侯清濤，李舍予，田浩明

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·專題研究·

他汀類藥物對終末期慢性腎臟病患者心血管保護(hù)作用的有效性及安全性文獻(xiàn)分析

侯清濤，李舍予，田浩明

【摘要】慢性腎臟病所致腎衰竭患者常伴有血脂異常，而在透析患者中使用調(diào)脂藥物一直備受爭議，目前隨機(jī)對照試驗和觀察性研究尚未證實他汀類藥物能使透析患者心血管獲益。他汀類藥物對腎移植患者的心血管保護(hù)作用也因缺少大樣本研究數(shù)據(jù)有待于進(jìn)一步明確。本文總結(jié)了目前國內(nèi)外大型隨機(jī)對照試驗和部分觀察性研究，就他汀類藥物對終末期慢性腎臟病患者心血管保護(hù)作用的有效性和安全性做一綜述。

終末期腎臟病的發(fā)病率逐年增加，透析或腎移植患者心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的發(fā)生風(fēng)險和死亡風(fēng)險較普通人群顯著提高[1]。他汀類藥物是目前最強(qiáng)效的降脂藥物，可有效降低CVD的發(fā)生率和病死率[2]，但目前他汀類藥物在透析或腎移植患者中的應(yīng)用一直存在爭議。因此本文綜述了目前國內(nèi)外幾個大型隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial,RCT)和部分觀察性研究，探討他汀類藥物對終末期慢性腎臟病(CKD)患者心血管保護(hù)作用的有效性及安全性，旨在為臨床合理用藥提供線索。

1終末期CKD的疾病負(fù)擔(dān)

CKD是威脅人類健康的全球性社會公共問題，給人類帶來了沉重的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2010年全球有22 570萬成年男性和27 180萬成年女性CKD 1～5期患者，而其中CKD 3～5期的成年男性、女性患者分別為10 060萬和13 580萬[3]。國內(nèi)2009—2010年大型流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國成年CKD患者為11 950萬，患病率高達(dá)10.8%[4]。臺灣是全球終末期CKD發(fā)病率和患病率最高的地區(qū)，臺灣腎臟病協(xié)會透析注冊數(shù)據(jù)顯示，1990—2001年，終末期CKD的發(fā)病率從126/1 000 000上升至331/1 000 000，增加了2.6倍，而終末期CKD的患病率從382/1 000 000上升至1 322/1 000 000，增加了3.5倍[5]。美國腎臟病數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)(United States Renal Data System,USRDS)年度報告顯示，2011年度參加醫(yī)療保險的終末期CKD患者人數(shù)約44萬，占參加醫(yī)療保險總?cè)藬?shù)的1.4%，而實際上終末期CKD的保險支出高達(dá)256億美元，占醫(yī)療保險總支出的7.2%[6]。占全臺灣人口總數(shù)0.15%的終末期CKD患者消費了國民健康保險年度總預(yù)算的7%[7]。終末期CKD是CVD的獨立危險因素之一，血液透析患者的CVD死亡率是一般人群的10～30倍，而在血液透析患者的死因構(gòu)成中，CVD占38%[6]。

2他汀類藥物與終末期CKD

他汀類藥物，也稱3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A,HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶——HMG-CoA還原酶的活性，減少內(nèi)源性膽固醇的合成，他汀類藥物的膽固醇依賴效應(yīng)和非膽固醇依賴效應(yīng)(多效性作用)使其成為治療脂代謝紊亂和防治CVD的重要基石藥物。他汀類藥物使一般人群和非終末期CKD患者心血管獲益已經(jīng)被越來越多的研究證實[8-9]，而其使終末期CKD患者心血管獲益也非常重要，備受關(guān)注。

3他汀類藥物在透析患者中的心血管保護(hù)作用以及安全性問題

目前的RCT和觀察性研究雖然表明他汀類藥物可以使透析患者的基線低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平下降，但尚未證實其能使透析患者心血管獲益[10-14](見表1)。4D試驗(Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie)[10]納入了1 255例持續(xù)血液透析的2型糖尿病患者，平均年齡66歲，基線LDL-C水平為80～190 mg/dl(平均125 mg/dl)，分別給予阿托伐他汀20 mg/d(阿托伐他汀組)或安慰劑(安慰劑組)治療。隨訪4年，阿托伐他汀組LDL-C水平下降了42%(1.81 mmol/L)，兩組主要終點事件(心源性死亡、心肌梗死、致死性/非致死性腦卒中)發(fā)生率無差異〔RR=0.92，95%CI(0.77，1.10)〕。次要終點事件中，兩組僅心臟事件發(fā)生率有差異〔RR=0.82，95%CI(0.68,0.99)〕，而腦血管事件發(fā)生率〔RR=1.12，95%CI(0.81，1.55)〕、全因死亡率〔RR=0.93，95%CI(0.79，1.08)〕無差異。值得注意的是，阿托伐他汀組致死性腦卒中發(fā)生率高于安慰劑組(27例與13例,P=0.04)。安全性方面，兩組間藥物相關(guān)不良事件的總體發(fā)生率無差異，兩組均未出現(xiàn)橫紋肌溶解癥以及肝臟疾病等嚴(yán)重不良事件,其中阿托伐他汀組肌酸激酶(creatine kinase,CK)=參考值上限3～5倍(阿托伐他汀組11例、安慰劑組3例)和轉(zhuǎn)氨酶>參考值上限4倍(阿托伐他汀組5例、安慰劑組1例)的發(fā)生率略高于安慰劑組，但兩組間肌痛/肌病(阿托伐他汀組7例、安慰劑組5例)以及CK>參考值上限5～10倍(阿托伐他汀組1例、安慰劑組1例)的發(fā)生率無差異。4D試驗提示，對于LDL-C水平介于80～190 mg/dl、接受持續(xù)血液透析的2型糖尿病患者，常規(guī)給予他汀類藥物治療并不能帶來預(yù)期的心血管獲益。而CARDS(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)研究[15]對970例無CVD病史、CKD 3期的2型糖尿病患者的數(shù)據(jù)分析顯示，與安慰劑相比，阿托伐他汀10 mg/d使基線LDL-C水平下降了38%，心血管復(fù)合事件(冠心病、腦卒中、冠狀動脈血運重建手術(shù))發(fā)生率減少了43%，腦卒中發(fā)生率減少了62%，肯定了阿托伐他汀在非終末期CKD合并2型糖尿病患者中的心血管獲益。以上研究結(jié)果間的差異提示，對于合并2型糖尿病的CKD患者，他汀類藥物的心血管獲益并不一定與其劑量以及LDL-C水平降幅度呈正相關(guān)，而是和基礎(chǔ)腎功能狀態(tài)密切關(guān)聯(lián)，終末期CKD患者中CVD的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后因素可能不完全同于非終末期CKD患者，對已經(jīng)發(fā)展為終末期CKD的2型糖尿病患者給予他汀類藥物治療可能為時已晚，對于合并2型糖尿病的終末期CKD患者，是否仍加用他汀類藥物存在爭議。AUROR(A Study to Evaluate the Use of Rosuvastatin in Subjects on Regular Hemodialysis:An Assessment of Survival and Cardiovascular Events)研究[11]共納入2 776例血液透析時間超過3個月的終末期CKD患者(其中糖尿病患者約占26%)，年齡為50～80歲(平均年齡64歲)，平均基線LDL-C水平為100 mg/dl，進(jìn)入研究前6個月均未接受過他汀類藥物治療，被隨機(jī)分配到瑞舒伐他汀組(瑞舒伐他汀10 mg/d)和安慰劑組。治療第3個月時，瑞舒伐他汀組的LDL-C水平下降了43%(1.1 mmol/L)，但是主要心血管復(fù)合事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中)發(fā)生率并未減少。隨訪3.8年，瑞舒伐他汀組有396例(9.2/100人年)發(fā)生主要心血管復(fù)合事件，安慰劑組有408例(9.5/100人年)發(fā)生主要心血管復(fù)合事件，但兩組間主要心血管復(fù)合事件發(fā)生率比較仍無差異〔HR=0.96，95%CI(0.84，1.11)〕。心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中發(fā)生率以及全因死亡率在兩組間亦均無差異。根據(jù)性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)、吸煙情況、血壓、血脂水平、糖尿病、CVD病史進(jìn)行的亞組分析結(jié)果也一致顯示，瑞舒伐他汀組和安慰劑組的主要心血管復(fù)合事件發(fā)生率無差異。安全性方面，全部不良事件、嚴(yán)重不良事件、不良事件導(dǎo)致的死亡、轉(zhuǎn)氨酶、CK水平的升高等在兩組間均無差異。AUROR研究得到陰性結(jié)果可能與以下因素有關(guān)：首先，該研究排除了進(jìn)入試驗前已經(jīng)接受他汀類藥物治療的患者，從而排除了一部分可能通過他汀類藥物治療獲益的患者，存在一定的選擇偏倚；其次，較高的失訪率(約50%)可能部分掩蓋了他汀類藥物的心血管獲益；再者，基線LDL-C水平不高(100 mg/dl)，進(jìn)一步的降脂治療帶來的心血管獲益可能不明顯；最后，他汀類藥物在終末期CKD患者中的心血管獲益小于在腎功能正?；駽KD早期患者。AUROR研究再一次提示，在接受血液透析的終末期CKD患者中，他汀類藥物可以使LDL-C水平顯著下降，但LDL-C水平的下降并不一定會帶來相應(yīng)的心血管獲益。

表1　他汀類藥物對終末期CKD患者的心血管作用

注：CKD=慢性腎臟病，RCT=隨機(jī)對照試驗，T2DM=2型糖尿病，CVD=心血管疾病，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，RR=相對危險度，HR=風(fēng)險比,PCI=經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，CABG=冠狀動脈旁路移植術(shù)；-為無此項

SHARP(Study of Heart and Renal Protection)研究[12]納入了9 270例無心肌梗死和冠狀動脈血運重建手術(shù)病史的中重度腎功能受損的CKD患者(主要為CKD 3～5期)，其中透析患者3 023例，非透析患者6 247例，平均年齡62歲，基線LDL-C水平為107 mg/dl，隨機(jī)分為辛伐他汀+依折麥布組(辛伐他汀20 mg/d+依折麥布10 mg/d)和安慰劑組，探討辛伐他汀和依折麥布聯(lián)合使用對CKD患者的作用。隨訪4.9年后發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀+依折麥布組的LDL-C水平下降了0.85 mmol/L，主要動脈粥樣硬化事件(非致死性心肌梗死、冠心病死亡、非出血性腦卒中、冠狀動脈血運重建手術(shù))發(fā)生率比安慰劑組減少了17%〔RR=0.83，95%CI(0.74，0.94)〕，相當(dāng)于LDL-C水平每下降1 mmol/L，主要動脈粥樣硬化事件發(fā)生率減少19%。其中非出血性腦卒中發(fā)生率減少了25%〔RR=0.75，95%CI(0.60，0.94)〕，冠狀動脈血運重建手術(shù)發(fā)生率減少了21%〔RR=0.79，95%CI(0.68，0.93)〕，非致死性心肌梗死、冠心病死亡發(fā)生率無差異。按照CKD分期進(jìn)行的亞組分析結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，辛伐他汀+依折麥布組CKD 3、4期患者的主要動脈粥樣硬化事件發(fā)生率分別減少了25%和22%，而CKD 5期患者的主要動脈粥樣硬化事件發(fā)生率無差異。按照是否進(jìn)行透析以及透析類型(腹膜透析/血液透析)進(jìn)行的亞組分析結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，辛伐他汀+依折麥布組非透析CKD患者的主要動脈粥樣硬化事件發(fā)生率減少了22%，而透析CKD患者的主要動脈粥樣硬化事件發(fā)生率無差異，分別統(tǒng)計血液透析和腹膜透析的數(shù)據(jù)也一致顯示，與安慰劑組比較，辛伐他汀和依折麥布聯(lián)合使用并不能給透析CKD患者帶來明顯的心血管獲益。安全性方面，兩組間肌病〔8例(0.17%)與3例(0.06%)〕、橫紋肌溶解癥〔4例(0.09%)與0例〕、肝炎、膽石癥、惡性腫瘤、非心源性死亡事件發(fā)生率均無差異。

SHARP研究是目前探討他汀類藥物對CKD患者有效性和安全性的最大規(guī)模RCT，研究樣本量相對較大，隨訪時間較長，納入人群包括了CKD 3～5期的透析和非透析患者，該研究結(jié)果提示，對于CKD 3～4期、非透析的CKD患者來說，辛伐他汀聯(lián)合依折麥布可有效減少主要動脈粥樣硬化事件的發(fā)生，但對于CKD 5期或者已經(jīng)接受透析治療的CKD患者來說，他汀類藥物聯(lián)合依折麥布帶來的主要動脈粥樣硬化事件的獲益似乎不太明顯。2013年改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)關(guān)于CKD患者血脂管理的臨床實踐指南指出[16]：對于年齡≥50歲、腎小球濾過率(GFR)<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1(CKD 3～5期)未接受透析或腎移植治療的患者推薦使用他汀類藥物或者他汀類藥物+依折麥布治療(證據(jù)等級1A)；對于已經(jīng)開始透析的終末期CKD患者，不建議啟動他汀類藥物或他汀類藥物+依折麥布治療(證據(jù)等級2A)；但如果這部分患者已經(jīng)開始服用他汀類藥物或他汀類藥物+依折麥布，可考慮繼續(xù)使用(證據(jù)等級2C)。

以上RCT表明，與安慰劑比較，他汀類藥物雖然能夠使透析患者的LDL-C水平下降，但并不能帶來相應(yīng)的心血管獲益，RCT雖然是評估藥物有效性和安全性的重要依據(jù)之一，但基于真實世界的觀察性研究可以客觀反映藥物使用的真實情況，常作為RCT的補(bǔ)充和佐證。

Kagawa等[13]開展了一項基于社區(qū)醫(yī)院的前瞻性注冊隊列研究，納入了843例冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后的CKD患者，其中透析患者96例(11.4%)，非透析患者747例(88.6%)，透析患者中16例(16.7%)接受了他汀類藥物治療，非透析患者中405例(54.2%)接受了他汀類藥物治療，隨訪5年，比較他汀類藥物分別對透析患者和非透析患者的療效。結(jié)果顯示，非透析患者中接受他汀類藥物治療者的全因死亡率以及心臟事件死亡率均低于未接受他汀類藥物治療者(全因死亡率：4.4%與13.9%,P<0.001；心臟事件死亡率：1.6%與5.6%,P=0.003)；而透析患者中，接受他汀類藥物治療者和未接受他汀類藥物治療者的全因死亡率和心臟事件死亡率無差異(全因死亡率：56.3%與57.6%,P=0.86；心臟事件死亡率：33.3%與18.5%,P=0.14)。雖然這是一個小樣本的觀察性研究，但研究結(jié)果與前期的大型RCT結(jié)果一致。對于透析的終末期CKD患者，他汀類藥物的臨床獲益不如非透析CKD患者明顯。在終末期CKD患者中單獨使用他汀類藥物的心血管獲益目前尚不明確。

4他汀類藥物在腎移植患者中的心血管保護(hù)作用以及安全性問題

目前，關(guān)于他汀類藥物在腎移植患者中應(yīng)用的研究數(shù)量有限，而他汀類藥物在腎移植患者中使用的有效性和安全性非常重要。Holdaas等[14]共納入了2 102例30～75歲的腎移植患者，基線總膽固醇水平為4.0～9.0 mmol/L，基線LDL-C水平為4.1 mmol/L，隨機(jī)分為氟伐他汀組和安慰劑組，隨訪時間為5～6年。研究結(jié)果顯示，氟伐他汀40～80 mg/d可以使LDL-C水平下降32%，與安慰劑組比較，氟伐他汀組主要心血管不良事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、冠狀動脈血運重建手術(shù))發(fā)生率無差異〔HR=0.83，95%CI(0.64,1.06)〕。次要終點指標(biāo)中，氟伐他汀組心臟事件(心源性死亡和非致死性心肌梗死)發(fā)生率減少了35%〔HR=0.65，95%CI(0.48,0.88)〕，但冠狀動脈血運重建手術(shù)發(fā)生率兩組間無差異。由于該研究樣本量較小，檢驗效能有限，加上隨訪過程中安慰劑組有14%的患者于他處接受了降脂治療(主要為他汀類藥物)，可能部分削弱了氟伐他汀的心血管獲益，從而導(dǎo)致主要心血管不良事件發(fā)生率無差異，但該研究仍然提示，腎移植患者使用氟伐他汀有一定的心血管獲益。安全性方面，兩組間不良事件發(fā)生率均無差異，兩組間轉(zhuǎn)氨酶、CK水平的升高、感染、惡性腫瘤的發(fā)生率相似，氟伐他汀組未出現(xiàn)他汀類藥物相關(guān)橫紋肌溶解癥，但氟伐他汀組非心源性死亡率(7.3%)似乎高于安慰劑組(6.2%)，雖然兩組間無差異〔HR=1.20，95%CI(0.86,1.67)〕。該研究納入人群均為腎移植超過6個月、已具備穩(wěn)定移植腎功能的患者，排除了有近期心肌梗死病史(6個月內(nèi))、急性期移植物排斥反應(yīng)(3個月內(nèi))、他汀類藥物使用史、嚴(yán)重并存疾病、多重用藥、預(yù)期生存時間小于1年的患者，所以在研究結(jié)果的推廣上需要謹(jǐn)慎。研究提示，對于預(yù)期生存時間較長、基礎(chǔ)情況較好的腎移植CKD患者，考慮到他汀類藥物帶來的心血管獲益，可以在移植腎功能基本穩(wěn)定后啟動他汀類藥物治療，對于預(yù)期心血管獲益不大的患者，考慮到腎移植患者的基礎(chǔ)疾病狀態(tài)和多重用藥情況可能會增加他汀類藥物潛在的不良事件風(fēng)險，可以選擇不給予他汀類藥物治療。

5結(jié)語

綜上所述，目前臨床證據(jù)提示，單獨使用他汀類藥物對透析患者的心血管保護(hù)作用有限。安全性方面，與安慰劑比較，他汀類藥物不會增加常見不良事件(肌病、CK、轉(zhuǎn)氨酶水平升高等)和嚴(yán)重不良事件(橫紋肌溶解癥)的發(fā)生風(fēng)險。目前臨床證據(jù)并不支持在透析患者中單獨應(yīng)用他汀類藥物來預(yù)防CVD。而對于移植腎功能基本穩(wěn)定的患者，他汀類藥物可能存在一定的心血管獲益，但鑒于目前有關(guān)他汀類藥物在腎移植患者中應(yīng)用的研究數(shù)量有限，而已有研究的樣本量一般較小，所以他汀類藥物對腎移植患者的有效性和安全性問題可能仍需要進(jìn)一步明確。

作者貢獻(xiàn)：侯清濤進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；李舍予進(jìn)行文章設(shè)計；田浩明進(jìn)行質(zhì)量控制及審校；所有作者參與討論。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略及納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：

檢索PubMed數(shù)據(jù)庫從建庫到2015年8月的文獻(xiàn)。檢索策略為：(chronic kidney disease OR CKD OR end-stage renal disease OR ESRD OR dialysis OR renal transplant OR kidney transplant) AND(statin OR 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A OR HMG-CoA)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 研究人群包括終末期慢性腎臟病患者或透析患者或腎移植患者；(2) 隨機(jī)對照試驗或隊列研究,比較了他汀類藥物使用者和非他汀類藥物使用者的終點結(jié)局；(3) 主要終點事件包括心血管復(fù)合事件；(4) 樣本量≥500例，隨訪時間≥1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 全文無法獲取；(2) 數(shù)據(jù)無法提取。

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(本文編輯：陳素芳)

【關(guān)鍵詞】腎病；他汀類藥物；透析；治療結(jié)果；藥物毒性；綜述文獻(xiàn)(主題)

侯清濤，李舍予，田浩明.他汀類藥物對終末期慢性腎臟病患者心血管保護(hù)作用的有效性及安全性文獻(xiàn)分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(6)：639-643.[www.chinagp.net]

Hou QT,Li SY,Tian HM.Efficacy and safety of statins in the cardiovascular protection of patients with end-stage renal disease:literature analysis [J].Chinese General Practice，2016，19(6)：639-643.

Efficacy and Safety of Statins in the Cardiovascular Protection of Patients With End-stage Renal Disease:Literature AnalysisHOUQing-tao,LIShe-yu,TIANHao-ming.DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China

【Abstract】Patients with renal failure induced by chronic renal disease are always complicated with dyslipidemia,while it has been controversial in the use of statins in dialysis patients,and current random control trials and observational studies have not confirmed the cardiovascular benefits statins bring to dialysis patients.The cardiovascular effects of statins on kidney transplant patients also need to be further ascertained due to the lack of data of large samples.This paper summarized large random control trials and some observational research in China and abroad and made a review of the efficacy and safety of statins for patients with end-stage chronic renal disease.

【Key words】Nephrosis；Statins；Dialysis；Treatment outcome；Drug toxicity；Review literature as topic

(收稿日期：2015-08-15；修回日期：2015-11-30)

【中圖分類號】R 692

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.06.004

通信作者：田浩明，610041 四川省成都市，四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科；E-mail:hmtian999@126.com

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(81400811)；四川省衛(wèi)生廳科研課題(130029，150149)
作者單位：610041 四川省成都市，四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科