劉亞瓊，李元，2，蔡素芬，2，羅克莉，2，龔斐，2*

(1.中南大學生殖與干細胞研究所，長沙　410008；2. 湖南中信湘雅生殖與遺傳?？漆t(yī)院，長沙　410008)

?

HCG注射前雌二醇水平下降是否影響PCOS患者IVF/ICSI結局？

劉亞瓊1，李元1，2，蔡素芬1，2，羅克莉1，2，龔斐1，2*

(1.中南大學生殖與干細胞研究所，長沙410008；2. 湖南中信湘雅生殖與遺傳?？漆t(yī)院，長沙410008)

【摘要】目的探討多囊卵巢綜合征(PCOS)患者在控制性促排卵(COH)過程中，HCG注射前雌二醇(E2)水平下降對IVF/ICSI-ET助孕結局的影響。方法回顧性分析2011年7月至2014年7月期間，在中信湘雅生殖與遺傳專科醫(yī)院行輔助生殖助孕，COH過程中出現HCG注射前E2下降的95例PCOS患者的臨床資料；選擇同期年齡、體重指數(BMI)相匹配，COH過程中HCG注射前E2持續(xù)上升或HCG日與HCG注射前一日E2水平一致的95例PCOS患者為對照。又將E2下降組分為2個亞組：Gn減量組及自發(fā)性下降組。比較各組的基礎資料、IVF/ICSI助孕結局及卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生情況。結果(1)Gn減量組的BMI及Gn使用總量顯著低于對照組(P<0.05)。HCG前一天E2水平在E2下降組顯著高于對照組(P=0.00)，其中，Gn減量組(16 663.90±5 163.20)pmol/L顯著高于對照組(9 537.20±4 002.60)pmol/L(P<0.05)。而HCG日E2水平，在自發(fā)性下降組(9 191.40±4 494.10)pmol/L顯著低于Gn減量組[(13 726.10±4 570.60)pmol/L]及對照組[(13 499.90±5 096.20)pmol/L](P<0.05)。自發(fā)性下降組COH過程中E2峰值顯著低于對照組和Gn減量組(P<0.05)。Gn減量組的E2下降程度與自發(fā)性下降組比較，無顯著性差異(P>0.05)。(2)IVF/ICSI結局方面，各組的回收卵母細胞數無顯著性差異(P>0.05)，但E2下降組的卵母細胞回收率顯著低于對照組(75.64% vs. 93.73%，P=0.00)，其中Gn減量組卵母細胞回收率最低(73.56%)，自發(fā)性下降組居中(84.76%)，對照組最高(93.73%)；各組的優(yōu)胚率、臨床妊娠率、胚胎種植率、因OHSS取消移植率、中重度OHSS發(fā)生率比較，均無顯著性差異(P>0.05)。結論PCOS患者在COH過程中出現HCG注射前E2的下降，可能會導致卵母細胞回收率下降，但無論自發(fā)性下降或是Gn減量所致的下降，并不影響IVF/ICSI的臨床結局。

【關鍵詞】控制性促排卵；雌二醇；多囊卵巢綜合征；妊娠結局

(JReprodMed2016，25(2)：123-128)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是最常見的女性內分泌紊亂性疾病，約占生育期女性的4%～12%，PCOS患者行IVF/ICSI助孕治療時，發(fā)生卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的風險約為10%；而一般人群OHSS的發(fā)生風險只有0.5%～4.0%[1]。因此，在控制性促排卵(COH)過程中，對PCOS患者應更加嚴密地監(jiān)測E2水平。通常情況下，注射HCG前，血清E2水平是逐漸升高的。但既往文獻報道，在HCG注射前部分患者會出現E2水平下降[2-5]。在臨床中，我們同樣發(fā)現部分PCOS患者在注射HCG前E2水平下降。HCG注射前E2水平下降是否影響妊娠結局，是否需要取消移植周期，在臨床上尚無明確觀點。本研究旨在比較E2下降組及其亞組與對照組的妊娠結局，分析HCG注射前E2水平下降對IVF/ICSI-ET妊娠結局的影響，為今后的臨床治療提供依據。

資料與方法

一、研究對象與分組

回顧性分析2011年7月至2014年7月期間，在中信湘雅生殖與遺傳?？漆t(yī)院行輔助生殖助孕，COH過程中HCG日E2水平低于HCG前日即E2下降的95例PCOS患者(E2下降組)的臨床資料，選擇同期年齡、體重指數(BMI)相匹配，COH過程中HCG注射前至HCG注射日E2持續(xù)上升或HCG日與HCG注射前一日E2水平持平的95例PCOS患者為對照組。納入標準：PCOS的診斷滿足2003年鹿特丹標準[6]、年齡18～38歲、BMI<30 kg/m2。排除標準：有其他影響妊娠的疾病，如子宮畸形、宮腔粘連、子宮內膜異位癥、子宮肌瘤(粘膜下肌瘤或非粘膜下肌瘤但肌瘤尺寸>4 cm和/或子宮內膜受壓)、高泌乳素血癥、輸卵管積水未處理者、有不良孕史、因染色體異常行胚胎植入前遺傳學診斷(PGD)者，以及因感染、出血、患者個人原因等取消移植者。

又根據卵泡晚期是否減少促性腺激素(Gn)的用量，將E2下降組分為2個亞組：Gn減量組(74例)及自發(fā)性下降組(21例)。比較各組的基礎資料、IVF/ICSI助孕結局及OHSS的發(fā)生情況。

二、研究方法

1.促排卵、取卵及胚胎移植：根據患者年齡、不孕原因、基礎卵泡數、基礎FSH、既往促排結果等情況個體化地選擇促排方案，主要包括長方案與改良超長方案[7]。月經不規(guī)律者，給予炔雌醇環(huán)丙孕酮片(達英-35，拜耳，德國)預處理一周期控制月經周期。一般采用長方案；對于BMI>25 kg/m2、LH/FSH比值>2、合并子宮肌瘤或者長方案1次降調后未達到降調標準者，采用改良超長方案。當內分泌及B超結果提示達到降調節(jié)標準[7]時給予促性腺激素(Gonal-f，雪蘭諾，瑞士；Puregon，默沙東，美國；麗申寶，珠海麗珠；HMG，珠海麗珠；賀美奇，輝凌公司，德國)，根據患者基礎情況，Gn的起始劑量為112.5～150 U/d。根據激素水平及卵泡發(fā)育速度，及時調整Gn用量。有OHSS發(fā)生風險時，酌情減少Gn 37.5～75 U/d。當≥18 mm的卵泡數占≥14 mm卵泡數的60%～70%，或≥20 mm的卵泡數占≥14 mm卵泡數的40%～50%，或E2達734～1 101 pmol/L時，予以重組人絨毛膜促性腺激素(rHCG，艾澤，默克雪蘭諾，德國)或HCG(樂寶得，珠海麗珠)誘導排卵。

常規(guī)HCG注射后34～36 h后B超引導下取卵。IVF/ICSI操作和黃體支持按照常規(guī)進行。胚胎移植在HCG日后第3天進行，移植胚胎數根據胚胎情況及患者意愿決定：一般情況移植2枚胚胎；當胚胎評級較差時，可考慮移植3枚胚胎或者行囊胚培養(yǎng)。HCG日E2>25 620 pmol/L或取卵數大于28個，或者患者出現嚴重腹脹、惡心、嘔吐等嚴重不適時取消本周期鮮胚移植。

2.觀察指標：患者的基礎資料包括：年齡、bFSH、HCG前日及HCG日的內分泌激素水平、總Gn用量、獲卵數、受精卵數、優(yōu)胚數、移植胚胎數。助孕結局指標：卵母細胞回收率、正常受精率、優(yōu)胚率、臨床妊娠率、胚胎種植率；評估OHSS發(fā)生等指標：因OHSS取消移植率、中重度OHSS發(fā)生率。E2的下降程度：(HCG前日E2-HCG當日 E2)/HCG前日E2。

正常受精是指受精卵出現2個原核(2PN)；IVF的正常受精率=2PN數/總卵數，ICSI的正常受精率=2PN數/MⅡ卵數。胚胎評分依據第3天(D3)卵裂球大小及碎片情況評分[8]；優(yōu)質胚胎的定義是6細胞Ⅱ級以上的D3胚胎。卵母細胞回收率=回收卵母細胞數/穿刺卵泡數。胚胎種植率=妊娠孕囊數/移植胚胎數。臨床妊娠指移植后28 d行B超檢查可觀察到胚芽及心管搏動者。

OHSS的診斷及分度根據臨床癥狀和實驗室生化指標，并參考既往OHSS文獻的報道[9-11]。中度OHSS者定義為有較嚴重腹脹及惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀者，伴有輕度少尿，腹水，卵巢增大可達10 cm，實驗室檢查輕度血細胞比容升高、低蛋白血癥等；重度OHSS定義為出現中度或明顯腹水，且至少伴有以下條件中任兩項者即可診斷：卵巢增大(最大經線大于10 cm)、血細胞比容>45%、白細胞計數>15×109/L、胸水、呼吸困難、少尿或肝功能受損等。

三、統(tǒng)計學處理

結果

一、各組基礎資料比較

各組患者的年齡、不育年限、bFSH值、促排時間比較，均無顯著性差異(P>0.05)；對照組與E2下降組的BMI、Gn總量比較，無顯著性差異(P>0.05)，但與亞組比較，Gn減量組的BMI顯著低于自發(fā)性下降組及對照組(P=0.014)；Gn減量組Gn總量為(1 460.38±638.28)U，顯著低于對照組的(1 697.26±608.50)U(P=0.018)，而自發(fā)下降組的Gn總量[(1 744.04±755.26)U]與對照組比較，無顯著性差異(P>0.05)。

HCG前日(D-HCG-1)的E2水平在E2下降組顯著高于對照組(P<0.05)。其中，Gn減量組的(16 663.90±5 163.20)pmol/L顯著高于對照組的(9 537.20±4 002.60)pmol/L(P<0.05)，而自發(fā)性下降組(10 112.90±4 652.20)pmol/L與對照組比較無顯著性差異(P>0.05)。E2下降組與對照組的HCG日E2水平比較無顯著性差異(P>0.05)；但自發(fā)性下降組的HCG日E2水平(9 191.40±4 494.10)pmol/L顯著低于Gn減量組(13 726.10±4 570.60)pmol/L及對照組(13 499.90±5 096.20)pmol/L(P<0.05)。就E2峰值而言，自發(fā)性下降組的峰值顯著低于對照組和Gn減量組(P<0.05)。Gn減量組的E2下降程度為(16.30±16.40)%，自發(fā)性下降組的下降程度為(9.60±11.60)%，二者比較無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1　各組基礎資料比較 (x-±s)

注：與對照組比較，*P<0.05；與Gn減量組比較，#P<0.05

二、各組IVF/ICSI-ET妊娠結局比較

E2下降組及其亞組與對照組的回收卵母細胞數比較，無顯著性差異(P=0.056)，但是E2下降組的卵母細胞回收率顯著低于對照組(75.64% vs. 93.73%，P=0.00)，其中，Gn減量組卵母細胞回收率最低(73.56%)，自發(fā)性下降組居中(84.76%)，對照組最高(93.73%)，3組間比較有顯著性差異(P=0.000)。就2PN率而言，對照組與E2下降組相比無顯著性差異(P>0.05)，但自發(fā)性下降組(69.88%)顯著高于Gn減量組(61.48%)及對照組(61.02%)(P=0.023)。各組的優(yōu)胚率、移植胚胎數比較，均無顯著性差異(P>0.05)；E2下降組與對照組的臨床妊娠率(82.28% vs. 78.57%)及胚胎種植率(61.78% vs. 55.75%)比較，無顯著性差異(P>0.05)；Gn減量組、自發(fā)性下降組與對照組比較，亦無顯著性差異(P>0.05)。E2下降組中因OHSS取消鮮胚移植率、中重度OHSS的發(fā)生率分別為10.53%和2.11%，對照組分別為8.42%和4.21%，組間比較無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表2　各組IVF/ICSI促排情況及妊娠結局比較[(x-±s)，n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05；與Gn減量組比較，#P<0.05

討論

在COH過程中，對E2水平進行監(jiān)測，能有效反映卵巢的反應性、卵泡生長情況等。有學者認為GnRH-a方案的COH過程中，E2的下降意味著即將排卵，不利于取卵，妊娠率下降[2-3]。E2的下降是取消COH周期的潛在指標[4]。而Fisher等[5]發(fā)現在COH過程中，E2水平下降對助孕結局的影響與藥物劑量調整與否相關。自發(fā)性的E2水平下降者，其獲卵率、受精率下降，妊娠率降低；但是因用藥策略改變引起的E2水平下降者，即使下降程度較大，也不會影響妊娠結局。而Styer等[2]通過對65個HCG前日E2下降周期與對照周期的比較，發(fā)現血清E2水平的下降(包括自發(fā)性或Gn用量減少引起的下降)，與持續(xù)上升者相比，成熟卵母細胞數、臨床妊娠率及流產率均無明顯差異。

關于卵泡晚期血清E2水平下降對IVF/ICSI-ET妊娠結局的影響，目前尚未達成共識。相對于其他已發(fā)表的研究，本研究著重討論PCOS患者在注射HCG前1 日與注射當天E2水平變化與妊娠結局的相關性。

卵泡液中E2水平與顆粒細胞數量及卵泡的成熟(大小)相關[12]，既往研究發(fā)現，在顆粒細胞中，E2能強化FSH刺激細胞分裂的作用，誘導芳香化酶活性。在卵泡膜細胞中，雌激素能抑制雄激素產物，而高水平的雄激素是卵泡退化閉鎖的標志[5]。因此，本研究中可能由于部分卵泡對Gn無反應，導致顆粒細胞減少或芳香化酶活力降低，E2自發(fā)性下降，導致卵泡液中雄激素增加，最終誘導卵泡閉鎖，使得卵母細胞回收率顯著低于對照組。各組患者中，自發(fā)性下降組的BMI相對較高、年齡略小，Gn量也相對較高，推測對于卵巢儲備功能較好的PCOS患者，相較于年齡，卵泡對Gn的反應性更大程度決定于患者是否肥胖，但其確切的作用機制還有待進一步的實驗驗證。而E2自發(fā)性下降的PCOS患者有更優(yōu)的正常受精率，可能與這部分患者卵巢中發(fā)育不良的卵泡自然閉鎖，反而改善了整體獲得的卵母細胞的質量有關。

臨床經驗發(fā)現，對于體重較輕的PCOS患者，COH過程中發(fā)生過度刺激的風險較大[13-14]，為防止OHSS的發(fā)生，可能需要調整Gn劑量，故本研究中BMI相對較小的Gn減量組，Gn總量也相對較小。當停止或減少外源性FSH對卵巢顆粒細胞的刺激時，能促使顆粒細胞凋亡[15]。并且不同直徑的卵泡對Gn的敏感閾值不一致，小卵泡的閾值高于大卵泡[16]。因此，在卵泡晚期減少Gn用量，部分卵泡的顆粒細胞凋亡，導致較小的卵泡閉鎖，使E2水平下降，而大的卵泡仍可以繼續(xù)生長、成熟。雖然卵母細胞的回收率下降，但最終獲卵數不受影響。

而在優(yōu)胚率及妊娠率、胚胎種植率等方面，E2下降組及其亞組與對照組均無顯著性差異，提示對于PCOS患者，無論是外源性或內源性的因素，HCG注射前E2水平的下降，可能并不影響其卵母細胞質量及胚胎質量，最終不影響IVF/ICSI-ET的助孕結局。正如Garcia-Velasco等[17]研究報道的，即使因用藥的原因，E2水平下降程度高達50%時，也不會降低胚胎種植率，臨床上仍然可以行取卵術，因此并不建議輕易取消COH周期。

對于PCOS患者，OHSS是COH周期中較常見的并發(fā)癥。考慮到妊娠率及OHSS發(fā)生風險，Joo等[18]認為COH的目的在于獲得最優(yōu)卵泡，而不是為獲得最多卵泡反而損害子宮內膜容受性和胚胎種植。本研究結果中，雖然Gn減量組的E2峰值顯著高于對照組，卻沒有增加因OHSS風險取消移植率，并且Gn減量組的中重度OHSS發(fā)生率相較于對照組有降低趨勢。但樣本量較小有關，無統(tǒng)計學差異。后續(xù)研究應該增加樣本量，以期獲得更為準確的結果。

綜上所述，PCOS患者在COH過程中出現HCG注射前E2的下降，可能會導致卵母細胞回收率下降，但無論自發(fā)性下降還是Gn減量所致的下降，都不影響IVF/ICSI助孕的臨床結局。因此，對于有OHSS發(fā)生風險的PCOS患者，臨床上應該選擇溫和、個體化的COH方案，及時調整Gn的用量以預防OHSS發(fā)生；并且，當卵泡發(fā)育符合HCG注射標準時，即使E2水平的下降可能降低卵母細胞的回收率，也應適時、準確地掌握好HCG的注射時機，以獲得令人滿意的妊娠結局。

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[編輯：肖曉輝]

作者書寫關鍵詞須知

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3.腫瘤的標引。腫瘤(neoplasm)包括癌(cancer)、瘤(tumor)和囊腫(cyst)。MeSH中對腫瘤有兩種表達方法，一種是按發(fā)病部位表達(如肺腫瘤，胃腫瘤等)，一種是按組織類型表達(如“腺癌”、“癌，鱗狀細胞”等)，MeSH中對亞性腫瘤和良性腫瘤未加區(qū)別，其亞性程度由腫瘤的組織類型決定，因此，對腫瘤研究類文章的主題詞標引，盡可能標引兩個主題詞，分別表明發(fā)生部位和組織類型，如胃腺癌需標引“胃腫瘤”和“腺癌”。

4.縮寫詞一般應按MeSH還原為全稱，如“HBsAg”標引為“乙型肝炎表面抗原”。

5.列關鍵詞時，各詞匯之間用分號，以便倒裝的詞匯(如“結核，肺”)與順裝詞匯明顯地分開。英文關鍵詞每個詞第一個字母要大寫。

本刊編輯部

Would estradiol levels decline prior to HCG administration affect IVF/ICSI outcome in PCOS women?

LIUYa-qiong1，LIYuan1,2，CAISu-fen1,2，LUOKe-li1,2，GONGFei1,2*

1.ReproductiveandStemCellInstitute，CentralSouthUniversity，Changsha410008

2.HunanCITICXiangyaReproductiveandGeneticHospital，Changsha410008

【Abstract】

Objective： To investigate the effect of estradiol levels decline before HCG administration on IVF/ICSI outcomes in PCOS women.

Methods： This retrospective cohort study based on a prospectively collected data base in Reproductive & Genetic Hospital CITIC-XIANGYA from July 2011 to July 2014，and all patients underwent IVF/ICSI treatment. Ninety five PCOS patients with E2levels decline prior to HCG administration were matched for age and BMI with 95 control PCOS patients whose E2levels continued to rise or maintain until HCG day. The patients in E2decline group was divided into two subgroup：Gn dose reduction group and E2spontaneous decline group. IVF/ICSI outcomes including oocytes retrieved，normal fertilization rate，good quality embryo rate，implantation rate，pregnancy rates and the occurrence of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) were compared among the groups.

Results： The BMI and total rFSH dosage used in the Gn dose reduction subgroup were significantly lower than those in the control group (P<0.05). The E2levels on the day prior to HCG administration in E2decline group was significantly higher than that of control group(P=0.00). Among them，the E2levels in the Gn dose reduction group [(16 663.9±5 163.2)pmol/L ]were significantly higher than those in the control group [(9 537.2±4 002.6)pmol/L] (P<0.05). However，the E2levels on HCG day in the E2spontaneous decline group [(9 191.4±4 494.1)pmol/L] were significantly lower than those in Gn dose reduction group [(13 726.1±4 570.6)pmol/L] and control group[(13 499.9±5 096.2)pmol/L] (P<0.05). The peak E2levels were in E2spontaneous decline group significantly lower than those in Gn dose reduction group or control groups (P<0.05). The decrease degree of E2level was not significantly different between the Gn dose reduction group and the E2spontaneous decline group (P>0.05). The number of retrieval oocyte was not significantly different among the groups(P>0.05)，but the oocyte retrieval rate in E2decline group was significantly lower than that in the control group (75.64% vs. 93.73%，P=0.00). Among them，the oocyte retrieval rate in Gn dose reduction group was the lowest (73.56%)，the E2spontaneous decline group in the middle (84.76%)，and that in the control group was the highest(93.73%). There were no differences in good quality embryo rate，clinical pregnancy rate，implantation rate，cancellation rate caused by OHSS，and incidence of moderate or severe OHSS among the groups (P>0.05).

Conclusions： The E2decline prior to HCG administration during COH would reduce oocyte retrieval rate in PCOS women with a high risk of OHSS，but which would not impair the IVF/ICSI outcome，no matter E2decline is caused by Gn dosage reduction or spontaneously occurrence.

Key words：Controlled ovary hyperstimulation；Estradiol；Polycystic ovary syndrome；Pregnancy outcome

【作者簡介】劉亞瓊，女，湖南益陽人，碩士研究生，生殖工程專業(yè).(*通訊作者)

【收稿日期】2015-09-04；【修回日期】2015-12-18

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.2.004