)were higher than the normal levels,with FSH of 36.05～110.78 IU/L and LH of 11～48.01 IU/L.In B ultrasound,uterus or primordial uterus was not displayed, and bilateral ovary was displayed unclearly.All the 6 patients underwent laparoscopic gonadectomy,2 of which were confirmed as ovarian tumor by pathological biopsy.After operation,4 patients received sex hormone replacement and 3 patients received recombinant human growth hormone(rhGH)treatment.ConclusionPatients of Turner syndrome with 45,X/46,XY karyotypes often have short stature,and rhGH treatment can improve their final height.Resection of the undeveloped gonads can help reduce the risk of germinoma.

45,X/46,XY;Turner syndrome;Clinical manifestations

R442.8

A

1003—6350（2016）07—1172—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.07.051

2015-09-15)

梁立陽。E-mail：doctorlly@126.com