胡騰龍 楊柳 頡強(qiáng)

·綜 述·

生物活性玻璃的成骨活性及臨床應(yīng)用

胡騰龍 楊柳 頡強(qiáng)

生物活性玻璃是一種以CaO?SiO2為基礎(chǔ)的硅酸鹽類人工植骨材料，具有優(yōu)良的生物活性、生物相容性及骨激發(fā)性，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床，取得了可靠的臨床療效。生物活性玻璃植入體內(nèi)后能釋放各種促進(jìn)骨沉積的離子，其中硅離子能夠激發(fā)骨組織與血管的生長；生物活性玻璃還能與骨組織界面之間形成穩(wěn)固的化學(xué)鍵結(jié)合，最終形成類似骨中無機(jī)礦物的低結(jié)晶度碳酸羥基磷灰石層，誘導(dǎo)骨修復(fù)與骨再生。本文就生物活性玻璃的結(jié)構(gòu)及組成、降解過程中的生物活性、生物相容性及臨床應(yīng)用研究、發(fā)展前景等進(jìn)行了綜述。

骨組織工程；生物活性玻璃；硅；骨再生；綜述

骨缺損常由外傷、腫瘤、感染等引起，目前的臨床治療方法多采用自體骨、異體骨及人工合成材料植入缺損部位進(jìn)行修復(fù)。自體骨移植是骨移植的金標(biāo)準(zhǔn)，自體骨通常取自髂骨、股骨遠(yuǎn)端或脛骨近端，其優(yōu)點(diǎn)在于同時(shí)具有骨傳導(dǎo)性、骨誘導(dǎo)性和成骨能力［1］；缺點(diǎn)主要有取骨量有限、取骨區(qū)疼痛、切口感染、出血、骨折以及手術(shù)時(shí)間長。異體骨的缺點(diǎn)則在于可能發(fā)生感染、傳播疾病，免疫原性、成骨能力差以及質(zhì)量因供體不同而差異較大等。因此，能否通過人工合成植骨材料規(guī)避自體骨和異體骨的缺陷，是骨科臨床迫切需要解決的問題。

理想的植骨材料應(yīng)具有良好的生物相容性、生物可吸收性、骨傳導(dǎo)性、骨誘導(dǎo)性，結(jié)構(gòu)與骨相似以及性價(jià)比高，易于操作使用［2］。臨床上常用的人工植骨材料根據(jù)其主要成分不同可以分為硫酸鈣類、磷酸鈣類（主要包括羥基磷灰石、β-磷酸鈣以及兩者的混合物）、硅酸鹽類（以CaO?SiO2為基礎(chǔ)并貢獻(xiàn)主要生物活性的材料，主要包括生物活性玻璃、硅酸鈣等）［3］。硫酸鈣類植骨材料的降解速度過快，在新骨未形成以前已經(jīng)被完全吸收，使材料的生物支架作用丟失而不利于成骨［4］；磷酸鈣類植骨材料的脆性大、降解速度慢，不能廣泛應(yīng)用于臨床。所以人們把目光更多地投向了硅酸鹽類植骨材料，其中生物活性玻璃的應(yīng)用最為廣泛。

一、生物活性玻璃的結(jié)構(gòu)及成分

1969年，Hench和他的同事發(fā)現(xiàn)在一種材料表面可以發(fā)生一種特定的反應(yīng)，使材料和骨結(jié)合，這種材料后來被命名為生物活性玻璃。1971年，Hench等［5］成功研制出了45S5玻璃，它由一個(gè)硅酸鹽網(wǎng)絡(luò)（包含45%的SiO2）合并24.5%Na2O、24.5%CaO、6%P2O5作為網(wǎng)絡(luò)改性劑。

骨移植材料的一個(gè)重要特征是具有非常高的孔隙度，通常應(yīng)該＞90%，這樣的孔隙度有利于細(xì)胞滲透、組織長入、血管形成以及營養(yǎng)傳遞。適于骨長入最佳的孔隙大小為75～250μm，對于其他應(yīng)用來說理想的孔隙應(yīng)該更大，例如為了促進(jìn)纖維軟骨組織的長入，孔隙大小應(yīng)該為200～300μm［6］。生物活性玻璃是一種非晶態(tài)固體，與晶體的周期性空間排列不同，其中的原子都是以隨機(jī)分布的方式排列，在制作時(shí)可以通過改變制作工藝、添加致孔劑來改變孔徑大小、孔隙率以及機(jī)械強(qiáng)度，以達(dá)到最高的成骨活性［7］。

Hench［8］將生物材料分為3代，第1代生物材料利用其生物惰性盡可能減小給宿主帶來的毒性反應(yīng)，并實(shí)現(xiàn)替代組織的物理性質(zhì)；第2代生物材料實(shí)現(xiàn)了與宿主組織的表面結(jié)合反應(yīng)；第3代生物材料指具有基因和細(xì)胞激活屬性的生物活性玻璃，可實(shí)現(xiàn)組織的再生和修復(fù)，在分子水平激活特定的細(xì)胞反應(yīng)。而生物活性玻璃屬于第三代。

二、生物活性玻璃的生物活性

（一）硅離子的作用

生物活性玻璃能以一個(gè)可控的速率釋放出各種離子，這些在降解過程中釋放的離子有利于骨生成和血管生成，最近研究結(jié)果表明它們也能影響軟骨的形成［9，10］。其中硅離子發(fā)揮了最重要的作用。硅離子能夠刺激人類主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，在硅離子濃度為0.6～2.0μg/ml時(shí)刺激增殖的效果最為顯著［11］。硅離子增多能提高局部鈣磷比值，有利于礦化過程，而且可以促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝，激發(fā)促創(chuàng)傷愈合因子的自分泌反應(yīng)，加速創(chuàng)傷的修復(fù)，并聚集于羥基磷灰石層的表面，使新生組織能夠在整個(gè)創(chuàng)面順利爬移和覆蓋［12］?；瘜W(xué)和病理組織分析結(jié)果顯示，硅離子可以釋放入尿液和血液中，在植入體內(nèi)7個(gè)月后可以完全排出體外，對人體幾乎不會(huì)產(chǎn)生危害［13］。

根據(jù)生物活性不同，骨移植替代材料可以分為兩類：一類材料兼具骨傳導(dǎo)作用和骨誘導(dǎo)作用，能在材料和骨組織界面引起細(xì)胞內(nèi)外的各種生物學(xué)反應(yīng)，如生物活性玻璃；另一類材料只具有骨傳導(dǎo)性［14］。生物活性玻璃的生物學(xué)活性與其組成成分含量密切相關(guān)，生物學(xué)活性高的生物玻璃具有SiO2的質(zhì)量百分比＜60%，高Na2O、CaO成分、高鈣磷比這3

個(gè)特征。

實(shí)驗(yàn)研究表明適量的二氧化硅在體外對破骨細(xì)胞有明顯的抑制作用，對成骨細(xì)胞則有激活作用，其生物活性的主要機(jī)制是其具有內(nèi)在的對抗核轉(zhuǎn)錄因子（NF）?κB激活的能力［15］。NF?κB是一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，它可加強(qiáng)破骨細(xì)胞的吸收，抑制成骨細(xì)胞的形成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，二氧化硅顆粒能顯著提高小鼠的骨密度。給小鼠飲食中添加硅離子，有益于小鼠的骨骼發(fā)育，臨床報(bào)道在同年齡組人群的飲食中，硅的攝取量與骨密度有密切聯(lián)系［16］。

（二）羥基磷灰石層的形成

以CaO?SiO2為主要成分的生物活性玻璃植入體內(nèi)后，其表面即與體液發(fā)生一系列離子反應(yīng)，最終在玻璃表面形成類似骨中無機(jī)礦物的低結(jié)晶度碳酸羥基磷灰石層［17］，化學(xué)組成與生物體的骨骼相似，容易與周圍的骨骼形成牢固的化學(xué)鍵合即骨性結(jié)合。這種生物活性玻璃和體內(nèi)組織結(jié)合的機(jī)制，涉及11步一系列有序的化學(xué)反應(yīng)［18］。最初的5步反應(yīng)作用于生物活性玻璃表面，包括Na+、H+、H3O+的快速置換過程，在表面上逐漸生成的碳酸羥基磷灰石層為后面細(xì)胞內(nèi)的反應(yīng)提供了適宜的環(huán)境，包括成骨細(xì)胞的分化和增殖、形成新骨，使骨組織與生物活性玻璃表面形成緊密的連接。二氧化硅層和碳酸羥基磷灰石層可增強(qiáng)生長因子吸附，影響巨噬細(xì)胞作用時(shí)間，并促進(jìn)植入部位組織修復(fù)與連接，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、分化和骨組織的礦化過程［19］。生物活性玻璃表面的反應(yīng)受到玻璃顆粒大小、表面粗糙程度和周圍環(huán)境pH值的影響。生物活性玻璃能夠形成碳酸羥基磷灰石層并分泌硅離子，使其能夠增強(qiáng)血管再生、成骨細(xì)胞黏附、酶的活性以及間充質(zhì)干細(xì)胞分化［20］。

另一種硅酸鹽植骨材料硅酸鈣中也包含有CaO?SiO2，硅酸鈣具有易收縮、強(qiáng)度高、不易揮發(fā)、易滲透體內(nèi)、變形性良好的特點(diǎn)，與生物活性玻璃相似，其表面也易形成碳酸羥基磷灰石層。實(shí)驗(yàn)表明成骨細(xì)胞種植在硅酸鈣上，其增殖速率及堿性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）活性都較種植于磷酸鈣上高，在硅酸鈣與磷酸鈣早期細(xì)胞培養(yǎng)的對比中，硅酸鈣在細(xì)胞黏附、增殖、分化、ALP活性方面都有明顯提高［21］。

三、復(fù)合其他元素

其他成分的變化對生物活性玻璃的性質(zhì)有一定的影響，近幾年來人們研究了不包含鈉元素的生物活性玻璃，或者在硅酸鹽網(wǎng)格中加入其他元素（如氟、鍶、鐵、鎂、銀、硼、鉀、鋅等）［22］。加入氟元素能夠提高ALP活性，增加骨的礦化，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化［23］；在硅酸鈣中加入鍶元素能夠增強(qiáng)硅酸鈣的物理和生物學(xué)性質(zhì)［24］，在生物活性玻璃中加入鍶能夠提高細(xì)胞活力、ALP活性以及促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子的分泌［25］；在生物活性玻璃中加入硼元素能夠促進(jìn)新骨形成；加入銀離子能夠提供抑菌和殺菌作用；添加鋯元素后，能形成二氧化鋯，增加生物玻璃的韌性。這些研究為今后研究應(yīng)用于不同部位、不同需求的植骨材料指明了方向。

四、生物活性玻璃的臨床應(yīng)用

生物活性玻璃在臨床上主要應(yīng)用于口腔疾病及骨科疾病的治療。在口腔疾病中，應(yīng)用得較多的是倍骼生，主要應(yīng)用于填補(bǔ)牙根空位、牙周疾病導(dǎo)致的骨缺損，治療牙本質(zhì)過敏等［26］。在骨科應(yīng)用得較多的產(chǎn)品是固骼生［12］，主要應(yīng)用于非承重部位骨缺損的修復(fù)、脊柱融合術(shù)、髖關(guān)節(jié)脫位髖臼截骨術(shù)、骨折的修復(fù)愈合等［27］。Ebrahim等［28］將生物活性玻璃應(yīng)用于脊柱側(cè)彎融合術(shù)中，結(jié)果表明生物活性玻璃與自體髂骨移植具有相同的臨床效果，有效減輕了自體髂骨移植對患者帶來的附加損傷。趙雄等［29］在治療兒童發(fā)育性髖關(guān)節(jié)脫位手術(shù)中，采用自體髂骨聯(lián)合應(yīng)用固骼生對髖臼進(jìn)行植骨，與單純自體髂骨植骨相比，聯(lián)合組在促進(jìn)截骨區(qū)骨愈合和髖關(guān)節(jié)形態(tài)及功能的恢復(fù)中都比自體髂骨組有明顯優(yōu)勢，證明了固骼生能在術(shù)后早期促進(jìn)骨愈合，可早期指導(dǎo)患兒進(jìn)行功能鍛煉，促進(jìn)髖關(guān)節(jié)功能及形態(tài)的恢復(fù)。王世立等［30］將固骼生應(yīng)用于四肢骨折內(nèi)固定術(shù)中，發(fā)現(xiàn)對骨折愈合有明顯的加速作用，并且沒有出現(xiàn)骨折延遲愈合及不愈合的情況。

五、總結(jié)與展望

過去人們認(rèn)為生物活性玻璃的脆性很高，只能制造出與松質(zhì)骨的抗壓強(qiáng)度相似的植骨材料，只能應(yīng)用于非負(fù)重部位骨缺損的修復(fù)。近年來，與皮質(zhì)骨抗壓強(qiáng)度相似的生物活性玻璃已經(jīng)出現(xiàn)，使其可被應(yīng)用于負(fù)重部位的骨缺損，但生物活性玻璃的韌性和生物可靠性仍然是其應(yīng)用于負(fù)重部位的限制因素［31］。

目前，人工生物材料面對的主要障礙是生物活性和機(jī)械強(qiáng)度的有效結(jié)合，因?yàn)闄C(jī)械強(qiáng)度好的生物材料一般表現(xiàn)為生物惰性，而生物活性材料往往很脆弱、機(jī)械強(qiáng)度低，生物活性玻璃有待發(fā)展完善，最終達(dá)到類似骨的機(jī)械性質(zhì)。因此，我們要加強(qiáng)對硅酸鹽材料的組織學(xué)和生物力學(xué)研究，優(yōu)選成骨活性和生物力學(xué)性能較好的人工骨移植材料，從而使其在臨床上得到更廣泛的應(yīng)用。

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2015?10?25）

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