100039　北京　武裝警察部隊(duì)總醫(yī)院移植研究所

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·病例報(bào)道·

HBeAg陰性乙型肝炎未經(jīng)治療表面抗原轉(zhuǎn)陰并發(fā)展至肝硬化肝癌行肝移植1例

趙川陳虹范鐵艷王旭

100039北京武裝警察部隊(duì)總醫(yī)院移植研究所

患者，男性，37歲，無飲酒史，查體發(fā)現(xiàn)抗-“小三陽”[乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎e抗體(抗-HBe)、乙型肝炎核心抗體(抗-HBc)陽性10余年，曾多次就診于北京某三甲醫(yī)院，復(fù)查HBV DNA均陰性、肝功能正常，未進(jìn)行抗病毒治療。2009年再次復(fù)查：乙肝兩對(duì)半：HBsAg 155.00(+)、抗-HBs 0.00 m IU/mL(-)、HBeAg 0.19(-)、抗-HBe 0.02(+)、抗-HBc 0.08(+)；HBV DNA<100拷貝/mL；肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 36 IU/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 29 IU/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT) 36 IU/L、堿性磷酸酶(ALP) 60 IU/L、總膽紅素(TBil) 25.7 μmol/L、直接膽紅素(DBIL )7.3 μmol/L；余指標(biāo)大致正常。建議患者行肝臟穿刺活檢，患者拒絕，故未行抗HBV治療。此后患者未進(jìn)行規(guī)律復(fù)查。2014年10月患者無明顯誘因出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，伴小便顏色深、大便陶土色，未予重視，上述癥狀進(jìn)行性加重，遂于2014年10月31日就診外院，化驗(yàn)ALT、AST均在正常范圍，TBil 480 μmol/L、DBil 293.2 μmol/L、CA199 65.27 U/mL、甲胎蛋白(AFP)陰性，HBsAg 0.03 IU/mL(-)、HBsAb 18.43 mIU/mL(+)、HBeAg 0.42 S/CO(-)、HBeAb 0.01 S/CO(+)、HBcAb 10.14 S/CO(+)、丙型肝炎病毒抗體(抗HCV) 0.04 S/CO(-)。腹部MRI提示：1、肝右后葉膽管占位，肝內(nèi)膽管癌可能大，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤可能大；2、肝硬化、脾大、門脈高壓，多發(fā)側(cè)枝循環(huán)；3、膽囊及肝外膽管壁膽固醇沉積，膽汁淤積可能。患者于2014年11月5日行“內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影(ERCP)”檢查并放置膽道支架后肝功能逐漸好轉(zhuǎn)。后為行進(jìn)一步治療于2014年11月26日在我院全麻下行原位肝移植術(shù)。術(shù)后病理回報(bào)：肝細(xì)胞肝癌，中分化，癌周肝組織結(jié)節(jié)性肝硬化改變。術(shù)后恢復(fù)良好。

討論宿主較弱的特異性免疫反應(yīng)使得HBV清除不徹底，可能是導(dǎo)致HBV感染慢性化的主要原因。慢性HBV感染往往會(huì)導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞肝癌等不良結(jié)局，據(jù)估計(jì)不良結(jié)局的終生發(fā)生率約25%～40%[2]。慢性乙型病毒性肝炎(以下簡(jiǎn)稱慢乙肝)治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間[3]。臨床上常常將這一總體目標(biāo)分為：HBV DNA轉(zhuǎn)陰(低于檢測(cè)下限)、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰或轉(zhuǎn)換及HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)陰或轉(zhuǎn)換3個(gè)階段。目前慢乙肝的抗病毒治療局限于α干擾素和批準(zhǔn)上市的5種核苷類似物(NAs)。由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)，僅有少部分人適合干擾素治療，其中約<10%的患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)，實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰[4]。相比之下多數(shù)患者對(duì)NAs具有較好的耐受性，抗病毒效果最好的NAs，恩替卡韋和替諾福韋，能將HBV DHA載量降低5～6 log，基本使HBV DNA低于檢測(cè)下限[5]。然而，即使經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的NAs抗病毒治療，HBsAg清除也非常少見，其清除率約0～5%[4]。

有研究發(fā)現(xiàn)，慢性HBV感染者也可發(fā)生HBsAg自發(fā)清除[6,7]。HBsAg自發(fā)清除就是無需任何藥物治療，依靠機(jī)體自身免疫功能將HBsAg清除。在慢乙肝病毒感染者中HBsAg自發(fā)清除率極低，據(jù)報(bào)道HBsAg自發(fā)清除率在0.5%～1.4%[8,9,10]。這與HBV DNA水平、HBsAg血清滴度、HBV基因型、宿主年齡、ALT水平相關(guān)[11,12,13]，同時(shí)還與宿主基因中HLA-DPA1區(qū)域鄰近的rs3077及HLA-DPB1區(qū)域鄰近的rs9277535兩個(gè)單核苷酸多態(tài)性相關(guān)[14]。因此，本例患者未經(jīng)任何抗病毒治療而自行轉(zhuǎn)陰，實(shí)屬罕見。

大多數(shù)研究認(rèn)為發(fā)生HBsAg血清學(xué)清除的患者預(yù)后較好，患者肝臟功能及組織學(xué)均可得到改善，甚至能延長(zhǎng)存活時(shí)間[15,16]。當(dāng)然也有研究者持不同意見，認(rèn)為發(fā)生HBsAg血清學(xué)清除的患者中并發(fā)癥也不罕見[17]。但也許這兩者的差異是由于研究條件不同，如年齡、有無合并其他肝炎病毒感染、肝臟病變程度等[16]。一般認(rèn)為雖然HBsAg清除并非真正意義上的痊愈，但卻是慢乙肝患者在臨床上接近治愈的狀態(tài)。也有研究認(rèn)為HBsAg的清除標(biāo)志著乙型肝炎感染的痊愈[11]。本例患者未經(jīng)抗病毒治療，雖HBsAg自發(fā)性轉(zhuǎn)陰，但肝損傷并沒有因此而停止進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)，相反，最終發(fā)展至肝硬化、肝細(xì)胞肝癌。

本例患者的疾病發(fā)展情況實(shí)屬罕見，但總結(jié)其整個(gè)診治過程不難得出：對(duì)于慢性HBV感染患者，定期隨訪(乙型肝炎血清標(biāo)記物、HBV DNA、肝功能、AFP)是十分必要的，適時(shí)應(yīng)當(dāng)行肝臟穿刺活檢，甚至必要時(shí)可以多次肝穿活檢，全面評(píng)估肝臟組織情況從而把握抗病毒治療時(shí)機(jī)；即使患者抗病毒治療病毒學(xué)應(yīng)答及血清學(xué)應(yīng)答良好，也應(yīng)注意定期隨訪患者肝臟應(yīng)答情況，有條件者應(yīng)定期全面檢查(包括實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查等)。

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(本文編輯：茹素娟)

(收稿日期：2015-11-21)

通信作者：陳虹，Email：ch61520@163.com

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