陳余清

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·述評·

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)開啟肺癌治療新篇章

陳余清

2015年1月20日奧巴馬首次提出“精準(zhǔn)醫(yī)療計劃”，致力于治愈癌癥和糖尿病等疾病，意味著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的來臨。所謂“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”是隨著基因組測序技術(shù)快速進步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)療模式。其本質(zhì)是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對于大樣本人群與特定疾病類型進行生物標(biāo)記物的分析與鑒定、驗證與應(yīng)用，從而精確找到疾病的原因和治療的靶點，并對一種疾病不同狀態(tài)和過程進行精確分類，最終實現(xiàn)對于疾病和特定患者個性化精準(zhǔn)治療的目的。精準(zhǔn)醫(yī)療屬于個體化醫(yī)療的范疇。精準(zhǔn)醫(yī)療是指與患者分子生物病理學(xué)特征相匹配的個體化診斷和治療策略。

肺癌屬于基因性疾病，分子遺傳上具有很大異質(zhì)性，臨床表現(xiàn)復(fù)雜和多樣，即使相同病理類型的肺癌患者，對同一種抗癌藥物的治療反應(yīng)差異也很大，因此肺癌是實施精準(zhǔn)醫(yī)療的最佳領(lǐng)域之一。精準(zhǔn)醫(yī)療的實施依賴于組學(xué)大數(shù)據(jù)和生物技術(shù)突飛猛進的發(fā)展。其中第二代測序技術(shù)(NGS)是一種高通量檢測方法，它只需少量組織，即可對同一腫瘤的多個分子改變進行平行檢測，它可以檢測單核苷酸變異、插入或缺失、拷貝數(shù)異常、結(jié)構(gòu)變異、基因融合、甲基化及表達。癌癥基因組圖譜對于癌癥的精準(zhǔn)醫(yī)療具有決定性意義。癌癥基因組圖譜計劃(TCGA)的成功離不開NGS技術(shù)的發(fā)展。TCGA對230名肺腺癌與相應(yīng)正常肺組織進行基因圖譜分析，發(fā)現(xiàn)多個癌基因突變頻率和常見的關(guān)鍵信號通路的變化[1]。其中TP53突變率達46%，KRAS(33%)，EGFR(14%)，BRAF(10%)，MET(7%)，RIT1(2%)STK11(17%)，KEAP1(17%)，NF1(11%)，RB1(4%)，CDKN2A(4%)；染色體修飾基因SETD2(9%)，AR1D1A(7%)，SMARCA4(6%)；RNA剪切基因RBMl0(8%)，u2AFl(3%)。關(guān)鍵通路上的變化有MAPK激活(76%)，P13K/AKT/mTOR通路激活(25%)。176名肺鱗癌TCGA研究發(fā)現(xiàn)，除了突變率高達83%的TP53基因外，還有其他9個高頻突變的基因：CDCKN2A(15%)，PTEN(8%)，PIK3CA(16%)，KEAP(12%)MLL2(20%)，HLA(3%)，NFE2L2(15%)，NOTCHl(8%)和RBl(7%)[2]。這些基因大數(shù)據(jù)為研究肺癌新的驅(qū)動基因和開發(fā)相應(yīng)的靶向藥物提供了重要信息。

治療是實施肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療的重中之重。目前肺癌精準(zhǔn)治療主要涉及兩個方面：靶向治療和免疫檢查點療法。靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)掀起了肺癌精準(zhǔn)治療新時代。第一代EGFR-TKI吉非替尼(gefitinib)，厄洛替尼(erlotinib)和埃克替尼(icotinib)已成為EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療,可明顯改善患者ORR及PFS，中位OS延長至20～30個月[3-4]。第二代不可逆的EGFR-TKI阿法替尼(afatinib)也被FDA批準(zhǔn)用于一線治療EGFR突變的晚期NSCLC患者。LUX-Lung3與LUX-Lung6研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，阿法替尼一線治療能明顯改善患者PFS[5-6]。LUX-Lung3試驗，阿法替尼組的PFS為11.1月，化療組(培美曲塞-順鉑)的PFS為6.9個月(P=0.0004)。在LUX-Lung6中，阿法替尼組PFS為11.1個月，化療組(吉西他濱-順鉑)的PFS為5.6個月(P<0.0001)。

晚期NSCLC在EGFR-TKI一線治療9～13個月后，通常會因獲得性耐藥而出現(xiàn)疾病進展。研究顯示60%以上的EGFR-TK1耐藥機制是EGFR20外顯子第790位點上的蘇氨酸為蛋氨酸所取代(T790M)，從而改變了ATP的親和性，導(dǎo)致EGFR-TKI不能有效阻斷信號通路而產(chǎn)生耐藥[7]。第三代EGFR-TKI如AZD9291，CO 1686及HM61713等致力于克服T790M介導(dǎo)的藥物抵抗。多中心、單臂2期試驗AURA的數(shù)據(jù)(AURA extension及AURA2)顯示,411名EGFR T790M突變陽性且使用第一/二代EGFR TKI治療進展的晚期NSCLC患者接受AZD9291 80 mg，每天1次，持續(xù)到疾病進展，其ORR為57%，毒性事件很少且可預(yù)測。基于此，2015年美國FDA批準(zhǔn)AZD9291用于治療EGFR T790M陽性的對第一/二代EGFR抑制劑耐藥的轉(zhuǎn)移性NSCLC。CO1686(Rociletinib)是另一個對T790M陽性EGFR突變NSCLC有顯著效果的第三代EGFR-TKI。130例EGFR突變并經(jīng)EGFR-TKI治療失敗的晚期NSCLC患者，檢測T790M耐藥突變陽性，采用CO1686治療，患者的ORR達59%，明顯優(yōu)于T790M野生型的29%，中位PFS尚未達到。預(yù)測PFS超過12個月[8-9]。

2007年，首次在NSCLC中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合基因，引起學(xué)術(shù)界極大地關(guān)注。因為在此之前，人體內(nèi)很少發(fā)現(xiàn)染色體重排現(xiàn)象，只有在白血病中發(fā)現(xiàn)過費城染色體。隨后，很快研制出特異靶向EML4-ALK的抑制劑-克唑替尼(crizotinib)，研究顯示對于那些經(jīng)既往治療的、ALK基因發(fā)生重排的晚期NSCLC患者，克唑替尼治療效果顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療；克唑替尼組和化療組的中位PFS分別為7.7月和3.0個月(P<0.001)，克唑替尼組ORR為65%，化療組則為20%(P<0.001)[10]。不僅如此，它對c-MET和ROS1陽性的NSCLC也有效。ROS1重排發(fā)生在大約1%NSCLC患者中，克唑替尼對ROS1陽性的NSCLC患者ORR達72%(95%CI 58～84)[11]。7%NSCLC患者呈現(xiàn)MET的過表達，克唑替尼對MET過表達的NSCLC可有33%的反應(yīng)率。而對于MET高度過表達的患者，反應(yīng)率為67%[12]。2012年NCCN指南推薦克唑替尼為晚期ALK陽性的NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)一線治療。不幸的是，多數(shù)患者在克唑替尼治療的一年里產(chǎn)生了獲得性耐藥，且克唑替尼對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的療效十分有限。這促使了針對克唑替尼耐藥的二代ALK抑制劑的研發(fā)。近年來，療效更好、毒性更低的新ALK抑制劑不斷涌現(xiàn)。如色瑞替尼(ceritinib)和艾樂替尼(alectinib)分別于2014，2015年被FDA批準(zhǔn)用于克唑替尼治療進展的或不能耐受克唑替尼的ALK陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。brigatinib(AP26113)，entrectinib(RXDX-101,NMS-E628)，PF-06463922，ASP3026，X-376/X-396等均在研究中。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)指引下，晚期肺癌新的驅(qū)動基因及新的靶向藥物如：針對RET融合(卡博替尼)，BRAF突變(達拉非尼、曲美替尼)、PI3KCA突變(BKM120，GDC0941)均在不斷探索中。

免疫治療是精準(zhǔn)醫(yī)療不可分割的一部分，近年來針對免疫檢查點(check-point)的抗體治療取得重大突破，它通過調(diào)節(jié)T細胞活性來提高抗腫瘤免疫反應(yīng)。與傳統(tǒng)化療相比，它們有前所未有的治療效果和最小的毒性。兩項Ⅲ期研究(CheckMate-017和 CheckMate057)提示阻斷PD-1/PD-L1通路在NSCLC中顯示臨床活性。CheckMate-017試驗結(jié)果表明，相比于多西他賽，抗程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)抗體-Nivolumab治療肺鱗狀細胞癌的1年總生存率接近翻倍(42%對24%，P=0.0002)，中位OS提高3個月(9.2個月對6.0個月，P=0.00025), PFS為3.5個月對2.8個月，(P=0.0004)。此外，CheckMate057研究結(jié)果證明nivolumab同樣能延長非鱗狀NSCLC患者生存。與多西他賽組相比，Nivolumab組中位OS提高了3個月(12.2個月對9.4個月，P=0.0015), 1年總生存率提高了12%，(51%對39%，P=0.0012)，PFS為4.2個月對2.3個月(P=0.3932)[16-17]。另一種PD-1抗體-pembrolizu mab也具有類似的療效，Ⅰ期試驗(KEYNOTE 001)顯示，達到預(yù)定PD-L1表達水平閾值(免疫組化PD-L1≥50%)的NSCLC患者,使用pembrolizumab的有效率為45.2%，中位PFS為6.3個月[18]。2015年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)nivolumab治療鉑類為基礎(chǔ)化療中或之后進展的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，pembrolizumab治療鉑類為基礎(chǔ)化療中或后進展的轉(zhuǎn)移性且表達PD-L1的NSCLC患者。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實施使肺癌的治療更具有針對性，這不僅讓肺癌患者活得更長，活得更好，而且更合理的耗費醫(yī)療資源，提高肺癌整體診療水平，其前景不可限量。但目前要全面實現(xiàn)肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療仍路漫漫其修遠兮，雖然組學(xué)技術(shù)及NGS技術(shù)為我們檢測肺癌基因異常提供了可靠手段，但如何分析其產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)，及從基因組信息中鑒定出耙點仍是巨大難題。篩選到理想靶點后如何找到干預(yù)或治療的理想手段也極具挑戰(zhàn)性,許多重要的癌癥相關(guān)基因如p53，Ras等雖已研究多年,目前仍缺乏應(yīng)用于臨床的有效藥物。其次腫瘤的異質(zhì)性也是阻礙實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的最大難題，同一種肺癌在不同個體身上可表現(xiàn)出不同的療效、預(yù)后，甚至同一患者身上的癌細胞也存在不同的特性和差異?？傊鎸崿F(xiàn)肺癌的精準(zhǔn)醫(yī)療仍需要醫(yī)學(xué)界長期奮發(fā)努力，進一步尋找導(dǎo)致肺癌發(fā)生的新的驅(qū)動基因、研發(fā)出高度特異性的靶向藥物；尋找與肺癌演變及對藥物反應(yīng)的分子改變及生物標(biāo)志物；尋找與藥物安全和耐受相關(guān)的生物標(biāo)志物，進而確定安全的治療方法、劑量。還要注意大數(shù)據(jù)的管理、臨床資料的精確性以及檢測程序。

總之，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將改變目前肺癌治療模式，其光明前景需要醫(yī)護人員、患者、科研工作者等一起提高認識，共同努力。

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[作者單位] 蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥學(xué)科，安徽 蚌埠 233004 陳余清(1957-)，女，主任醫(yī)師/教授，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師。

DOI：10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.04.001

(收稿日期：2016-04-09)