沙永生 孔輕輕

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，天津 300060)

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肺癌靶向治療不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

沙永生 孔輕輕

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，天津 300060)

肺癌； 靶向治療； 肺毒性； 皮膚毒性； 護(hù)理

Lung cancer; Targeted therapy; Pulmonary toxicity; Skin toxicity; Nursing

肺癌是目前發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其治療模式和藥物選擇日趨多樣化。相較于手術(shù)、放療、化療三大治療手段，分子靶向治療具有較好的分子選擇性，能高效并選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，減少對(duì)正常組織的損傷，現(xiàn)已成為國內(nèi)外腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)[1]。但肺癌靶向治療的不良反應(yīng)與傳統(tǒng)治療的不良反應(yīng)不同，目前相關(guān)治療尚未達(dá)到滿意效果。為提高肺癌患者的生活質(zhì)量，對(duì)靶向治療不良反應(yīng)的防治和護(hù)理越來越受到護(hù)理同仁的重視。本文就近年來國內(nèi)外對(duì)靶向治療不良反應(yīng)的研究進(jìn)展綜述如下，以期為臨床工作提供參考。

1 肺癌靶向治療藥物

目前研究最廣泛、最成熟的肺癌靶向藥物是以表皮生長因子(Human epidermal growth factor receptor，EGFR)為靶點(diǎn)的藥物，較常用的有人表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(Human epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)—口服制劑吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特羅凱)和?？颂婺?凱美納)；以及EGFR單克隆抗體—注射針劑西妥昔單抗(愛必妥)[1]。

2 不良反應(yīng)

2.1 皮膚毒性 皮膚毒性是EGFR-TKI最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)79%～88%，包括痤瘡樣皮疹、皮膚瘙癢、皮膚干燥、皮膚龜裂、色素沉著、甲溝炎、黏膜炎、毛發(fā)改變、光敏反應(yīng)等[2]。

2.1.1 痤瘡樣皮疹 痤瘡樣皮疹的發(fā)生率最高，各種文獻(xiàn)報(bào)道的皮疹發(fā)生率各不相同，依據(jù)來自FDA批準(zhǔn)的Ⅲ期臨床研究[3]的結(jié)果，厄洛替尼皮疹發(fā)生率75%，3～4級(jí)皮疹占4.8%；吉非替尼皮疹發(fā)生率為47%，3～4級(jí)皮疹占4.2%；西妥昔單抗發(fā)生率高達(dá)88%～100%[4]。皮疹一般在服藥后的第7～10天出現(xiàn)，14天左右達(dá)到最嚴(yán)重，可在中斷治療4周后癥狀自動(dòng)減輕或消失[3]。重癥皮膚毒性發(fā)生率較低，目前尚未有關(guān)皮疹致死的報(bào)道[5]。皮疹主要分布在頭面部油脂分泌比較旺盛的部位，包括面部、前胸、后背、頭皮、腹部、臀部等，未見于手掌和足底[6]，有刺痛感、伴瘙癢，皮疹的出現(xiàn)是治療有效的信號(hào)，但嚴(yán)重者也干擾治療、影響患者生活質(zhì)量使治療中斷[3]。

2.1.2 皮膚干燥、皮膚瘙癢 研究[7]表明，約有4%～35%的患者在治療過程中可出現(xiàn)皮膚干燥、粗糙以及皮膚瘙癢?；颊吣挲g大、有細(xì)胞毒性藥物應(yīng)用史、濕疹病史可使皮膚干燥癥狀加重，后期會(huì)出現(xiàn)皮膚龜裂伴疼痛，皮損主要分布于手指及腳趾末端、甲皺、指節(jié)關(guān)節(jié)處。

2.1.3 甲溝炎 研究[8]表明，約有12%～15%的患者會(huì)發(fā)生甲溝炎，通常在4～8周時(shí)出現(xiàn)。以甲皺處的炎癥為特征，患者感到甲周疼痛，指甲脆弱、生長速度緩慢，有時(shí)會(huì)發(fā)生指甲斷裂。

2.1.4 黏膜炎 EGFR-TKI患者服藥后可出現(xiàn)口腔黏膜炎，表現(xiàn)為口干、口腔潰瘍；少數(shù)患者可出現(xiàn)角膜炎、結(jié)膜炎，外陰陰道炎、生殖器潰瘍等[9]。

2.1.5 毛發(fā)改變[10]毛發(fā)改變較罕見，僅有5%～6%的患者會(huì)出現(xiàn)，表現(xiàn)為脫發(fā)、面部多毛發(fā)或睫毛粗長[11]等癥狀。

2.1.6 毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 毛細(xì)血管擴(kuò)張可散布于面頰、耳后、前胸、后背以及四肢，表現(xiàn)為在丘疹膿皰的部位周圍出現(xiàn)暗紅色斑點(diǎn)，一般數(shù)月后會(huì)自愈，可能留有局部色素沉著。

2.2 胃腸道毒性 EGFR-TKI藥物不良反應(yīng)除皮疹外最常見的為腹瀉，為劑量依賴性。厄洛替尼治療過程中腹瀉發(fā)生率為27%～55%，在 Lee等[12]的研究中，將厄洛替尼用于治療不適于化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其中3～4度腹瀉發(fā)生率為8%，且腹瀉的發(fā)生率與皮疹嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。此外，EGFR-TKI治療可引起氨基轉(zhuǎn)移酶升高，多為無癥狀的肝功能損害[13]。

2.3 肺毒性 研究[14-16]顯示：EGFR-TKI可致間質(zhì)性肺病(ILD)，表現(xiàn)為活動(dòng)性呼吸困難、干咳，伴有或不伴有發(fā)熱。少數(shù)病人服用吉非替尼后出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎和肺損傷。文獻(xiàn)[14]報(bào)道，厄洛替尼最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是間質(zhì)性肺炎，發(fā)生率為0.4%～5.8%，其中致死性ILD約占0.6%。對(duì)吉非替尼所致ILD的多變量分析[15]表明：性別、吸煙史、預(yù)先存在肺纖維化是導(dǎo)致ILD發(fā)生率增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近來發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后若證實(shí)存在尋常型間質(zhì)性肺炎或肺纖維化，如果接受厄洛替尼治療，則增加致死性ILD的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

2.4 多器官功能障礙 文獻(xiàn)[15]報(bào)道厄洛替尼可同時(shí)或先后導(dǎo)致嚴(yán)重的多器官功能衰竭。宗曉福等[17]報(bào)道了1例厄洛替尼致重度皮疹和致死性間質(zhì)性肺病的臨床分析，患者曾3次服用厄洛替尼，每次均出現(xiàn)重度皮疹，并且不會(huì)因?yàn)闇p量或停藥而減輕癥狀。第3次服用厄洛替尼，雖然累計(jì)只有100mg，卻合并出現(xiàn)了嚴(yán)重的藥源性ILD和急性肺損傷，引起Ⅰ型呼吸衰竭。

3 護(hù)理

3.1 用藥健康指導(dǎo) 在服用靶向藥物前，向家屬及患者詳細(xì)說明藥物的服用方法、注意事項(xiàng)及可能會(huì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)。保證按時(shí)按量服藥，不可隨意調(diào)整藥量，不可漏服或超量服用；解釋皮疹的嚴(yán)重程度與藥物療效及生存期的關(guān)系，明確減量或停藥是嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)治療失敗后的最終選擇，只有皮膚反應(yīng)持續(xù)2～4周仍無法消除時(shí)才中斷治療。向家屬及患者講解生活中的注意事項(xiàng)，以及出現(xiàn)皮疹時(shí)的處理措施，增強(qiáng)患者的信心，提高服藥依從性。

3.2 皮疹的治療和護(hù)理

3.2.1 皮疹的評(píng)估 目前最常用的腫瘤化療藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重度的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為美國國立癌癥研究院通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版(National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0， NCL-CTCAE v4.0)[18]。具體為：1級(jí)，無伴隨癥狀的斑、丘疹或紅斑；2級(jí)，有瘙癢或其他伴隨癥狀的斑、丘疹或紅斑，局部脫屑或其他損害的面積<50%體表面積；3級(jí)，嚴(yán)重而廣泛的紅皮癥或斑、丘疹或皰疹；脫屑面積>50%體表面積；4級(jí)，廣泛表皮剝脫、潰瘍性或大皰性皮炎；5級(jí)，死亡。

3.2.2 皮疹的治療方法

3.2.2.1 西醫(yī)治療方法 臨床上西醫(yī)治療以抗生素和激素類藥物為主。1級(jí)皮疹處理：可局部應(yīng)用抗生素和弱糖皮質(zhì)激素藥物，如紅霉素、克林霉素、1%氫化可的松軟膏(不推薦用于面部)、甲硝唑軟膏等，避免使用乙醇擦洗(可促進(jìn)皮疹惡化)。2級(jí)皮疹處理：可增加口服抗組胺藥和四環(huán)素。3級(jí)皮疹處理：推薦減少靶向藥物用量，對(duì)抗生素反應(yīng)不敏感者，可給予小劑量的異維A酸20～30 mg/d[9]，若皮膚反應(yīng)持續(xù)2～4周仍無法消除時(shí)推薦停用靶向藥物，對(duì)皮疹的治療不能中斷。靶向治療藥物停用后皮疹明顯好轉(zhuǎn)或消失后，可從小劑量逐步恢復(fù)靶向治療[2]。部分患者皮疹治療后，癥狀仍嚴(yán)重，才考慮改用其他抗癌治療方法。

3.2.2.2 中醫(yī)治療方法 臨床上對(duì)EGFR-TKI皮疹的治療有根據(jù)辯證分型采用中藥內(nèi)治和外治法。梁翠微等[19]依據(jù)舌苔、脈象及皮疹的特點(diǎn)，辯證為風(fēng)熱型、濕熱型、血熱型和陰虛型4種，分別采用四物湯加消風(fēng)散加減，四物湯加六一散、黃芩、澤瀉加減；四物湯加化斑湯加減；四物湯加益胃湯加減，治療吉非替尼相關(guān)性皮疹，臨床有效率72.7%。中藥外治可采用爐甘石洗劑擦洗[20]；金銀花液熱濕敷[21]；呋喃西林面膜濕敷[22]；金銀花洗劑擦洗聯(lián)合外涂過氧化脂肪酸脂制劑[23]等，均取得了較好的療效。

3.2.3 皮疹的日常護(hù)理 在日常生活中，注意皮膚護(hù)理。減少日曬時(shí)間，出門帶遮陽傘，避免日光直曬及冷風(fēng)刺激；保持皮膚清潔干燥，每日宜用溫水或不含酒精的潤膚劑清潔皮膚，勿用堿性肥皂，柔軟毛巾擦拭；沐浴時(shí)不用過熱的水，沐浴后可涂抹溫和的潤膚露或維生素E軟膏；穿寬松、柔軟、棉質(zhì)的衣服，減少摩擦，并勤更換衣被；及時(shí)修剪指甲，勿抓撓皮膚，特別是有水皰和丘疹的部位，以免加重瘙癢或皮膚感染；甲溝炎應(yīng)以預(yù)防為主，選擇寬松透氣的軟底鞋，避免摩擦；有足癬者可以用溫水或使用鹽水泡足，并涂抹潤膚露，以預(yù)防足部皮疹；保持口腔清潔衛(wèi)生，每次進(jìn)食后均應(yīng)漱口，可用生理鹽水漱口，也可用維生素B類噴劑；飲食宜清淡，以高蛋白、富含維生素和粗纖維的食物為主，多飲水，禁忌食用辛辣刺激性食物，保持大便通暢。

3.3 腹瀉的治療和護(hù)理 關(guān)于腹瀉，西醫(yī)方面沒有十分有效的預(yù)防措施[24]。對(duì)于輕或中度腹瀉，無需停藥，可遵醫(yī)囑服用黏膜保護(hù)藥物如蒙脫石散，止瀉藥物如洛哌丁胺和抗菌藥物[25]以及近年來的微生態(tài)制劑雙歧桿菌，改善靶向治療對(duì)胃腸道的損傷[26]；對(duì)于重度腹瀉導(dǎo)致脫水或有惡化趨勢的患者，可短期停藥。文獻(xiàn)報(bào)道中醫(yī)藥治療腹瀉的方法有：清熱燥濕法[27]、調(diào)和脾胃法[28]、溫補(bǔ)腎脾法[29]等，張新峰等[30]根據(jù)中醫(yī)證型探討顯示：年齡較小、化療次數(shù)較少、KPS評(píng)分較高的患者，腹瀉以濕熱證為多見，應(yīng)給予清熱利濕藥物；而年齡較大、化療次數(shù)較多、KPS評(píng)分較低的患者，腹瀉以脾腎陽虛證多見，應(yīng)給予溫補(bǔ)脾腎藥物。

在護(hù)理上應(yīng)注意觀察腹瀉的次數(shù)、顏色、性質(zhì)及量，監(jiān)測水電解質(zhì)平衡，防止脫水；腹部注意保暖，加強(qiáng)飲食衛(wèi)生，飲食以清淡、少油膩、低纖維素的食物為主，適當(dāng)多飲水；腹瀉期間注意肛周皮膚的護(hù)理，用溫水擦拭，若肛周皮膚紅腫可外涂氧化鋅軟膏或紅霉素軟膏；注意保護(hù)患者安全，防止出現(xiàn)突然眩暈跌倒等后果。

3.4 間質(zhì)性肺炎的治療和護(hù)理 少數(shù)病人用藥期間會(huì)出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎。西醫(yī)治療主要以抗炎和激素為主。許建中教授[31]認(rèn)為，肺間質(zhì)纖維化的病因?yàn)楸咎摌?biāo)實(shí)，“痰”“瘀”為標(biāo)，肺腎兩虛為本，治療上應(yīng)標(biāo)本同治，采用中西醫(yī)結(jié)合的原則。護(hù)理上指導(dǎo)患者進(jìn)行有效呼吸功能鍛煉，出院后進(jìn)行有計(jì)劃地運(yùn)動(dòng)鍛煉，可預(yù)防繼發(fā)感染。

3.5 強(qiáng)化患者的自我管理 大部分非小細(xì)胞肺癌患者選擇在家行靶向治療，因此強(qiáng)化患者的自我管理相當(dāng)重要。李小燕等[32]采用自我管理模式對(duì)126例ILD痊愈出院的患者進(jìn)行干預(yù)，措施包括幫助患者了解藥物重要性、克服心理問題及控制情緒等，結(jié)果顯示干預(yù)患者藥物服用依從性和運(yùn)動(dòng)依從性顯著高于對(duì)照組，感染次數(shù)和急性加重次數(shù)均較對(duì)照組顯著降低。付路易等[33]建立了延續(xù)護(hù)理干預(yù)與質(zhì)控小組，對(duì)42例患者實(shí)施出院后延續(xù)性護(hù)理指導(dǎo)，包括服藥的指導(dǎo)、疾病癥狀管理與識(shí)別、藥物不良反應(yīng)的觀察等，提高了患者的遵醫(yī)率，一定程度上降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，靶向藥物已成為目前腫瘤治療的發(fā)展方向，其不良反應(yīng)也不容忽視，探討科學(xué)、有效的護(hù)理方法，可以減輕靶向治療過程中出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。

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沙永生(1964-)，女，本科，副主任護(hù)師，科護(hù)士長，從事臨床護(hù)理和護(hù)理管理工作

R473，R734.2

A

10.16821/j.cnki.hsjx.2016.05.013

2015-08-21)