?

前列腺素制劑婦產(chǎn)科臨床應(yīng)用進(jìn)展

任小平，屠相芬，尤玉敏，何寧

[關(guān)鍵詞]前列腺素制劑； 臨床應(yīng)用； 不良反應(yīng)； 婦產(chǎn)科

前列腺素(prostaglandins,PGs)[1]的命名源于1930年美國(guó)學(xué)者Euler從人和動(dòng)物的精液中發(fā)現(xiàn)了一種可以使平滑肌興奮、血壓降低的物質(zhì)，當(dāng)時(shí)設(shè)想此物質(zhì)可能是由前列腺所分泌，因此而得名。前列腺素(prostaglandin，PG)是存在于動(dòng)物和人體中的一類不飽和脂肪酸組成的具有多種生理作用的活性物質(zhì)，現(xiàn)已證明全身許多組織細(xì)胞都能產(chǎn)生前列腺素。PG在體內(nèi)由花生四烯酸所合成，結(jié)構(gòu)為一個(gè)五環(huán)和兩條側(cè)鏈構(gòu)成的20碳不飽和脂肪酸。前列腺素是一類具有多種生理活性的藥物，天然PG代謝快，專一性差，副作用較大，通過(guò)人工合成的PG類似物，不僅在一定程度上克服了天然PG的臨床缺點(diǎn)，且藥理作用更強(qiáng)[2]。前列腺素的生理活性主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)體溫、調(diào)節(jié)眼壓、縮瞳、抑制胃酸分泌、擴(kuò)張支氣管、減少血流的外周阻力、降低血壓及對(duì)抗血小板凝集等作用[3]。PG類藥物具有重要的生理和藥理作用，臨床已廣泛用于心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及生殖系統(tǒng)等[4]。本文著重闡述前列腺素藥物在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用作一綜述。

1應(yīng)用于婦產(chǎn)科領(lǐng)域的前列腺素制劑

前列腺素E1(PGE1)、前列腺素E2(PGE2)和前列腺素F2α(PGF2α)是與生殖藥理密切相關(guān)的三種前列腺素，另外，還合成了多種前列腺素衍生物。目前,婦產(chǎn)科領(lǐng)域臨床常用的前列腺素制劑有：地諾前列酮(PGE2)、硫前列酮(PGE2類似物)、地諾前列腺素(PGF2α)、卡前列腺素氨丁三醇、吉美前列腺素(PGE1衍生物)、卡前列腺素(15-甲基PGF2α)、卡前列甲酯(15-甲基PGF2α甲酯)、米索前列醇(PGE1類似物)等[5]。此類藥物能選擇性的興奮子宮平滑肌，使其產(chǎn)生節(jié)律性收縮，并軟化和擴(kuò)張宮頸，促使宮口開(kāi)全和胎兒娩出，臨床用于抗早孕、擴(kuò)張宮頸、中期引產(chǎn)、足月妊娠引產(chǎn)、產(chǎn)后出血及治療性流產(chǎn)等。

2臨床適應(yīng)證

2.1促宮頸成熟

2.1.1米索前列醇米索前列醇是PGE1類似物，可以處理早孕時(shí)宮頸不成熟。胡浩梅等[6]觀察了近期剖宮產(chǎn)后的早孕患者在人工流產(chǎn)術(shù)中應(yīng)用米索前列醇的效果，得出的結(jié)論是：米索前列醇可軟化宮頸、擴(kuò)張宮口，由器械擴(kuò)張宮頸引起的疼痛減輕了，使患者更易于配合手術(shù)，手術(shù)時(shí)間縮短，人流綜合征的發(fā)生降低了，明顯降低了子宮損傷的風(fēng)險(xiǎn)[7]。廖婭萍等[8]對(duì)204例中孕人工流產(chǎn)鉗刮術(shù)前應(yīng)用米索前列醇配伍米非司酮口服的臨床觀察表明，宮頸口松弛，鉗刮術(shù)前無(wú)須擴(kuò)張宮頸，胚胎組織大多已排在宮頸內(nèi)口，手術(shù)無(wú)困難，子宮收縮好，90%的患者出血量≤60 mL，無(wú)人流綜合征的發(fā)生。臨床用藥時(shí)可根據(jù)患者的不同情況選擇給藥途徑，臨床應(yīng)用中可以口服、舌下含服及局部用藥。

2.1.2卡前列甲酯栓作為前列腺素F2a的衍生物，卡前列甲酯栓的作用靶點(diǎn)是宮頸膠原合成酶，導(dǎo)致膠原纖維合成減少，刺激宮頸細(xì)胞，增強(qiáng)膠原酶、彈性蛋白酶的活性，使宮頸成熟、軟化并宮頸擴(kuò)張，卡前列甲酯栓還同時(shí)可以抑制宮頸內(nèi)口神經(jīng)末梢反射，使神經(jīng)末梢興奮性減低，進(jìn)而可以降低人工流產(chǎn)綜合征的發(fā)生。一項(xiàng)研究[9]中將行宮腔鏡檢查的患者分別于術(shù)前30、60min給予舌下含服卡前列甲酯栓0.5 mg，觀察結(jié)果為宮頸軟化擴(kuò)張，患者大多可以不行機(jī)械擴(kuò)張宮頸便可順利進(jìn)行宮腔操作，既緩解了患者因機(jī)械擴(kuò)張宮頸引起的酸脹痛感，又有效降低了人工流產(chǎn)綜合征的發(fā)生。

2．2終止妊娠

2.2.1終止早孕米索前列醇可經(jīng)口服、舌下和陰道給藥，其活性代謝產(chǎn)物為米索前列酸，作用于子宮肌層前列腺素受體，促進(jìn)子宮節(jié)律性收縮，抑制宮頸膠原合成，加速其裂解，軟化、擴(kuò)張宮頸。藥物流產(chǎn)是一種非手術(shù)措施終止早孕的方法，與米非司酮序貫使用，可用于終止停經(jīng)49 d內(nèi)的早期妊娠，由于安全有效，已廣泛應(yīng)用于終止早期妊娠[10]。對(duì)于存在高危因素如瘢痕子宮婦女，應(yīng)用米非司酮聯(lián)合米索前列酮使用藥物流產(chǎn)也是比較安全可靠的[11]。

2.2.2終止中期妊娠米索前列醇對(duì)各期妊娠子宮均有收縮作用，米非司酮聯(lián)合米索前列醇口服給藥與經(jīng)陰道給藥均能有效終止16～24周妊娠，但經(jīng)陰道給藥引產(chǎn)時(shí)間更短，產(chǎn)后出血少，米索前列醇用量更小[12]。

2.3晚期妊娠引產(chǎn)車云[13]對(duì)孕超過(guò)37周的晚孕產(chǎn)婦采用小劑量米索前列醇，直接置于陰道后穹窿處，因該藥物與人體內(nèi)源性前列腺素作用相同，起到軟化、擴(kuò)張宮頸，促進(jìn)宮縮，使陰道分娩幾率增大，剖宮產(chǎn)幾率減少。觀察證實(shí)對(duì)晚孕患者采用小劑量米索前列醇進(jìn)行引產(chǎn)，使胎兒頭部銜接更順利，引產(chǎn)更為容易。趙蘊(yùn)[14]將控釋前列腺素E2(普貝生)應(yīng)用于延期或過(guò)期妊娠孕婦引產(chǎn)，觀察組的引產(chǎn)成功率明顯高于對(duì)照組，結(jié)論：普貝生應(yīng)用于延期或過(guò)期妊娠的引產(chǎn)效果顯著，是一種快速且安全有效的引產(chǎn)用藥。地諾前列酮栓(欣普貝生)逐漸應(yīng)用于臨床，它可以有效、安全地應(yīng)用于促宮頸成熟和引產(chǎn)，臨床適應(yīng)證對(duì)于妊娠孕周、宮頸Bishop評(píng)分、胎兒先露、引產(chǎn)指征、母嬰禁忌都有相應(yīng)的要求。研究表明[15]，欣普貝生促宮頸成熟效果顯著，誘導(dǎo)宮縮促進(jìn)產(chǎn)婦臨產(chǎn)，由于選擇性作用強(qiáng)，對(duì)于血管平滑肌收縮作用弱，因此對(duì)血壓影響不明顯，正因如此該藥的臨床用藥日趨廣泛，對(duì)重度子癇前期而宮頸不成熟的患者應(yīng)用效果較好。

2．4防產(chǎn)后出血產(chǎn)后出血(postpartum hemorrhage)是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的首要原因，子宮收縮乏力是產(chǎn)后出血最常見(jiàn)的原因，在應(yīng)對(duì)子宮收縮乏力的多種措施當(dāng)中，作為宮縮劑的前列腺素類藥物可以加強(qiáng)宮縮，迅速止血。米索前列醇可用于注射用宮縮劑短缺或者使用禁忌時(shí)[16]。

2.4.1卡前列素氨丁三醇(商品名:欣母沛hemabate)卡前列素氨丁三醇能引起全子宮協(xié)調(diào)有力地收縮(子宮體和子宮下段)。徐嵐[17]將產(chǎn)后出血患者分為兩組，對(duì)照組采用縮宮素治療，觀察組采用欣母沛治療，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，欣母沛的治療效果優(yōu)于縮宮素，可以有效減少產(chǎn)后出血。觀馮雪娜[18]報(bào)道宮腔填紗聯(lián)合欣母沛治療前置胎盤(pán)剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血效果優(yōu)于采用縮宮素聯(lián)合宮腔填紗預(yù)防產(chǎn)后出血，且對(duì)機(jī)體影響小、安全性好。吳波[19]對(duì)欣母沛治療產(chǎn)后出血的時(shí)機(jī)選擇進(jìn)行的研究表明，欣母沛安全性高，對(duì)有產(chǎn)后出血高危因素的產(chǎn)婦在產(chǎn)后應(yīng)立即使用比按摩子宮無(wú)效或當(dāng)出血量>300 ml時(shí)，給予欣母沛宮體注射，可以減少產(chǎn)后出血的發(fā)生，降低產(chǎn)后出血量。產(chǎn)后出血高危因素的產(chǎn)婦預(yù)防性應(yīng)用宮縮劑效果顯著，卡前列素氨丁三醇或卡前列甲酯栓效果明顯優(yōu)于縮宮素，兩者與縮宮素聯(lián)合應(yīng)用可很大程度上減少術(shù)中、術(shù)后出血量，降低產(chǎn)后出血率及輸血率，進(jìn)而減少輸血及輸血引起的交叉感染風(fēng)險(xiǎn)，避免醫(yī)患糾紛[20]。

2.4.2卡前列甲酯酸栓(商品名卡孕栓)卡前列甲酯栓可增加子宮收縮頻度和幅度，可促進(jìn)子宮體部和子宮下段的收縮作用。卡孕栓應(yīng)用于剖宮產(chǎn)術(shù)中，可以舌下含服，胎兒娩出前2 min為最佳用藥時(shí)機(jī)，可以有效減少剖宮產(chǎn)術(shù)后出血?？ㄔ兴☉?yīng)用簡(jiǎn)便、療效可靠、副作用小，能夠有效減少術(shù)后出血的發(fā)生，可減少產(chǎn)婦的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[21]。

2.4.3米索前列醇米索前列醇被認(rèn)為是縮宮素的首選替代藥物，但是直到最近幾年才有較高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)證實(shí)其治療效果[22]。徐麗麗[23]的研究表明催產(chǎn)素聯(lián)合米索前列醇治療可達(dá)到理想的預(yù)防產(chǎn)后出血目的，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。催產(chǎn)素和米索前列醇是臨床上預(yù)防妊娠期高血壓疾病產(chǎn)后出血的常用藥物，謝寧等[24]比較應(yīng)用催產(chǎn)素和米索前列醇在妊娠期高血壓疾病剖宮產(chǎn)后的出血效果，觀察表明，米索前列醇置于宮腔內(nèi)的優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在只在局部作用、副作用少、療效好、止血效果佳，還可出現(xiàn)輕微的降血壓效果，選擇米索前列醇用于妊娠期高血壓疾病剖宮產(chǎn)患者可以有效預(yù)防產(chǎn)后出血的發(fā)生。余劍靈[25]選擇有產(chǎn)后出血高危因素的陰道分娩產(chǎn)婦，用米索前列醇直腸給藥預(yù)防產(chǎn)后出血進(jìn)行研究分析，結(jié)果表明第三產(chǎn)程時(shí)間，產(chǎn)后2 h、24 h出血量實(shí)驗(yàn)組均明顯低于對(duì)照組。不良反應(yīng)輕微，產(chǎn)婦能很好地耐受。

2.5不良反應(yīng)前列腺素制劑會(huì)存在如嘔吐、惡心、腹瀉、頭暈、乏力、腹痛等不良反應(yīng)，但其不良反應(yīng)程度均較輕，一般說(shuō)來(lái)短期使用副作用發(fā)生率低,可適當(dāng)對(duì)癥治療。對(duì)子宮收縮過(guò)強(qiáng)可能導(dǎo)致的宮縮痛、胎兒窘迫、子宮破裂等應(yīng)提高警惕；有嚴(yán)重心臟病、高血壓、青光眼、血小板減少、糖尿病、甲亢、嚴(yán)重貧血、胃潰瘍、哮喘、急性肝腎功能疾病和腸胃功能紊亂等患者應(yīng)嚴(yán)格禁用前列腺素。

米索前列醇的不良反應(yīng)較輕,僅少數(shù)患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、手麻和搔癢等癥狀。呂淑芳[26]將行子宮下段剖宮產(chǎn)者在術(shù)中胎兒娩出后即將米索前列醇0.2 mg舌下含服，同時(shí)縮宮素20 U宮壁注射，產(chǎn)后出血情況較對(duì)照組降低，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、便秘，且癥狀輕微，無(wú)需作任何處理，沒(méi)有出現(xiàn)腹瀉、高熱，寒戰(zhàn)等情形。趙曉穎[27]觀察產(chǎn)婦使用縮宮素聯(lián)合米索前列醇及單獨(dú)使用縮宮素治療產(chǎn)后出血，應(yīng)用米索前列醇組患者產(chǎn)后發(fā)生胸悶、面部潮紅、血壓升高等，其不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，所有患者均無(wú)需任何處理，且不影響藥物繼續(xù)服用，停用藥品后，患者不良反應(yīng)會(huì)自行消失。

有研究表明，卡前列素氨丁三醇刺激胃腸道的平滑肌，可引起惡心、嘔吐和腹瀉，引起血管平滑肌收縮導(dǎo)致血壓升高[28]，采用咪達(dá)唑侖靜脈注射明顯減少卡前列素氨丁三醇注射液不良反應(yīng)的發(fā)生率。

局部應(yīng)用地諾前列酮栓，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為子宮過(guò)度刺激及胎心減慢，取出地諾前列酮栓2 min后能自行緩解，與縮宮素相比，產(chǎn)后出血、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息發(fā)生率沒(méi)有明顯變化，母嬰不良結(jié)局未增加[29]。

綜上所述，前列腺素作為一種婦產(chǎn)科的常用藥，能選擇性的興奮子宮平滑肌，使其產(chǎn)生節(jié)律性收縮，并軟化和擴(kuò)張宮頸，促使宮口開(kāi)全和胎兒娩出，臨床用于擴(kuò)張宮頸、促進(jìn)宮頸成熟、抗早孕、中期妊娠引產(chǎn)、足月妊娠引產(chǎn)、產(chǎn)后出血等。雖然，這類藥物的臨床應(yīng)用存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，但嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥，規(guī)范應(yīng)用，那么前列腺素在婦產(chǎn)科領(lǐng)域今后的應(yīng)用前景是十分令人期待的。

[參考文獻(xiàn)]

[1]徐紅，孫宏斌.前列腺素受體及相關(guān)藥物的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010,41(5)：385-394.

[2]雷紅.前列腺素在婦產(chǎn)科領(lǐng)域中的應(yīng)用[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49(19)：21-22.

[3]楊祝.從基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的角度看前列腺素的發(fā)展[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2014，12(7)：26-27.

[4]郭鳳軍，崔滿華.環(huán)氧合酶2在卵巢腫瘤中的研究進(jìn)展[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2014，49(7)：557-558.

[5]陳新謙，金有豫，湯光,主編.新編藥物學(xué)[M].17版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:596-600.

[6]胡浩梅，顧向應(yīng).米索前列醇在近期剖宮產(chǎn)后早孕患者人工流產(chǎn)術(shù)中的應(yīng)用[J].山東醫(yī)藥，2014，54(8)：79-81.

[7]李瓊.米索前列醇3種給藥途徑用于無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)前擴(kuò)張宮頸的療效比較[J].中國(guó)藥房，2014，25(12)：1089-1091.

[8]廖婭萍，胡靜.米索前列醇在中孕鉗刮術(shù)中的臨床應(yīng)用與婦科研究[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2015，13(11)：186.

[9]張鳳芝，王寶金，白樺，等.卡前列甲酯栓在宮腔鏡檢查中給藥時(shí)間探討[J].中國(guó)婦幼保健，2013，28(35)：5895-5896.

[10]鄭皆紅，許琴仙.米非司酮配伍米索前列醇在高危人工流產(chǎn)中的臨床有效性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2014，22(5)：340-342.

[11]陳劍紅.剖宮產(chǎn)術(shù)后藥物流產(chǎn)效果影響因素分析[J].中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2014,22(1)：55-57.

[12]方麗娟.米非司酮配伍米索前列醇不同給藥方法終止16～24周妊娠的有效性和安全性研究[J].中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2013，21(11)：754-759.

[13]車云.小劑量米索前列醇與縮宮素用于晚孕引產(chǎn)的效果探究[J].吉林醫(yī)學(xué)，2015，36(9)：753-1754.

[14]趙蘊(yùn).控釋前列腺素E2應(yīng)用于不同時(shí)期引產(chǎn)的有效性及安全性分析[J].計(jì)劃生育學(xué)雜志，2014，22(7)：468-470.

[15]王晶，陳瀅.地諾前列酮栓與催產(chǎn)素、米索前列醇對(duì)促宮頸成熟及對(duì)分娩結(jié)局的影響[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32(23)：1904-1906.

[16]付晨薇，劉俊濤.如何規(guī)范產(chǎn)后出血的藥物治療[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2014，30(4)：262-265.

[17]徐嵐.欣母沛治療產(chǎn)后出血的臨床觀察[J].中國(guó)婦幼保健，2014，29(10)：1526-1527.

[18]馮雪娜.欣母沛聯(lián)合宮腔填紗治療前置胎盤(pán)剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血的療效[J].中國(guó)生化藥物雜志，2014,3(34)：147-148.

[19]吳波，楊艷.欣母沛治療產(chǎn)后出血的時(shí)機(jī)選擇研究[J].中國(guó)婦幼保健，2014，29(22)：3681-3683.

[20]李麗，袁秀紅，羅曉梅，等.縮宮素聯(lián)合前列腺素類藥物預(yù)防高危妊娠且行剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血的臨床觀察[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2014，29(6)：619-622.

[21]陳燕，石中華.縮宮素聯(lián)合不同時(shí)間應(yīng)用卡孕栓對(duì)預(yù)防剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血的療效評(píng)估[J].中國(guó)婦幼保健，2014，29(25)：4174-4177.

[22]劉興會(huì)，陳錳.產(chǎn)后出血的過(guò)去、現(xiàn)在和未來(lái)[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2013，29(8)：561-563.

[23]徐麗麗.催產(chǎn)素聯(lián)合米索前列醇對(duì)產(chǎn)后出血的預(yù)防效果分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2015，13(7)：128-129.

[24]謝寧，孫文霞，朱永寧.宮腔內(nèi)置入米索前列醇對(duì)妊娠期高血壓疾病剖宮產(chǎn)后出血的防治作用[J].中國(guó)婦幼保健，2014，29(32)：5217-5219.

[25]余劍靈.米索前列醇直腸給藥預(yù)防產(chǎn)后出血的臨床療效及安全性分析[J].中國(guó)婦幼保健，2014，29(32)：5231-5232.

[26]呂淑芳，張亞平.米索前列醇聯(lián)合縮宮素在剖宮產(chǎn)中的應(yīng)用觀察[J].中國(guó)婦幼保健,2014,29(20):3354-3355.

[27]趙曉穎.縮宮素聯(lián)合米索前列醇治療產(chǎn)后出血50例的臨床效果分析[J].中國(guó)婦幼保健，2014，29(5)：807-808.

[28]廖錦華,李雅蘭,方曼菁,等.咪達(dá)唑侖預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)中卡前列素氨丁三醇不良反應(yīng)的臨床觀察[J].臨床麻醉學(xué)雜志,2014，30(8)：812-813.

[29]屠京慧，于莎莎，張瑩.地諾前列酮用于足月胎膜早破孕婦41例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2014,33(6):744-746.

(收稿日期：2015-07-21)

[中圖分類號(hào)]R 984

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-7044(2016)02-0252-03

DOI：10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.02.065

[作者簡(jiǎn)介]任小平(1975-)，女，主管藥師，大學(xué)。

[作者單位] 天津市濱海新區(qū)塘沽婦產(chǎn)醫(yī)院 藥劑科，300451