劉晨晨，王　　靚，施　　慧，余　　爽（安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥　230038）

TGF-β1/Smad信號(hào)通路在心室重構(gòu)中的調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展

劉晨晨，王靚，施慧，余爽
（安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥230038）

TGF-β1/Smad信號(hào)通路；心室重構(gòu)；慢性心力衰竭；綜述

心血管疾病一直是人類健康的殺手，我國(guó)每年有百萬余人死于慢性心力衰竭（HF）。雖然近年來溶栓及介入治療技術(shù)發(fā)展迅速，可以有效地改善心梗患者瀕臨死亡的心肌，但仍有一些患者由于各種原因未能及時(shí)重建血運(yùn)，造成心肌不可逆死亡，引起心室重構(gòu)（VR），繼而形成心力衰竭。心室重構(gòu)是指心室形狀、體積、重量的改變，主要特征包括心肌肥大，心肌細(xì)胞凋亡、自噬，心肌纖維化以及電生理的改變，是導(dǎo)致心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。心室重構(gòu)使心肌僵硬是心力衰竭發(fā)生的主要生理病理基礎(chǔ)。近年來，隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)表明心室重構(gòu)作為心臟疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1-2］，促使心血管疾病的發(fā)生，導(dǎo)致心臟病患者的病死率升高。

從細(xì)胞水平上來說心室重構(gòu)主要包括3個(gè)環(huán)節(jié)：分別為胞外信號(hào)刺激、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄的活化［3］。這些環(huán)節(jié)與TGF-β/Smads信號(hào)通路密切相關(guān)。TGF-β是一類由多種細(xì)胞分泌的具有多種生物學(xué)效應(yīng)的生長(zhǎng)因子，Smads蛋白是TGF-β的下游信號(hào)分子，介導(dǎo)TGF-β的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。近年來，心肌組織局部的TGF-β1/Smad信號(hào)通路日益受到人們的重視。心臟中的TGF-β1主要由心臟成纖維細(xì)胞（CFs）和肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，TGF-β1及其受體在心臟的心肌細(xì)胞和非心肌細(xì)胞中都有表達(dá)。在心臟胚胎發(fā)育期，TGF-β1能誘導(dǎo)一系列肌原蛋白合成，導(dǎo)致心室重構(gòu)，當(dāng)TGF-β1缺陷時(shí)，合成發(fā)生障礙，抑制了心室重構(gòu)，繼而延緩了心衰的發(fā)生和發(fā)展。通過對(duì)TGF-β1/Smads信號(hào)通路調(diào)控機(jī)制的深入研究，不僅使心室重構(gòu)的發(fā)病機(jī)制得到進(jìn)一步的闡明，也給心室重構(gòu)的防治研究提供了新的方法。

1　TGF-β/Sm ad信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

TGF-β超家族是一類由多種細(xì)胞分泌的具有多重生物學(xué)效應(yīng)的多肽生長(zhǎng)因子，包括TGF-βs（狹義的TGF-β）、BMPs（骨形成蛋白）、Activins（活化素）、Inhibins（抑制素）及Mullerian（繆勒抑制物）等。TGF-βs是該家族中最重要的成員，有六種異構(gòu)體，分為TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4、TGF-β5和TGF-β6，其中TGF-β1在體細(xì)胞中含量最多、活性最高、功能最強(qiáng)，分布最廣泛［4］。TGF-β將信號(hào)作用于受體，再通過細(xì)胞內(nèi)的多種蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)其信號(hào)。TGF-β可以激活多個(gè)信號(hào)通路，其中Smad蛋白是TGF-β受體激酶信號(hào)傳導(dǎo)的唯一底物蛋白。Smad蛋白是TβRⅠ（Ⅰ型轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體）的直接底物，是將信號(hào)由胞漿傳導(dǎo)到胞核的中介分子。哺乳動(dòng)物的Smads蛋白有8種，用Smad1-Smad8表示。Smads蛋白按照結(jié)構(gòu)和功能分為三類，R-Smads（限制性Smads）、Co-Smad（共有型Smads）、I-Smads（抑制型Smads）。在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中，TβR-Ⅱ（Ⅱ型轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體）激酶的活性是可以持續(xù)活化的，而TβR-Ⅰ在沒有配體的時(shí)候激酶是沒有活性的，因此活化的TGF-β首先與TβR-Ⅱ結(jié)合，形成異源二聚體復(fù)合物，TβR-Ⅰ激酶的前段GS結(jié)構(gòu)域的絲氨酸/蘇氨酸被TβR-Ⅱ磷酸化而激活，能夠識(shí)別并結(jié)合該異源二聚體復(fù)合物，同時(shí)R-Smads蛋白被激活的TβR-Ⅰ進(jìn)一步磷酸化，之后與Co-Smads結(jié)合成為異源的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，結(jié)合DNA上面的Smads結(jié)合元件，激活特定的靶基因，完成整個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程。另一方面I-Smads通過阻止R-Smads的磷酸化及Smads異源轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的生成來抑制TGF-β信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。由此可見，TGF-β/Smads信號(hào)通路中Smads類型不同其作用亦不同，如Smad3對(duì)心室重構(gòu)有促進(jìn)作用，Smad7對(duì)心室重構(gòu)有抑制作用［5］，而Smad4對(duì)心臟發(fā)育相關(guān)組蛋白有調(diào)節(jié)作用［6］。各類型Smads蛋白之間相輔相成，共同協(xié)調(diào)完成TGF-β正常的生理狀態(tài)表達(dá)和紊亂的病理狀態(tài)表達(dá)。深入研究各狀態(tài)下TGF-β發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)的分子機(jī)制，對(duì)探討如何防治與該信號(hào)通路相關(guān)的心血管疾病具有重要意義。

2　TGF-β1/Smad信號(hào)通路在心室重構(gòu)中的調(diào)控機(jī)制

2.1對(duì)心肌細(xì)胞的調(diào)控正常的心肌組織由心肌細(xì)胞和非心肌細(xì)胞兩種成分組成，心肌細(xì)胞具有心臟泵功能，占據(jù)心肌結(jié)構(gòu)的2/3。心肌細(xì)胞是一種分裂后期的細(xì)胞，其再生能力有限，所以心肌細(xì)胞的丟失引起心臟收縮功能下降，是心臟疾病發(fā)生的另一個(gè)重要原因。心肌細(xì)胞丟失的方式有很多種，如壞死、凋亡和自噬性細(xì)胞死亡。在急性心肌梗死（AMI）早期，細(xì)胞凋亡是心肌細(xì)胞死亡的主要形式，在早期心室重構(gòu)中起非常重要的作用［7］。細(xì)胞凋亡引發(fā)心室重構(gòu)，此過程與TGF-β1及TGF-β1/Smad信號(hào)通路的異常激活有著十分密切的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，Smads通過誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡，可以增加TGF-β1對(duì)心臟的副作用。目前已知的與心臟功能的發(fā)揮有著密切關(guān)系的Smads包括Smad2、Smad3、Smad4和Smad7。研究表明，通過刺激AngⅡ（血管緊張素Ⅱ）激活一系列的轉(zhuǎn)錄因子，使得心肌細(xì)胞中TGF-β1的表達(dá)增強(qiáng)，再由TGF-β1通過Smads信號(hào)途徑和自分泌方式誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡。因此，TGF-β1和Smads之間通過血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)預(yù)凋亡信號(hào)途徑影響心臟病的發(fā)生發(fā)展［8］。心衰模型中心肌細(xì)胞死亡另一個(gè)重要機(jī)制是細(xì)胞通過自噬死亡［9］，在心梗模型中，心肌細(xì)胞的自噬可以抑制心肌細(xì)胞肥大、增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)能量供應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞作用［10］。機(jī)體通過細(xì)胞自噬的方式將錯(cuò)誤異常的蛋白質(zhì)和受損老化的細(xì)胞器除去，促進(jìn)物質(zhì)新陳代謝及細(xì)胞自我更新，為細(xì)胞提供物質(zhì)和能量，增強(qiáng)心肌活力、保護(hù)心臟功能。心肌細(xì)胞自噬對(duì)其心臟的功能具有雙面性［11］，任何破壞心肌細(xì)胞正常的自噬功能的因素，都會(huì)引起心肌細(xì)胞功能的異常。如在心衰患者心臟中，心肌細(xì)胞自噬的程度會(huì)有不同，可出現(xiàn)上調(diào)和下調(diào)兩種情況。適度的自噬上調(diào)可以幫助心肌細(xì)胞適應(yīng)環(huán)境變化來抵抗外界的干擾破壞，保護(hù)心肌細(xì)胞；但過度上調(diào)則會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞主動(dòng)死亡，加劇疾病的發(fā)展。相反如果自噬下調(diào)，會(huì)使大量有害物質(zhì)聚集在細(xì)胞中，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡，也會(huì)加重疾病的發(fā)展。目前還沒有更多證據(jù)證明在心肌中自噬上調(diào)和下調(diào)這兩種機(jī)制是通過TGF-β1/Smads信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)控，但對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制研究較多，也證實(shí)了TGF-β1/Smads信號(hào)通路對(duì)心肌細(xì)胞的調(diào)控與心室重構(gòu)的發(fā)生有關(guān)。王越等［12］通過結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支建立大鼠心肌梗死模型，采用生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)心肌組織中TGF-β1的表達(dá)，得到心梗后TGF-β1表達(dá)明顯上調(diào)，證實(shí)心肌細(xì)胞凋亡增加，是心室重構(gòu)發(fā)生的重要機(jī)制。吳晨方［13］通過代謝綜合征大鼠模型，證實(shí)患者心室重構(gòu)的存在與TGF-β1等重構(gòu)相關(guān)因子表達(dá)增加有關(guān)，通過使TGF-β1明顯減少，借助TGF-β/Smads通路發(fā)揮作用，對(duì)心室重構(gòu)改善有明顯的意義。通過下調(diào)TGF-β1的表達(dá)，可抑制心肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而延緩心室重構(gòu)進(jìn)程。陳章煒［14］通過構(gòu)建豬冠狀動(dòng)脈微栓塞模型，采用分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)心肌組織的TGF-β1和Smad表達(dá)以及心肌中 TGF-β1、Smad3的mRNA水平，得到微栓塞的心肌TGF-β1及Smad3 mRNA表達(dá)增強(qiáng)，證實(shí)心室重構(gòu)在冠脈微栓塞術(shù)后早期即已開始發(fā)生，機(jī)制與TGF-β1/Smad3信號(hào)通路中TGF-β1和Smad3表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)。韓素霞等［15］通過結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支建立心肌梗死模型，證實(shí)AngII通過與AT1受體結(jié)合后可增加大鼠心肌梗死后心室肌組織TGF-β1的蛋白表達(dá)，通過抑制心肌梗死后TGF-β1的表達(dá)，可以改善梗死心肌細(xì)胞重構(gòu)。

2.2對(duì)心肌纖維化的調(diào)控非心肌細(xì)胞相較于心肌細(xì)胞，在心肌組織中占大多數(shù)，其中九成多是成纖維細(xì)胞。成纖維細(xì)胞在心肌中所合成的膠原等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白成分的重塑是心室重構(gòu)存在的生理病理基礎(chǔ)。心肌纖維化（MF）為心梗后心室重構(gòu)的主要表現(xiàn)，是最具特征性的結(jié)構(gòu)改變之一，可促使心肌收縮和舒張功能失調(diào)。心肌成纖維細(xì)胞（CFs）在心肌細(xì)胞外基質(zhì)沉積中發(fā)揮非常重要的作用，CFs是心室重構(gòu)的主要效應(yīng)細(xì)胞，其增殖的特性以及功能的變化是心肌發(fā)生結(jié)構(gòu)改變的決定因素，CFs長(zhǎng)期激活可導(dǎo)致心肌纖維化。TGF-β1是非常重要的促纖維化生長(zhǎng)因子，是各種原因所致MF的共同通路，在心肌纖維化時(shí)表達(dá)呈顯著性的升高。在心肌受到外界不良刺激產(chǎn)生損傷進(jìn)行自我修復(fù)的過程中，TGF-β1/Smads信號(hào)通路被激活，調(diào)節(jié)纖維化反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，參與結(jié)構(gòu)性心室重構(gòu)的過程。已有研究表明［16］，TGF-β1高表達(dá)與CFs的增多密切相關(guān)，直接以不同濃度的TGF-β1作用于體外培養(yǎng)的心肌成纖維細(xì)胞，可誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成。而心肌梗死后，心室組織TGF-β1的表達(dá)明顯升高，用抗TGF-β1抗體去中和TGF-β1可以抑制細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)，從而阻斷心肌纖維化的發(fā)生［17］。目前較多的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，抑制TGF-β1/Smads信號(hào)通路可以抑制心肌纖維化，也使得TGF-β1成為目前抗纖維化治療的主要標(biāo)靶之一。羅經(jīng)宏等［18］通過結(jié)扎冠狀動(dòng)脈構(gòu)建心肌梗死后心衰模型，證實(shí)改善心肌梗死后心衰大鼠的心肌纖維化，作用機(jī)制是通過阻斷TGF-β1及R-Smads分子的表達(dá)。張友恩等［19］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抑制TGF-β1/Smad3信號(hào)通路、抑制TGF-β1及活化Smad3蛋白表達(dá)水平，可顯著抑制心成纖維細(xì)胞細(xì)胞增殖與遷移以及肌成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化，而這些細(xì)胞均由TGF-β1所誘導(dǎo)，有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、減少膠原合成、阻斷心肌纖維化的作用，研究結(jié)果為臨床治療心室重構(gòu)提供了較強(qiáng)的理論依據(jù)。毛帥［20］通過實(shí)驗(yàn)表明抑制TβR-Ⅰ和 Smad2的磷酸化以及Smad4的核轉(zhuǎn)位，即抑制與心肌纖維化相關(guān)的TGF-β1/Smad信號(hào)通路，可延緩心肌梗死大鼠心室重構(gòu)的進(jìn)展。梁逸強(qiáng)等［21］通過壓力超負(fù)荷大鼠模型，采用多種生物學(xué)技術(shù)證實(shí)部分下調(diào)壓力超負(fù)荷大鼠心肌TGF-β1、Smad3mRNA的表達(dá)，上調(diào)Smad7mRNA的表達(dá)，抑制TGF-β1、Smad3蛋白的表達(dá)，即抑制TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化，在一定程度上能夠延緩或逆轉(zhuǎn)壓力超負(fù)荷大鼠心肌肥厚、心肌纖維化，從而起到抗心室重構(gòu)的作用。喻正科等［22］通過心衰大鼠模型檢測(cè)大鼠心臟組織TGF-β1基因表達(dá)情況，證實(shí)TGF-β1參與心衰大鼠心肌纖維化的發(fā)病，降低心肌TGF-β1的表達(dá)，可產(chǎn)生抗纖維化作用，改善心室重構(gòu)。

2.3對(duì)心室電重構(gòu)的調(diào)控離子通道是心室電生理的基礎(chǔ)，離子通道的重構(gòu)對(duì)心室電重構(gòu)有很大的影響。心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的主要來源就是細(xì)胞膜上各種離子通道。心室電重構(gòu)所涉及到的離子通道主要包括：瞬間外向K+電流、內(nèi)向整流性K+電流、延遲整流性K+電流、ATP（三磷酸腺苷）敏感性K+通道電流、Na+通道電流、Ca+通道電流，除此之外，還有Na+/Ca+交換體重構(gòu)以及縫隙連接重構(gòu)。心衰患者的心室肌細(xì)胞具有動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)的特點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)，可能與心室肌細(xì)胞的慢性暴露、TGF-β1能夠增加其自主節(jié)律、TGF-β1可以刺激肌漿網(wǎng)使得Ca+含量增加等因素有關(guān)。近年來TGF-β1影響成人心室肌細(xì)胞的研究很多，但對(duì)于電生理的機(jī)制研究非常少，根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)的記載論述可知目前為止只有一項(xiàng)研究致力于發(fā)現(xiàn)TGF-β1及整個(gè)信號(hào)通路對(duì)心室重構(gòu)電生理的調(diào)控機(jī)制。研究者通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將心肌細(xì)胞暴露于TGF-β1中，四個(gè)小時(shí)可引起心肌細(xì)胞收縮功能障礙，具體表現(xiàn)為心肌細(xì)胞的伸展、收縮速度的嚴(yán)重減慢，此外，TGF-β1可減慢一過性Ca+流到達(dá)峰值的時(shí)間和衰減的速度［23］，從而達(dá)到通過影響心室電生理的作用來延緩心室重構(gòu)。

3　結(jié)語

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1作為一種多功能的細(xì)胞因子，在心梗后的心肌修復(fù)過程中，TGF-β1/Smad信號(hào)通路激活，能誘導(dǎo)心肌肥厚、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬、心肌纖維化以及對(duì)心肌離子通道的調(diào)控，在心室重構(gòu)發(fā)病學(xué)中起著非常重要的作用。目前研究表明可以通過調(diào)控TGF-β1/Smad信號(hào)通路來延緩心室重構(gòu)引起的心衰的發(fā)生和發(fā)展，也能夠通過調(diào)控TGF-β1/ Smad信號(hào)通路干預(yù)心房重構(gòu)進(jìn)程和治療房顫［24］，并且可以通過靶向性阻斷Smad2、Smad3信號(hào)和（或）加強(qiáng)由于疾病而減弱了的Smad7信號(hào)，有助于心室重構(gòu)的基因治療［25］。這些都是未來心室重構(gòu)防治的研究方向，為諸多心血管系統(tǒng)疾病提出新思路，提供更多理論依據(jù)，在不久的將來為臨床治療開辟新的有效治療途徑。

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［22］喻正科，曹丕鋼，陳志紅，等.參竹心康湯對(duì)慢性心衰大鼠心肌纖維化及TGF-β_1、CTGF表達(dá)的影響［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2015，33（9）：2169-2171.

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［24］李勇.TGF-β1調(diào)控CTGF促心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的分子機(jī)制和干預(yù)研究［D］.重慶：第三軍醫(yī)大學(xué)，2014.

［25］李拜紅，金偉東，王曉彥，等.纈沙坦對(duì)甲亢性心臟病大鼠心肌組織TGF-β1、Smad3和Smad7表達(dá)的影響［J］.鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2012，47（2）：178-182.

（編輯弓艷玲）

R541.6

A

2095-4441（2016）02－0087－04

2016-02-02

國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（編號(hào)：81202631）；安徽省自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（編號(hào)：1508085QH192；1608085QH222）

劉晨晨（1986-），女，在讀碩士研究生，研究方向：中藥防治心血管疾病的作用及機(jī)制

王靚，E-mail：38142201@qq.com