唐滟，袁亞維（.湖南省湘潭市中心醫(yī)院放療科，湖南湘潭400；.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院放療科，廣東廣州5055）

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宮頸癌調(diào)強(qiáng)放射治療同步化學(xué)藥物治療骨髓抑制的相關(guān)因素分析

唐滟1，袁亞維2
（1.湖南省湘潭市中心醫(yī)院放療科，湖南湘潭411100；2.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院放療科，廣東廣州510515）

摘要：目的探討調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）同步化學(xué)藥物治療（以下簡(jiǎn)稱化療）宮頸癌過程中出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制的相關(guān)因素。方法回顧性分析126例IMRT同步化療的宮頸癌患者資料。納入分析的因素包括年齡、腫瘤臨床分期、體力狀況、放化療前血細(xì)胞計(jì)數(shù)、治療前肌酐水平、放療前是否接受化療、是否有骨髓抑制、盆腔外照射總量、盆腔骨髓平均劑量、骨髓劑量體積（V30，V40和V50）及同步化療方案與化療周期。結(jié)果單因素分析顯示，3、4度骨髓抑制與放療前是否接受化療、是否有骨髓抑制、盆腔骨髓平均劑量、V40及V50有關(guān)（P＜0.05）。多因素分析顯示，盆腔骨髓平均劑量[OR＾=1.004（95%CI：1.001，1.007）]、V40（＜41% vs≥41%）[OR＾=0.123，（95% CI：0.031，0.487）]和V50（＜9% vs≥9%）[OR＾=0.040，（95%CI：0.013，0.128）]與3、4度骨髓抑制相關(guān)。結(jié)論盆腔骨髓V40＜41%和V50＜9%是宮頸癌患者同步放化療（CCRT）3、4度骨髓抑制發(fā)生率降低的相關(guān)因素。盆腔骨髓平均劑量是骨髓抑制發(fā)生率增高的相關(guān)因素，盆腔骨髓平均劑量越高，骨髓抑制發(fā)生率越高。嚴(yán)格控制盆腔骨髓放療照射的體積及劑量，能減少宮頸癌患者骨髓抑制的發(fā)生，是順利完成IMRT同步化療的保障。

關(guān)鍵詞：宮頸癌；調(diào)強(qiáng)放療；同步放化療；骨髓抑制

宮頸癌是僅次于乳腺癌的女性第二常見的惡性腫瘤。1999年由美國(guó)放射腫瘤協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）、婦科腫瘤學(xué)組（Gynecologic Oncology Group，GOG）、西南腫瘤協(xié)作組（South West Oncology Group，SWOG）發(fā)表的5個(gè)隨機(jī)臨床研究結(jié)果證實(shí)，同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）可以明顯降低宮頸癌局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，提高生存率，使患者死亡危險(xiǎn)下降30%～50%，因此奠定同步放化療在宮頸癌綜合治療中的地位。2008年Vale等[1]行Meta分析顯示，同步放化療的應(yīng)用使宮頸癌患者5年生存率提高6%。2010年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）推薦治療宮頸癌采用順鉑單藥、順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶或以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療。同年，歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）推薦每周順鉑方案同步放射治療（以下檢測(cè)放療），順鉑無明確推薦劑量，參考劑量40 mg/（m2·周），可在一定范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)整。目前，以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療已成為初次術(shù)后，有不良預(yù)后因素宮頸癌及局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

隨著同步化學(xué)藥物治療（以下簡(jiǎn)稱化療）的廣泛應(yīng)用，其療效得到肯定的同時(shí)，仍然存在許多不良反應(yīng)，其中骨髓抑制最為明顯。3、4度骨髓抑制可導(dǎo)致放療中斷或終止，從而影響治療效果。近10余年來，隨著放射治療設(shè)備及技術(shù)的發(fā)展，調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）已廣泛應(yīng)用于宮頸癌的治療。其不良反應(yīng)相對(duì)常規(guī)放療同步化療減少，但仍不可忽視，其中骨髓抑制最為明顯。本研究回顧性分析宮頸癌IMRT同步化療過程中出現(xiàn)的骨髓抑制的發(fā)生，患者的同步放化療前的基線特征和治療實(shí)施，探索3、4度骨髓抑制發(fā)生的相關(guān)因素，為預(yù)防和減輕IMRT同步化療治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制提供理論依據(jù)。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象

選取2012年1月-2015年1月南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院、中南大學(xué)第六臨床學(xué)院（湘潭市中心醫(yī)院）收治的126例接受IMRT同步化療宮頸癌患者的病例資料。所有患者資料完整，病例經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為鱗癌，由2位有經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師以上婦科腫瘤醫(yī)師進(jìn)行婦科檢查，按照國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。126例患者中12例因大出血或病灶大，在IMRT同步化療前行雙側(cè)子宮動(dòng)脈灌注化療，或者因考慮可能手術(shù)行新輔助化療但最終未手術(shù)；12例患者中6例出現(xiàn)≥3度骨髓抑制；其余114例為初治患者。所有患者在接受IMRT同步化療前滿足以下條件：①體力狀況（performance status，PS）評(píng)分≤2；②白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）≥3.5×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L，血小板≥80×109/L；③肝、腎功能正常。

1.2治療方法

1.2.1放射治療①調(diào)強(qiáng)放療實(shí)施：患者定位前1 h排空膀胱后飲水800～1000ml（含有泛影葡胺20ml），憋尿掃描，熱塑網(wǎng)膜固定，5 mm層厚增強(qiáng)CT掃描，掃描范圍為T10下緣至股骨上端，掃描圖像傳至計(jì)劃系統(tǒng)。放射腫瘤醫(yī)生勾畫靶區(qū)及危及器官（organat rist，OAR），宮頸腫瘤為大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV），盆腔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)為GTVnd。根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)范圍及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移勾畫臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV），包括：子宮、宮頸、宮旁組織、部分陰道（視陰道侵及范圍而定）、盆腔±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)引流區(qū)。CTV在宮頸處外放15 mm，在子宮體處外放15 mm，其余CTV外放7 mm為計(jì)劃腫瘤體積（planning tumor volume，PTV）。GTV外放10 mm為腫瘤計(jì)劃靶區(qū)（planning gross tumor volume，PGTV）；GTVnd外放5 mm PGTVnd；處方劑量：PTV 45 Gy，PGTV 50 Gy，PGTVnd 50～55 Gy，宮旁侵犯時(shí)補(bǔ)量10 Gy。危及器官勾畫包括：小腸、結(jié)腸、直腸、膀胱、股骨頭及盆腔骨髓。調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃一般設(shè)5～7個(gè)共面照射野，要求≥95%處方劑量線包繞計(jì)劃靶區(qū)，常規(guī)劑量分割1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5次/周。②腔內(nèi)照射實(shí)施：采用192 Ir高劑量率腔內(nèi)后裝治療，外照射結(jié)束后開始，每次A點(diǎn)劑量為500 cGy，5 Gy/次，每周2～3次，共5～6次，A點(diǎn)總劑量＞80 Gy。放療期間，每日行陰道沖洗。

1.2.2同步化療外照射期間同步化療采用順鉑（Dichlorodiamineplatinum，DDP）方案或順鉑/氟尿嘧啶（dichlorodiamineplatinum and fluorouracil，PF）方案。DDP方案：順鉑40 mg/m2靜脈滴注，1次/周，化療當(dāng)天充分水化處理。PF方案：順鉑50～70 mg/m2，靜脈滴注，第1天；氟尿嘧啶1 000 mg/m2，持續(xù)靜脈泵入，第1～4天。PF方案每4周為1周期，療程共2個(gè)周期。

1.2.3同步放化療治療終止標(biāo)準(zhǔn)同步放化療期間每周查血常規(guī)，出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜2.0×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109/L及血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L，則停止下次化療，立即予集落刺激因子升白細(xì)胞、升血小板的對(duì)癥處理。當(dāng)白細(xì)胞＞2.0×109/L、中性粒胞＞1.5×109/L及血小板＞80×109/L時(shí)繼續(xù)放療，并繼續(xù)使用集落刺激因子；或因患者PS評(píng)分明顯下降、自覺難以耐受同步化療時(shí)，終止下周期同步化療。

1.3不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)

骨髓抑制評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要采用的是常見不良反應(yīng)事件（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）3.0版本評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)，多因素分析用Logistics回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1臨床特征

患者年齡（52.14±11.24）歲。PS評(píng)分：1分118例（93.65%），2分8例（6.35%）；臨床分期：ⅡA6例（4.76%），ⅡB84例（66.67%），ⅢA6例（4.76%），ⅢB30例（23.81%）。

2.2治療完成

僅1例患者未完成放療，該患者同步順鉑方案化療，發(fā)生4度骨髓抑制，2個(gè)月后仍未恢復(fù)，終止放化療。其余所有患者完成放療。

2.3骨髓抑制發(fā)生

本研究中，宮頸癌同步放化療患者的骨髓抑制發(fā)生率為89.7%（113/126），其中3、4度骨髓抑制的發(fā)生率高達(dá)47.6%（60/126），排除治療前未接受介入栓塞動(dòng)脈灌注化療及新輔助化療患者，首次接受IMRT同步化療的宮頸癌患者3、4度骨髓抑制率為42.1%（48/114）。初治患者中，采用每周順鉑方案同步化療的患者3、4度骨髓抑制率為43.8%（42/96），采用PF方案同步化療的患者3、4度骨髓抑制率為33.3%（6/18）。6例治療前化療并出現(xiàn)骨髓抑制的患者，同步放化療期間出現(xiàn)3、4度骨髓抑制。

2.4宮頸癌IMRT同步化療骨髓抑制單因素分析

計(jì)量資料單因素分析，骨髓抑制的發(fā)生與盆腔骨髓平均劑量有關(guān)（P＜0.05），與年齡、同步放化療前WBC、血紅蛋白（haemoglobin，HB）、血小板（Platelet，PT）、中性粒細(xì)胞水平（absolute neutrophil count，ANC）、治療前肌酐水平、調(diào)強(qiáng)放療盆腔外照射總量無關(guān)（P＞0.05）（見表1）。計(jì)數(shù)資料單因素分析，骨髓抑制的發(fā)生與治療前是否接受化療及是否發(fā)生骨髓抑制、V40及V50相關(guān)（P＜0.05）；與腫瘤臨床分期、PS評(píng)分、化療方案及化療周期及V30無關(guān)（P＞0.05）（見表2）。

2.5宮頸癌IMRT同步化療骨髓抑制多因素分析

表1　宮頸癌IMRT同步化療骨髓抑制的單因素分析（±s）

表1　宮頸癌IMRT同步化療骨髓抑制的單因素分析（±s）

因素　骨髓抑制　t值P值0、2級(jí)　3、4級(jí)年齡/歲　52.26±10.27　52.00±12.30 0.128 0.898治療前WBC/×109/L　6.79±1.37　6.95±2.31　-0.463 0.644治療前HB/g/L　117.18±12.98 115.30±20.06 0.618 0.538治療前PT/×109/L　259.46±78.01 281.40±92.28 -1.446 0.151治療前ANC/×109/L　4.22±1.01　4.54±2.30　-0.968 0.336治療前肌酐水平/（μmol/L）　63.27±8.55　65.27±10.50 -1.164 0.247盆腔外照射總劑量/Gy　52.27±4.49　52.10±8.54　1.440 0.886盆腔骨髓平均劑量/Gy　33.79±2.11　34.79±3.41 -1.994 0.048

選擇單因素分析中的相關(guān)因素進(jìn)行Logistics逐步回歸多因素分析，結(jié)果顯示，盆腔骨髓平均劑量、V40、V50與3、4度骨髓抑制相關(guān)（P＜0.05）。隨著盆腔骨髓放療平均劑量增加，3、4度骨髓抑制發(fā)生率增加。盆腔骨髓V40＜41%及V50＜9%能降低宮頸癌IMRT同步化療3、4度骨髓抑制的發(fā)生率。見表3。

表2　宮頸癌IMRT同步化療骨髓抑制的單因素分析　例

表3　宮頸癌IMRT同步化療骨髓抑制的多因素分析

3　討論

宮頸癌放療的毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為盆腔放療對(duì)骨髓造血功能的影響，以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療由于同步化療而加重對(duì)骨髓造血功能的影響[2]。本研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌IMRT同步放化療患者的骨髓抑制發(fā)生率為89.7%，其中3、4度骨髓抑制的發(fā)生率高達(dá)47.6%（60/126），遠(yuǎn)高于國(guó)內(nèi)外其他文獻(xiàn)報(bào)道[3-6]。本研究重度骨髓抑制發(fā)生率高的原因可能與納入IMRT同步放化療前接受子宮動(dòng)脈灌注化療及新輔助化療的患者有關(guān)，6例治療前化療并出現(xiàn)骨髓抑制的患者，同步放化療期間出現(xiàn)3、4度骨髓抑制。

剔除該部分病例，分析顯示，宮頸癌IMRT同步化療患者3、4度骨髓抑制率為42.1%（48/114），仍明顯高于國(guó)內(nèi)外其他學(xué)者的研究結(jié)果[3-6]。國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道，宮頸癌患者IMRT同步周順鉑方案化療3、4度骨髓抑制發(fā)生率為25%～30%，而本研究中，3、4度骨髓抑制率為43.8%（42/96）[3-4]。該差異可能與同步化療方案的實(shí)施不同有關(guān)，上述研究中，順鉑劑量為25～30 mg/（m2·周），而本研究中順鉑劑量為40 mg/（m2·周）。西方學(xué)者報(bào)道，宮頸癌IMRT同步化療3、4度骨髓抑制發(fā)生率約為20%，該研究中順鉑的劑量為40 mg/（m2·周），與本研究中使用順鉑的劑量相同[5-6]。骨髓抑制發(fā)生的差異可能是由于本研究對(duì)象為黃種人，而其他西方學(xué)者的研究對(duì)象為白種人。由于種族差異對(duì)順鉑的耐受性不同，導(dǎo)致結(jié)果明顯不同。

本研究采用兩種不同方案同步化療，排除同步放化療前接受化療的患者，用順鉑方案[40 mg/（m2·周）]化療的患者3、4度骨髓抑制率為43.8%（42/96），采用PF方案化療的患者3、4度骨髓抑制率為33.3% （6/18），兩種方案3、4度骨髓抑制比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這可能是由于采用PF方案化療的病例數(shù)較少（24例），且在這些患者中，6例患者在同步放化療前接受過化療。兩種方案的療效和包括骨髓抑制在內(nèi)的不良反應(yīng)差異，有待進(jìn)一步研究。

對(duì)成年人來說，約50%具有造血活性的骨髓位于骨盆和脊柱下段。放療和化療都能導(dǎo)致骨髓抑制。單獨(dú)接受盆腔放療的患者很少發(fā)生重度骨髓抑制，因?yàn)槠渌课还撬璐鷥斣黾釉煅δ?。但?dāng)同步化療時(shí)，額外的骨髓損傷導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制。有報(bào)道稱，如果骨髓接收劑量為30～50 Gy，則需要較長(zhǎng)時(shí)間恢復(fù)；有時(shí)骨髓損傷是不可逆的[7]。高劑量放療及鉑類化療，可在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生急性骨髓抑制，少數(shù)患者骨髓造血功能需幾個(gè)月才能恢復(fù)，甚至難以恢復(fù)，造成骨髓損傷，導(dǎo)致放療中斷，影響療效。Parker等[8]報(bào)道，宮頸癌同步放化療后，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更常見于因?yàn)榧毙匝簩W(xué)毒性延遲或中斷化療而使化療周期減少的患者。Mell等[9]報(bào)道，IMRT相對(duì)常規(guī)放療治療宮頸癌可以減少骨髓接受高劑量的輻射量。通過IMRT技術(shù)減少骨髓損傷，可以提高患者同步化療的耐受性，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。因此，減少骨髓照射量在宮頸癌治療中具有重要地位。

IMRT屬于精確放射治療，可在不增加甚至減少周圍正常組織受照劑量前提下，達(dá)到增加靶區(qū)劑量，提高治療增益比的作用。以往研究表明，減少骨髓照射的放療技術(shù)，如調(diào)強(qiáng)放射治療，可以減少血液學(xué)毒性的發(fā)生率[1-2，10]。在接受IMRT同步化療患者中，血液學(xué)毒性與盆腔骨髓接受10和20 Gy體積（V10，V20）相關(guān)。RTOG 0418的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，宮頸癌IMRT同步放化療的血液學(xué)毒性與骨髓平均劑量及接受劑量＞40 Gy的骨髓體積相關(guān)[5]。本研究分析盆腔骨髓的劑量學(xué)參數(shù)發(fā)現(xiàn)，隨著盆腔骨髓放療平均劑量的增加，3、4度骨髓抑制的發(fā)生率增加。V40＜41%和V50＜9%是宮頸癌同步放化療3、4度骨髓抑制的保護(hù)性界限，能減少3、4度骨髓抑制的發(fā)生率。

如何預(yù)防及治療宮頸癌同步放化療相關(guān)的骨髓抑制成為大家共同關(guān)心的問題。筆者認(rèn)為應(yīng)當(dāng)注意以下幾點(diǎn)：①嚴(yán)格挑選適合同步放化療的患者，避免過度治療；②完善治療前骨髓功能評(píng)估，尤其既往接受化療并出現(xiàn)骨髓抑制的患者；③選擇合適的化療方案及劑量；④嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者腎功能水平，警惕化療藥物的腎毒性；⑤優(yōu)化放療計(jì)劃，嚴(yán)格限制骨髓劑量；⑥同步放化療過程中密切監(jiān)測(cè)血象變化，及時(shí)停止化療。

本實(shí)驗(yàn)僅對(duì)資料回顧性分析宮頸癌IMRT同步化療期間骨髓抑制的相關(guān)因素，尚需進(jìn)一步提高臨床研究等級(jí)以證明其可靠性，需通過長(zhǎng)期、大樣本及前瞻性多中心隨機(jī)研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（童穎丹編輯）

Factors associated with bone marrow suppression in concurrent chemotherapy and IMRT for cervical cancer

Yan Tang1, Ya-wei Yuan2
(1. Department of Radiotherapy, Xiangtan Central Hospital, Xiangtan, Hunan 411100, China; 2. Department of Radiation Oncology, Nanfang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou, Guangdong 510515, China)

Abstract:Objective To study the factors associated with bone marrow(BM) suppression during concurrent chemotherapy and intensity modulated radiotherapy (IMRT) for cervical cancer. Methods A total of 126 cervical cancer patients treated with concurrent chemotherapy and pelvic IMRT were retrospectively analyzed. The variables in this study included age, Eastern Cooperative Oncology Group performance status, clinical stage, physical condition, initial white blood cell count, absolute neutrophil count, hemoglobin, platelet count, initial serum creatinine, chemotherapy before concurrent chemoradiotherapy (CCRT), BM suppression before CCRT, total dose of external beam radiotherapy, mean dose of radiation to pelvic bone marrow (PBM), dosevolume parameters of PBM, chemotherapy regimens, and cycles of chemotherapy. Univariate and multivariate analyses were performed to evaluate the known and hypothesized factors associated with bone marrow suppression. Results Univariate analysis showed that mean dose to PBM, the volume of PBM receiving 40 and 50 Gy (V40 and V50), chemotherapy before CCRT, and BM suppression before CCRT were associated with severe bone marrow suppression (P＜0.05). By multivariate analysis, mean dose to PBM [OR＾= 1.004, (95%CI: 1.001,book=111,ebook=1171.007)], V40 (＜41% vs≥41%), [O= 0.123, (95%CI: 0.031, 0.487)] and V50 (＜9% vs≥9%), [O= 0.040, (95%CI: 0.013, 0.128)] were factors significantly correlated with grades 3 and 4 bone marrow suppression. Conclusions V40＜41% and V50＜9% are factors associated with low incidence of grades 3 and 4 bone marrow suppression in concurrent chemotherapy and IMRT for cervical cancer. Mean dose to PBM is a factor correlated with high incidence of bone marrow suppression. As the mean dose to bone marrow increases, the incidence of grades 3 and 4 BM suppression rises. Strictly controlling the irradiated volume of PBM and the dose of IMRT to PBM can reduce the occurrence of BM suppression and ensure cervical cancer patients finishing CCRT.

Keywords:cervical cancer; intensity modulated radiotherapy; concurrent chemoradiotherapy (CCRT); bone marrow suppression

收稿日期：2015-09-08

文章編號(hào)：1005-8982（2016）03-0110-05

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.03.023

中圖分類號(hào)：R737.33

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B