高育健，廖亮榮，吳學科，劉文靜

(貴港市人民醫(yī)院新生兒科，廣西 貴港 537100)

新生兒濕化高流量鼻導管通氣治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的研究進展

高育健，廖亮榮，吳學科，劉文靜

(貴港市人民醫(yī)院新生兒科，廣西 貴港 537100)

早產(chǎn)兒呼吸暫停在胎齡小于34周的早產(chǎn)兒中極為普遍，目前國內(nèi)治療早產(chǎn)兒呼吸暫停除了甲基黃嘌呤類藥物外，鼻塞式持續(xù)氣道正壓通氣是治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的主要方法，但它存在著一定的并發(fā)癥，國外正使用濕化高流量鼻導管通氣治療早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病，取得滿意療效。新生兒濕化高流量鼻導管通氣是一種新型的無創(chuàng)呼吸支持模式，與傳統(tǒng)的鼻塞式持續(xù)氣道正壓通氣相比，因其操作簡單，創(chuàng)傷性小，成本低，同時增加患兒的耐受性和舒適度，保證通氣的有效性而被廣泛應用于早產(chǎn)兒。隨著對濕化高流量鼻導管通氣的深入研究，本文就濕化高流量鼻導管通氣治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的研究進展做一綜述。

新生兒；濕化高流鼻導管通氣；早產(chǎn)兒；呼吸暫停

目前國內(nèi)外學者一致認為早產(chǎn)兒呼吸暫停(apnea of prematurity，AOP)主要由于早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)和呼吸中樞發(fā)育不成熟引起，胎齡小于34周的極低出生體重兒更容易出現(xiàn)AOP。AOP會減少有效呼吸和腦血流量，如果反復發(fā)作的AOP不能及時有效治療，可引起耳聾、腦室周圍白質(zhì)軟化、腦性癱瘓等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，甚至導致死亡。因此，出生后建立規(guī)律穩(wěn)定的呼吸節(jié)律是許多早產(chǎn)兒需要解決的問題。目前國內(nèi)已使用枸櫞酸咖啡因治療AOP，療效好，但價格昂貴，氨茶堿療效欠佳，鼻塞式持續(xù)氣道正壓(nasal continuous positive airway pressure，nCPAP)被認為是目前治療AOP最安全有效的方法，但其存在一定的并發(fā)癥，容易引起鼻損傷、鼻塞脫落、腹脹等。近年來國外開始使用濕化高流量鼻導管通氣(humidified high flow nasal cannula，HHFNC)治療早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病，取得滿意療效，與傳統(tǒng)的nCPAP比較，HHFNC操作簡單，創(chuàng)傷性小，成本低，能增加患兒的耐受性和舒適度，保證通氣的有效性而被廣泛應用于早產(chǎn)兒。根據(jù)國外調(diào)查表明[1]，美國有77%醫(yī)院，澳大利亞和新西蘭有63%的醫(yī)院在使用HHFNC，但在國內(nèi)的新生兒重癥監(jiān)護病房(neonatal intensive care unit，NICU)中HHFNC使用不多?，F(xiàn)對HHFNC應用于AOP的研究進展綜述如下：

1 HHFNC的概念、特點和所需設備

HHFNC通過鼻導管(細小的錐形導管，常常短于1 cm)將加熱到接近人體溫度、100%濕化的醫(yī)用高流量混合氣體輸送給患兒[2]，在吸氣相，患兒只會吸入經(jīng)濕化、加熱的氧濃度恒定的理想氣體，而不會吸入室內(nèi)空氣；在呼氣相，儲存于鼻腔部的新鮮氣體可以沖刷殘留于鼻腔、口腔以及咽部解剖無效腔內(nèi)的CO2，至少可以幫助患兒完成了11%～13%的呼吸功[3]。HHFNC的特點包括：①能夠提供不同氧濃度的氣體，并且氧濃度不受患兒呼吸模式的影響；②氣流完全由系統(tǒng)供應，可根據(jù)患兒的需要調(diào)整氣體的濕度和溫度。整套HHFNC設備包括：1個有效溫暖、濕潤呼吸氣體的濕化器；1套有效維持溫度和濕度的呼吸回路；1個可以對氣體流量產(chǎn)生的壓力進行有效控制的裝置；1個連接供氣回路的帶轉(zhuǎn)接器的鼻導管。目前市場上有Vapotherm2000i和Fisher＆Paykel公司生產(chǎn)的兩種設備供選擇，臨床上應用Fisher＆Paykel公司生產(chǎn)的嬰兒OptiflowTM系統(tǒng)較多。

2 HHFNC的應用原理

HHFNC起源于經(jīng)鼻導管氧療，是通過無需密封的特制鼻導管直接經(jīng)鼻輸入高流量加溫加濕的混合氧氣，可產(chǎn)生類似于nCPAP的氣道正壓，其鼻導管流量為2～8 L/min[4]。Saslow等[5]研究發(fā)現(xiàn)，當HHFNC流量達到5 L/min時，其產(chǎn)生的正壓與nCPAP設定在6 cm H2O時產(chǎn)生的壓力相同，兩者對減少早產(chǎn)兒呼吸做功和改善肺順應性的作用相當。HHFNC的裝置較nCPAP輕便，但HHFNC產(chǎn)生的壓力與nCPAP接近[6-7]。HHFNC可能的機制如下：①HHFNC提供的氣體流速超過早產(chǎn)兒自身呼吸所產(chǎn)生的氣體流速，因此，在每分通氣量相同的情況下，增加肺泡通氣量所占比例(每分通氣量=肺泡通氣量+解剖無效腔氣量×呼吸頻率)，提高了肺換氣效率[8]。②鼻咽部與氣體、氣體內(nèi)部之間的摩擦會對氣流產(chǎn)生明顯的阻力，HHFNC通過給予氣體流速較高，鼻咽部在吸氣時不需擴張，從而降低吸氣阻力，避免了克服該阻力所需的呼吸功[8]。③加溫濕化的氣體可升高肺的順應性，提高氣道的傳導性和防御功能，減少氣體阻力，減緩機體熱量的耗散。④鼻氣道暖化吸入氣體至體溫(37℃)，濕化吸入氣體至100%相對濕度是呼吸道正常的生理功能之一，需要消耗相應的能量。HHFNC系統(tǒng)可替代了鼻黏膜所做的代謝功，降低了所需的熱量消耗。⑤HHFNC可為新生兒提供氧氣，改善氧合，也可產(chǎn)生氣道正壓，防止肺不張，促進肺復張。

3 HHFNC在AOP的應用

3.1 療效 由于所選患兒呼吸暫停嚴重程度、所用流量、體重、研究方法和觀察指標等因素的不同，導致HHFNC治療AOP的療效存在差異。目前大部分研究表明HHFNC在治療AOP中已取得良好效果，杜嵐嵐等[9]選取診斷為AOP的極低出生體重兒60例，隨機分為觀察組和對照組各30例，觀察組在常規(guī)氨茶堿治療基礎(chǔ)上采用HHFNC，對照組僅采用氨茶堿治療。結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組總用氧時間和無創(chuàng)通氣時間縮短[(12.8±4.9)d vs(19.2±7.0)d、(8.2±2.9)d vs(14.6±3.1)d]，嚴重呼吸暫停發(fā)生率和因嚴重呼吸暫停需重新輔助機械通氣的比例降低[7/30(23.3%)vs 13/30(43.4%)、10/30(33.3%)vs 17/30(56.7%)，差異均有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。結(jié)果還顯示HHFNC提供的混合氧氣在輸出時已按需要的濃度進行稀釋，吸入氧濃度不隨患兒呼吸狀態(tài)改變，氧濃度可控，不增加早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生。該研究證實HHFNC聯(lián)合氨茶堿比單純氨茶堿治療極低出生體重早產(chǎn)兒呼吸暫停療效更好。李曉慶[10]將收集到的60例AOP患兒隨機分為觀察組和對照組各30例，觀察組采取咖啡因聯(lián)合HHFNC治療，對照組采取nCPAP治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組70%的患兒在72 h內(nèi)未再出現(xiàn)AOP，而對照組即只有43.3%，觀察組治療效果明顯優(yōu)于對照組，研究證實咖啡因聯(lián)合HHFNC比nCPAP治療AOP更有效，且不良反應小，值得臨床推廣應用。蔡燕等[11]選取82例發(fā)生嚴重呼吸暫停的早產(chǎn)兒為研究對象，隨機分為HHFNC組和nCPAP組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HHFNC組治療總有效率、無創(chuàng)通氣時間、有創(chuàng)通氣例數(shù)、氧交換指標、總用氧時間與nCPAP組相近，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，該研究表明兩者治療AOP作用相當。而黃碧茵等[12]比較了HHFNC和nCPAP治療AOP的效果，認為nCPAP較HHFNC有效，結(jié)果的不同可能與該研究患兒選擇不同、流量低(1.5～2 L/min)和沒有特制鼻導管(由成人中號鼻導管改良)有關(guān)，尤其未對氣體進行充分加溫和濕化，不能產(chǎn)生足夠的氣道正壓，無法改善患兒的通氣與換氣功能。目前關(guān)于HHFNC治療AOP的臨床研究多為小樣本的回顧性或觀察性研究，缺乏對遠期的療效及不良反應進行隨訪，尚需要進行更多的大樣本、多中心的隨機對照研究，進一步明確HHFNC治療AOP的療效。

3.2 優(yōu)點

3.2.1 減少鼻損傷 nCPAP是通過保證呼吸回路的密閉性來提供一定的氣道持續(xù)正壓，其厚重的裝置所產(chǎn)生的壓力可使早產(chǎn)兒局部組織壞死，容易引起患兒鼻翼受壓、鼻周組織受損，導致鼻黏膜瘀血、水腫等不良反應發(fā)生，鼻塞會刺激鼻孔使鼻腔內(nèi)分泌物增多，引起鼻腔和全身性感染發(fā)生率增高。de Winter等[13]研究也證實了nCPAP裝置容易造成患兒鼻塞位置表皮脫落和鼻中隔損傷，而且護理困難，患者依從性差。而HHFNC所使用的鼻導管材質(zhì)輕，尤為潤滑，能支持不同的護理姿勢，鼻塞柔軟，易彎曲，符合鼻孔解剖學特點的形狀，有多種型號的鼻塞可供選擇，能直接將適合患兒雙側(cè)鼻孔大小的鼻塞放置鼻腔，避免對患兒鼻中隔造成的明顯壓迫。HHFNC還可避免水分流失、氣道變冷和分泌物聚積，同時可減少或避免對患兒鼻部的刺激，避免鼻中隔組織壞死。蒲偉叢等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與nCPAP組相比，HHFNC組患兒鼻損傷[2.6%(1/39)vs 19.5%(8/41)]、頭部塑形發(fā)生率[1.0%(0/39)vs 29.3% (12/41)]均低于nCPAP組(P＜0.05)，證實HHFNC能有效避免頭部變形和鼻損傷。杜嵐嵐等[9]研究中也發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，觀察組鼻損傷發(fā)生率減少[1/30 (3.3%)vs 9/30(30%)]，差異均有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，證實鼻損傷發(fā)生率低于對照組。

3.2.2 減少喂養(yǎng)的影響 由于nCPAP可抑制胃腸蠕動，使胃腸脹氣，且氣道正壓可將氣體壓向胃內(nèi)，導致腹脹，腹脹會引起患兒膈肌上升，降低肺容量，自主呼吸加快，使患兒開奶時間及達到全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間延后。眾多研究表明使用HHFNC的患兒能有效減少腹脹發(fā)生，蒲偉叢等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與nCPAP組相比，HHFNC組患兒腹脹[7.7%(3/39)vs 24.4%(10/41)]發(fā)生率明顯低于nCPAP組，且HHFNC組患兒開奶日齡提前，達到足量經(jīng)口喂養(yǎng)時間縮短。李曉慶[10]研究表明，與對照組相比，觀察組患兒腹脹[13.3%(4/30)vs 36.6% (11/30)]發(fā)生率明顯低于對照組。劉翠青等[15]研究也發(fā)現(xiàn)，HHHFNC組只有10.00%的患兒出現(xiàn)腹脹，對照組有33.33%的患兒出現(xiàn)腹脹，證實NCPAP組發(fā)生腹脹的比例明顯高于HHHFNC組。不發(fā)生腹脹的患兒可較早開奶和達到全腸內(nèi)喂養(yǎng)，早期喂養(yǎng)更有利于體重的增長，有利于減少早產(chǎn)兒生長發(fā)育遲緩，減少神經(jīng)預后不良及成年慢性疾病發(fā)生。部分研究也表明HHFNC不增加壞死性小腸結(jié)腸炎和喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生。

3.2.3 減少患兒的痛苦 HHFNC對早產(chǎn)兒會引起弱小的疼痛反應，Osman等[16]的研究對60例應用HHFNC的早產(chǎn)兒進行疼痛評估，隨機分為nCPAP組37例和HHFNC組23例，應用PIPP(Premature infant pain profile，PIPP)評估疼痛反應、哭鬧發(fā)生頻率及唾液皮質(zhì)醇濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)nCPAP組PIPP分數(shù)明顯高于HHFNC組(P＜0.01)，HHFNC組中無一例發(fā)生重度疼痛(PIPP分數(shù)＞12分)，而nCPAP組有5例，占13.5%，與HHFNC組相比，nCPAP組唾液皮質(zhì)醇濃度明顯升高(P＜0.01)，HHFNC組患兒哭鬧發(fā)生率明顯低于nCPAP組(P＜0.001)。李曉慶[10]的研究也發(fā)現(xiàn)HHFNC在治療早產(chǎn)兒呼吸暫停時能減輕患兒痛苦。

4 HHFNC在治療早產(chǎn)兒呼吸暫停中存在的問題

4.1 氣道壓不穩(wěn)定 HHFNC可產(chǎn)生一定的氣道正壓，但氣道壓可能與以下因素有關(guān)：①早產(chǎn)兒的體質(zhì)量，HHFNC產(chǎn)生的氣道壓與早產(chǎn)兒的體重呈負相關(guān)性，即體質(zhì)量越大，相同流速下，產(chǎn)生的氣道壓越小。Manley等[17]研究證明氣道持續(xù)擴張壓隨氣體流速的增加而增加，隨早產(chǎn)兒的體質(zhì)量增加而下降，隨鼻導管周圍的漏氣量而改變。②氣體流量，HHFNC形成的氣道壓與氣體流量呈正相關(guān)系，即氣體流量越大，產(chǎn)生的氣道壓越大。Spence等[18]研究發(fā)現(xiàn)，HHFNC氣體流速分別在1 L/min、2 L/min、3 L/min、4 L/min、5 L/min時產(chǎn)生的平均咽內(nèi)壓力分別為(1.7±0.3)cmH2O (1 cmH2O=0.098 kPa)、(1.7±0.2)cmH2O、(2.6±0.3)cmH2O、(3.8±0.4)cmH2O與(4.8±0.5)cmH2O，表明當流量增加時氣道壓力呈線性增加。③鼻導管外徑及患兒是否張口，鼻導管與鼻孔之間留有縫隙，當縫隙過小，氣體經(jīng)鼻孔周圍泄漏氣體極少，更多氣體進入肺內(nèi)，產(chǎn)生氣道正壓過大，引起肺過度膨脹，當縫隙過大或患兒張口，則漏氣過多，不能產(chǎn)生足夠的氣道正壓[19]。由于HHFNC所需設備簡單，僅需要調(diào)節(jié)通氣流量和氧濃度，其系統(tǒng)中沒有類似于nCPAP系統(tǒng)的壓力限制閥，不能對其產(chǎn)生的氣道壓進行實時監(jiān)測和調(diào)節(jié)，導致氣道壓容易變化。因此，在應用HHFNC治療AOP時，應考慮早產(chǎn)兒的體重、流量調(diào)節(jié)范圍、鼻導管外徑及患兒是否張口，避免產(chǎn)生氣道壓力過大影響早產(chǎn)兒的肺功能，如支氣管肺發(fā)育不良、氣胸等。

4.2 醫(yī)源性感染 HHFNC氣體加熱溫度設置在接近體溫37℃，如溫度過高，會導致管道內(nèi)產(chǎn)生過多的冷凝水，吸入氣道增加感染機會。2005年由美國馬里蘭州疾病預防控制中心和費城兒童醫(yī)院聯(lián)合評估新二氧化氯對VT系統(tǒng)(一種HHFNC裝置)的消毒功效中發(fā)現(xiàn)，在費城兒童醫(yī)院VT系統(tǒng)的蒸汽冷凝水和濾芯中發(fā)現(xiàn)有青枯菌污染生長，這是HHFNC首次在早產(chǎn)兒應用中發(fā)現(xiàn)的嚴重并發(fā)癥[20]。Shoemaker等[21]在評估HHFNC對早產(chǎn)兒的呼吸支持安全有效性的研究中發(fā)現(xiàn)，HHFNC組患兒的革蘭氏陰性菌的感染發(fā)病率大于nCPAP。

5 展望

HHFNC是一種新型的無創(chuàng)呼吸支持模式，在治療AOP中，現(xiàn)有大多數(shù)研究顯示其對早產(chǎn)兒是安全的，不會引起嚴重的不良反應，但其作用機制、安全性和療效仍需要進一步證實。目前仍缺乏循證醫(yī)學證據(jù)證明HHFNC對新生兒的潛在危害性，尚有待積累，應盡快明確HHFNC治療AOP的規(guī)范或臨床指南，使之能更好地應用于臨床。

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2015-12-08)

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